เนื้องอกแทรกซึมแทรกซึม CD8 บวก T Cell Antitumor ประสิทธิภาพและความอ่อนล้า: ข้อมูลเชิงลึกระดับโมเลกุล ตอนที่ 2

ปัจจัยเมตาบอลิซึมที่ควบคุมการแทรกซึมของ CD8 บวก T เซลล์ของเนื้องอก

เมแทบอลิซึมเป็นผลรวมของปฏิกิริยาทางชีวเคมีภายในเซลล์ของสิ่งมีชีวิตที่ให้พลังงานที่จำเป็นสำหรับกระบวนการเซลล์ที่สำคัญ เมแทบอลิซึมของเซลล์ช่วยให้ทีเซลล์ได้รับและใช้พลังงานที่จำเป็นต่อการอยู่รอด การเพิ่มจำนวน และการทำงานของพวกมัน การเปลี่ยนแปลงของเมแทบอลิซึมใน TME ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการอยู่รอดของ TIL และการตอบสนองของสารต้านมะเร็ง ในทำนองเดียวกัน การอยู่รอดและการทำงานของเอฟเฟกเตอร์ของ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกนั้นสัมพันธ์โดยตรงกับปัจจัยเมตาบอลิซึมใน TME [167–169] ในเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น การตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมจะกระตุ้น glycolytic flux และการผลิตแลคเตต ไขมัน และโปรตีน [170] อย่างไรก็ตาม เมแทบอลิซึมของกลูโคสที่บกพร่องเป็นปัญหาหลักที่ส่งผลเสียต่อเซลล์ CD8 และทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก เอฟเฟคเตอร์ ที เซลล์ต้องการการเผาผลาญกลูโคสที่ดีต่อสุขภาพ อย่างไรก็ตาม การขาดสารอาหารที่จำเป็นและปัจจัยอื่น ๆ ทำให้เมตาบอลิซึมของกลูโคสในเซลล์ CD8 และ T แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกลดลง

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมสามารถปรับปรุงการทำงานของภูมิคุ้มกันของร่างกายได้ ประการแรก ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติ ภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติหมายถึงกลไกการป้องกันของร่างกายที่ปกป้องเราจากจุลินทรีย์และเชื้อโรคอื่นๆ ด้วยการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายที่เหมาะสม เราสามารถเพิ่มภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติของเรา และทำให้ร่างกายของเราต้านทานต่อไวรัสและแบคทีเรียได้มากขึ้น

ประการที่สอง การปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมสามารถเพิ่มภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวหมายถึงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อเชื้อโรคที่เฉพาะเจาะจง เมื่อร่างกายสัมผัสกับเชื้อโรค ภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้จะพัฒนาความต้านทานต่อเชื้อโรคนั้น ซึ่งจะช่วยหลีกเลี่ยงโรคได้ ภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้จะแข็งแรงขึ้นผ่านการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายที่เหมาะสม ทำให้ร่างกายมีความสามารถในการป้องกันและทำลายเชื้อโรคได้มากขึ้น

นอกจากนี้ การตั้งโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ยังสามารถลดการตอบสนองต่อการอักเสบได้อีกด้วย การตอบสนองต่อการอักเสบเป็นการตอบสนองต่อความเครียดของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อสิ่งกระตุ้น เมื่อร่างกายถูกกระตุ้นจากการติดเชื้อหรือการบาดเจ็บ ตัวกลางภายนอกจะกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบของเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อทำลายเชื้อโรคและส่งเสริมการสมานแผล อย่างไรก็ตาม การอักเสบเรื้อรังในระยะยาวสามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคต่างๆ เช่น โรคหัวใจ เบาหวาน และมะเร็ง เราสามารถลดการอักเสบและลดความเสี่ยงต่อโรคเรื้อรังได้ด้วยการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายที่เหมาะสม

โดยสรุป โปรแกรมเมแทบอลิซึมสามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของร่างกายได้อย่างมาก ซึ่งนำไปสู่สุขภาพและความเป็นอยู่ที่ดีขึ้น ฉันหวังว่าทุกคนสามารถใส่ใจกับไลฟ์สไตล์ของตนเองและดำเนินโปรแกรมการเผาผลาญที่เหมาะสมตามเงื่อนไขของพวกเขาเพื่อสร้างชีวิตที่มีสุขภาพดีขึ้น จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น วิตามินซี วิตามินซี แคโรทีนอยด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกำจัดอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน กระตุ้นและปรับปรุงความต้านทานของระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกประโยชน์ต่อสุขภาพของ cistanche

ในมะเร็งเซลล์ไตชนิดใส (ccRCC) เซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกมีอยู่มากมาย อย่างไรก็ตาม พวกมันบกพร่องในการทำงานของเอฟเฟกเตอร์เนื่องจากเมตาบอลิซึมที่ถูกรบกวน การวิเคราะห์เพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าเซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกใน ccRCC ไม่สามารถดูดซึมกลูโคสสำหรับไกลโคไลซิสได้ เป็นผลให้ไมโตคอนเดรียในเซลล์ CD8 บวก T ถูกแยกส่วน ไฮเปอร์โพลาไรซ์ และไม่สามารถสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยาที่แข็งแกร่ง (ROS) ได้เนื่องจากการยับยั้งไมโทคอนเดรียซุปเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส 2 (SOD2) [171] ในมะเร็งผิวหนังของมนุษย์และหนู มีรายงานความไม่เพียงพอในการเผาผลาญไกลโคไลติกและออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) ในเซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกด้วย [168]

เซลล์เนื้องอกที่เพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วใช้สารอาหารส่วนใหญ่ ดังนั้นจึงสร้างสภาพแวดล้อมที่มีสารอาหารไม่เพียงพอสำหรับเซลล์ CD8 และ T ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก ในโปร-TME การแทรกซึมของ CD8 บวกทีเซลล์ยังขาดหรือมีกิจกรรมของเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่ผิดปกติอีกด้วย ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งผิวหนัง CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกได้ลดกิจกรรมของเอนไซม์ไกลโคไลติกในวิถีทาง ENOLASE 1 (กล่าวคือ แอลฟา-อีโนเลส) และฟอสฟีโนลไพรูเวต (PEP) [168] ENOLASE 1 เป็นเอนไซม์ต้นน้ำที่รับผิดชอบในการผลิต PEP ในวิถีไกลโคไลติก นอกจากนี้ PEP เป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์ไพรูเวตในไกลโคไลซิส ดังนั้น เมื่อกิจกรรมของ ENOLASE1 ต่ำ ปริมาณของไพรูเวตจะเพิ่มฟังก์ชันเอฟเฟกต์ CD8 บวกทีเซลล์ผ่านการควบคุมไกลโคไลซิส Pyruvate เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา glycolysis และ OXPHOS; ดังนั้น การจัดหาไพรูเวตจึงเพิ่มการทำงานของเซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก [168] เมแทบอลิซึมที่ใช้งานของ PEP ส่งเสริมแคลเซียมไอออน (Ca2 บวก )- ปัจจัยนิวเคลียร์ของทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น 1 (NFATc1) ส่งสัญญาณเพื่อกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกต์ [172]

การศึกษาระดับโมเลกุลในแบบจำลองเมลาโนมาแสดงให้เห็นว่า PEP ลดกิจกรรมของ sarco/ER Ca2 plus - ATPase เพื่อส่งเสริมการส่งสัญญาณ Ca2 บวก -NFATc1 ในทีเซลล์ [172] ในทางการรักษา phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 มีเป้าหมายเพื่อเพิ่ม phosphoenolpyruvate ใน T เซลล์เพื่อเพิ่มการทำงานของ CD8 และ T เซลล์ effector [172] การเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ที่รักษาประตู glycolytic ผิดปกติ pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) มีรายงานว่ามีบทบาท protumor และควบคุมการอยู่รอดและการทำงานของ effector ของ CD8 บวก T เซลล์ที่แทรกซึมเนื้องอก [169] ในมะเร็งรังไข่ PDK1 ควบคุม PD-L1 ผ่านการกระตุ้นการทำงานของ JNK การแสดงออกที่มากเกินไปของ PDK1 สามารถปรับปรุงแกน PD-1–PD-L1 ในเซลล์ CD8 บวก T และลดทอนการทำงานของเอฟเฟคเตอร์ [169] เนื่องจากบทบาทสำคัญของเมตาบอลิซึมของกลูโคสในการทำงานของ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก จึงมีการเสนอวิธีการทางตรงหรือทางอ้อมหลายวิธีเพื่อฟื้นฟูเมแทบอลิซึมของกลูโคสตามปกติในเซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก ตัวอย่างเช่น อะซิเตต ซึ่งเป็นไอออนของกรดโมโนคาร์บอกซิลิก ได้รับการเสนอแนะให้เอาชนะเมแทบอลิซึมของกลูโคสที่ถูกจำกัดในเซลล์ CD8 บวก T เซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก [173] นอกจากนี้ยังมีรายงานอิทธิพลเชิงบวกของการรักษาด้วยอะซิเตตในเมแทบอลิซึมของ acetyl-coenzyme A (acetyl-CoA), การสร้าง lipogenesis และโปรตีน acetylation [173,174]

กรดอะมิโนมีบทบาทสำคัญในการสร้างความแตกต่างและการทำงานของทีเซลล์ ตัวอย่างเช่น เมแทบอลิซึมของกลูตามีน ซึ่งเป็นกรดอะมิโน มีบทบาทควบคุมในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมที่ประสบความสำเร็จ [175] การศึกษาโดยใช้แบบจำลองหนูที่ฉีดวัคซีนเนื้องอกแสดงให้เห็นว่าการถ่ายโอน CD8 บวก T เซลล์แบบรับด้วยเมแทบอลิซึมของกลูตามีนที่อ่อนฤทธิ์ส่งเสริมการถดถอยของเนื้องอกและการรอดชีวิตโดยรวม การลดลงของเมตาบอลิซึมของกลูตามีนทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ CD8 บวกทีเซลล์และการอยู่รอดโดยการลดการควบคุมของการแสดงออกของ PD-1 บนเซลล์ CD8 บวกที [175] กรดอะมิโนอีกชนิดหนึ่งคือ L-arginine ช่วยเพิ่มเมตาบอลิซึมของทีเซลล์ การแทรกซึมของเนื้องอก และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก [176,177] ในการศึกษาที่เซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา B16 ที่แสดงออกด้วยโอวัลบูมินได้รับการปลูกถ่ายทางออร์โทโทปิคัลในหนู C57BL/6 การถ่ายโอนแบบรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมของทีเซลล์ OT-1 ที่ได้รับการรักษาด้วย Larginine (เฉพาะสำหรับแอนติเจนของโอวัลบูมิน) ทำให้เกิดการตอบสนองของแอนติบอดีอย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของหนู [ 177]. โดยทั่วไป DCs เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของมะเร็ง อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาแบบจำลองมะเร็งเต้านม BALB/NeuT ฟีโนไทป์ (เช่น MHC II บวก /CD11b บวก /CD11chigh) ของ DCs ที่แทรกซึมในเนื้องอก (เช่น TIDCs) ตัดสินใจยับยั้งการตอบสนองของ CD8 บวก T ต้านมะเร็งที่เป็นสื่อกลาง [176]. ที่น่าสนใจคือ เมแทบอลิซึมของอาร์จิเนสโดยแอล-อาร์จินีนควบคุมการทำงานของ CD8 บวกกับทีเซลล์ของ TIDC และการอยู่รอด [176] นอกเหนือจากกลูตามีนและแอล-อาร์จินีนแล้ว กรดอะมิโนอื่นๆ อีกหลายชนิดยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการทำงานของเซลล์ CD8 และทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก ดังนั้น การประเมินกรดอะมิโนเหล่านี้อย่างละเอียดภายใน TME สามารถช่วยกำหนดกลยุทธ์สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งที่มีประสิทธิภาพ

แคแทบอลิซึมของกรดไขมันมีบทบาทสำคัญในการแทรกซึมของเนื้องอก CD8 บวกกับการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกที่อาศัยเซลล์ทีที [178] ในแบบจำลองหนูของเนื้องอก เนื่องจากภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำและภาวะขาดออกซิเจนที่เกิดขึ้นพร้อมกันภายในเนื้องอก การแสดงออกของ peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) และ catabolism ของกรดไขมันเพิ่มขึ้นในเซลล์ CD8 บวก T เซลล์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก [178] เพื่อความอยู่รอดใน TME ที่ขาดออกซิเจน CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกจะปรับตัวเพื่อเพิ่มปัจจัยการถอดความปัจจัยที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) โดยเฉพาะ HIF-1 แต่ไม่ใช่ HIF-2 [179] นิวคลีโอไซด์ อะดีโนซีน เป็นส่วนประกอบของ DNA และ RNA ที่น่าสนใจคือการสะสมของมันเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการลุกลามของเนื้องอก และทำให้การทำงานของเอฟเฟคเตอร์ของ CD8 บวกทีเซลล์บกพร่อง การวิเคราะห์เพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า adenosine ลดทอนการสร้าง T เซลล์ของหน่วยความจำกลางผ่านทาง A2A receptor-mediated pathway ใน T เซลล์ส่วนปลายและการแทรกซึมของเนื้องอก [180] นอกจากปัจจัยเมตาบอลิซึมที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ ปัจจัยเมตาบอลิซึมเพิ่มเติมยังควบคุมการอยู่รอดและการทำงานของ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอก ความเข้าใจโดยละเอียดเกี่ยวกับปัจจัยเมแทบอลิซึมเหล่านี้สามารถช่วยฟื้นฟูการทำงานของสารต้านเนื้องอกของ CD8 บวกทีเซลล์ที่แทรกซึมอยู่ในเนื้องอกได้

Toll-like receptor agonists ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง

TLRs เกี่ยวข้องกับการควบคุมการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเมื่อมีการเผชิญหน้าที่ทำให้เกิดโรค TLRs สามารถทำหน้าที่เป็นตัวปรับภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติ ดังนั้น ศักยภาพของพวกมันอาจถูกนำไปใช้ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง [181] TLRs รู้จักรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) ซึ่งแสดงออกโดยเชื้อโรคและยังเกี่ยวข้องกับรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายภายนอก (DAMPs) ซึ่งถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ที่ตายและเครียด [182] เนื่องจากลักษณะการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ TLRs ทำให้ TLR agonists มีส่วนเกี่ยวข้องในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งเพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อเนื้องอก [183] มีรายงานว่าตัวเร่งปฏิกิริยา TLR ส่งเสริมการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันใน TME และลดทอนความอดทนและการส่งสัญญาณยับยั้งภูมิคุ้มกัน [184] บทบาทของ TLR หลายตัว รวมถึงลิแกนด์ TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 และ TLR9 ได้รับการยอมรับอย่างดีในการเพิ่มประสิทธิภาพการต้านเนื้องอก CD8 บวกทีเซลล์ [185–190] TLR1/2 และ 7 ลดการแสดงออกของ PD1 บน CD8 บวกทีเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพในการต้านเนื้องอกและการยับยั้งเนื้องอก [185] มีการรายงานฟังก์ชันการกำกับดูแลของ TLR1/2 ใน 4-1การเปิดใช้งาน BB-mediated ของ CD8 บวกทีเซลล์และการตอบสนองของสารต้านมะเร็ง [191] ตัวเร่งปฏิกิริยาของ TLR1/2, ไดโพลโดซิด, ปรับปรุงประสิทธิภาพของเซลล์ต้านมะเร็ง CD8 บวกทีเซลล์ระหว่างการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งที่ใช้ต้าน PD-L{35}} [192] ในแบบจำลองหนูของมะเร็งเม็ดเลือดขาว อะโกนิสต์โมเลกุลขนาดเล็ก 23 (SMU-Z1) เหนี่ยวนำให้เกิด TLR2 ผ่านการเชื่อมโยงกับ TLR1 ซึ่งส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของ CD8 บวกทีเซลล์ [193] TLR2 agonist นี้ยังเกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ DC ของมนุษย์ CD141 บวก ซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้นผลต้านเนื้องอกโดย CD8 บวกทีเซลล์ [194] นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าตัวเร่งปฏิกิริยา TLR3 ปรับปรุงการทำงานของ CD8 บวกทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์ควบคู่ไปกับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งที่อาศัยแอนติบอดี [186]

ความอ่อนล้าของ T-cell ที่ผันกลับไม่ได้นั้นสัมพันธ์กับความล้มเหลวของสารยับยั้งจุดตรวจ การกำหนดเป้าหมายแกน CD40–TLR4 ฟื้นฟูการทำงานของทีเซลล์เอฟเฟกต์ในแบบจำลองมะเร็งพรีคลินิก [195] มีรายงานว่าตัวเร่งปฏิกิริยา TLR4 และยารักษามะเร็งอื่นๆ ประสบความสำเร็จในการส่งเสริมประสิทธิภาพการต้านเนื้องอกของ CD8 บวกทีเซลล์ [187,196] CBLB502, ตัวเอกของ TLR5, เลื่อนระดับการตอบสนองของ CD8 บวกต้านเนื้องอกที่มีเซลล์เป็นสื่อกลางในแบบจำลองการปลูกถ่ายเมื่อเทียบกับเนื้องอก [197] ในพรีคลินิกระยะแพร่กระจายของลำไส้ใหญ่และเต้านม ในแบบจำลองวิฟ TLR5 agonists แสดงการทำงานของอิมมูโนเสริมเฉพาะอวัยวะโดยไม่ขึ้นกับแอนติเจนของเนื้องอก [188] การบำบัดภายในเนื้องอกด้วย TLR7 agonist ส่งเสริม M1 macrophages ใน TME และเหนี่ยวนำการทำงานของ CD8 บวก T เซลล์เอฟเฟกต์โดยการเพิ่มการแสดงออกของ IFN [198] อะโกนิสต์ของ TLR7/8 (เช่น MEDI9197) ส่งเสริมเอฟเฟกต์เฉพาะที่ ซึ่งนำไปสู่การปรับปรุงการทำงานของเอฟเฟกต์ CD8 บวกทีเซลล์และเอฟเฟกต์ต้านเนื้องอก [199] ตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีความจำเพาะแบบคู่ของ TLR7/8 ได้รับการรายงานในแบบจำลองเนื้องอกเมลาโนมา กระเพาะปัสสาวะ และ RCC ตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีความจำเพาะแบบคู่ TLR7/8 เพิ่มการกระตุ้น DC และการขยายตัวในต่อมน้ำเหลือง ซึ่งนำไปสู่การเตรียมและการขยายตัวที่เพิ่มขึ้นของ CD8 บวก T เซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ [200] มีรายงาน TLR9 เพื่อควบคุมการสะสม การสุกแก่ และการย้ายที่ต่อมน้ำเหลืองของ DC เนื้องอกที่โหลดแอนติเจน ซึ่งท้ายที่สุดจะขยายเซลล์ CD8 บวก T เซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การฆ่าเซลล์เนื้องอกที่เพิ่มขึ้น [201] ผลลัพธ์เหล่านี้ร่วมกันแนะนำ TLR agonists เป็นเครื่องมือในการรักษาที่มีศักยภาพเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการต้านมะเร็งในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง

STING ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง

ตัวกระตุ้นของยีนอินเตอร์เฟอรอน (STING) เป็นตัวรับภายในเซลล์ของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันที่อาศัยดีเอ็นเอ [202] นอกจากนี้ยังเป็นเส้นทางการตรวจจับ DNA ของ cytosolic เซ็นเซอร์ดีเอ็นเอในไซโทซอลคือไซคลิก GMP-AMP Synthase (cGAS) ซึ่งกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดส่วนใหญ่ผ่านการแสดงออกของ IFN-1 [203] การผลิต IFN ที่เกิดจาก STING{7}} ส่งเสริมการเปิดใช้งาน DC ซึ่งในที่สุดจะกระตุ้นเซลล์ CD8 บวก T ต่อต้านแอนติเจนของเนื้องอก [204] มีการรายงานการแสดงออกที่แตกต่างกันของ STING ใน CRC การแสดงออกของ STING ที่สูงขึ้นนั้นสังเกตได้ในระยะเริ่มต้นของมะเร็ง และสัมพันธ์กับการแทรกซึมของเนื้องอกในเซลล์ CD8 บวก T ที่สูงขึ้น การแสดงออกที่สูงขึ้นของ STING ใน CRC นั้นสัมพันธ์กับการรอดชีวิตโดยรวมที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยมะเร็ง ในทางตรงกันข้าม การแสดงออกของ STING ที่ต่ำกว่านั้นสัมพันธ์กับการแทรกซึมที่ลดลงและการรอดชีวิตของผู้ป่วยที่ลดลง [205] Cyclic dinucleotides (CDNs) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา STING ที่สามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน [206] ในการศึกษาในร่างกาย เนื้องอกมะเร็งลำไส้ที่รักษาด้วย STING agonist แสดงภาระเนื้องอกที่ลดลงและการแสดงออกของ ICOS และ IFN ที่เพิ่มขึ้นบนเซลล์ CD8 บวก T [205] STING ยังปรับประสิทธิภาพของยาเคมีบำบัด ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองที่ขาด BRCA ของ TNBC ประสิทธิภาพของสารยับยั้ง PARP-1 นั้นขึ้นอยู่กับผลต้านเนื้องอกของ CD8 ที่เป็นสื่อกลางบวกกับทีเซลล์ [207] ประสิทธิภาพร่วมกันของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยใช้ STING ร่วมกับการปิดล้อม VEGFR2, PD-1 และ CTLA-4 ได้แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มในการรักษามะเร็งโดยการปรับปรุงประชากรและการทำงานของ CD8 บวก IFN- บวกทีเซลล์ [208]

นอกจากยาภูมิคุ้มกันบำบัดแล้ว ยา STING agonists และยาเคมีบำบัดอื่นๆ ยังให้ผลลัพธ์ที่น่าพอใจอีกด้วย ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองพรีคลินิกของเนื้องอกในร่างกาย การรักษาแบบผสมผสานกับตัวยับยั้ง STAT3 และตัวเร่งปฏิกิริยา STING ส่งเสริมการแทรกซึมของ CD8 บวกทีเซลล์ และลด Tregs และ MDSCs ใน TME ซึ่งนำไปสู่การตอบสนองของสารต้านเนื้องอก [209] CDN มีข้อจำกัดบางประการ รวมถึงอุปสรรคในการจัดส่งยาและการกวาดล้างอย่างรวดเร็ว ดังนั้นจึงมีการรายงาน CDN เวอร์ชันปรับปรุงด้วย อนุภาคนาโนที่เปิดใช้งาน STING (STINGNPs) พร้อมกับสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน เพิ่มการส่งสัญญาณ STING ใน TME และต่อมน้ำเหลืองแมวมอง นำไปสู่การปรับปรุงสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันและการทำลายเนื้องอก [206] บทบาทที่เกิดขึ้นใหม่และมีแนวโน้มที่ดีของตัวเร่งปฏิกิริยา STING อาจมีอนาคตที่สดใสในการปรับปรุงการทำงานของ CD8 บวกทีเซลล์เอฟเฟกเตอร์ ซึ่งนำไปสู่การตอบสนองต้านเนื้องอกที่แข็งแกร่ง

สรุปข้อสังเกต

โดยสรุป สภาพแวดล้อมที่กดภูมิคุ้มกันที่เหนี่ยวนำให้เกิดมะเร็งในโฮสต์และ TME เป็นสาเหตุสำคัญสำหรับความล้มเหลวของการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งจำนวนมาก และต่อมาคือการดื้อยา วิธีการรักษามะเร็งในปัจจุบันขึ้นอยู่กับการรักษาเซลล์เนื้องอกเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม การค้นพบสารยับยั้งจุดตรวจและประสิทธิภาพของสารยับยั้งทำให้เราต้องพิจารณาภูมิคุ้มกันของเนื้องอกเพื่อแผนการรักษาที่ประสบความสำเร็จ แนวโน้มที่เกิดขึ้นใหม่ชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายไปที่เนื้องอกและระบบภูมิคุ้มกันมีผลการรักษาที่คาดหวัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในมะเร็งทางโลหิตวิทยา อย่างไรก็ตาม ผลของการทดลองทางคลินิกต่อเนื่องหลายครั้งในผู้ป่วยที่เป็นเนื้อร้ายยังคงคาดการณ์ได้ ความเป็นพลาสติก TME ที่เหนี่ยวนำด้วยสารเคมีบำบัดเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการตอบสนองของ CD8 บวก T antitumor ที่เป็นสื่อกลาง และดังนั้น ความเข้าใจที่ชัดเจนเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงที่เหนี่ยวนำด้วยยาใน TME จะมีความสำคัญต่อการเอาชนะการดื้อยา ดังนั้น ความรู้พื้นฐานเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงที่เหนี่ยวนำให้เกิดการรักษาโรคด้วยแอนตินีโอพลาสติกในไซโตไคน์/เคโมไคน์ โปรตีนไคเนส และปัจจัยเมแทบอลิซึมใน TME จะมีความสำคัญต่อการฟื้นฟูการตอบสนองของ CD8 บวกทีเซลล์ต้านมะเร็ง

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนรับทราบ Enrico Benedetti สำหรับการเข้าถึงทรัพยากรของแผนกและการสนับสนุนทางการเงิน Arnav Rana สำหรับการแก้ไขต้นฉบับ และการสนับสนุนด้านเงินทุนจาก Department of Surgery, Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) และ National Cancer Institute Award (CA 216410) ถึง ARBR ได้รับการสนับสนุนจาก NCI Award (CA 219764) และ Veterans Affairs Merit Award (BX003296)

ชีวประวัติผู้เขียน

แสนดีพ กุมาร

Sandeep Kumar มีภูมิหลังที่กว้างขวางในด้านภูมิคุ้มกันวิทยาและชีววิทยาของมะเร็ง โดยมีการฝึกอบรมเฉพาะด้านและความเชี่ยวชาญในการตอบสนองของสารต้านเนื้องอกที่มี T เซลล์เป็นสื่อกลาง ในระหว่างการฝึกอบรมหลังปริญญาเอกที่ Roswell Park Cancer Institute ดร. Kumar ได้สำรวจบทบาทของไซโตไคน์/เคโมไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการต่อต้านการตายของเซลล์ในเซลล์มะเร็ง ปัจจุบัน ดร.คูมาร์กำลังสำรวจบทบาทของสมาชิกในครอบครัวต้นน้ำและปลายน้ำของ MAPK ในชีววิทยาของทีเซลล์ และความหมายของการค้นพบเหล่านี้สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในมะเร็งเต้านมและมะเร็งตับอ่อน

บาซาบีรานา

Basabi Rana สำเร็จการศึกษาระดับปริญญาเอกด้านชีวเคมีจากมหาวิทยาลัยกัลกัตตา (ปัจจุบันคือโกลกาตา) และการฝึกอบรมหลังปริญญาเอกจาก Boston University School of Medicine เธอได้ทำงานอย่างกว้างขวางในการอธิบายกลไกการส่งสัญญาณที่ควบคุมการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin และผลกระทบของการรักษาแบบผสมลิแกนด์ TRAIL-PPAR เพื่อปรับปรุงการดื้อยา การวิจัยปัจจุบันในห้องปฏิบัติการของเธอมุ่งเน้นไปที่การทำความเข้าใจกลไกการส่งสัญญาณของการดื้อต่อการรักษา และการออกแบบกลยุทธ์เพื่อเอาชนะสิ่งเหล่านี้ โดยเน้นเฉพาะที่การดื้อยา sorafenib ในมะเร็งเซลล์ตับ

อาจารย์ราณา

อาจารย์ราณาจบปริญญาเอก สาขาชีวเคมีที่ Indian Institute of Chemical Biology และการฝึกอบรมหลังปริญญาเอกที่ Harvard Medical School ด้านการส่งสัญญาณของเซลล์และชีววิทยามะเร็ง ดร. รานาเป็นที่รู้จักในแวดวงการส่งสัญญาณของเซลล์และมะเร็งเต้านม ห้องปฏิบัติการของเขามุ่งเน้นการวิเคราะห์ MAPKs และโปรตีนที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ในมะเร็งเต้านม ตับอ่อน และมะเร็งตับ โดยเน้นเป็นพิเศษในการระบุการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายตามกลไก

สุนิล เค. ซิงห์

Sunil Singh ได้รับปริญญาดุษฎีบัณฑิต สาขาชีววิทยาศาสตร์ จาก Jawaharlal Nehru University กรุงนิวเดลี ประเทศอินเดีย ขณะนี้เขากำลังศึกษาหน้าที่การกำกับดูแลของหน่วยงานกำกับดูแลต้นน้ำ MAPK ในมะเร็งตับอ่อนและมะเร็งเต้านม

อ้างอิง

1. วัคเชลลี อี และคณะ (2016) Trial Watch–การกระตุ้นภูมิคุ้มกันด้วยไซโตไคน์ในการรักษามะเร็ง เนื้องอกวิทยา 5, e1115942 [PubMed: 27057468]

2. โครนเก้ เจ และคณะ (2014) Lenalidomide ทำให้ IKZF1 และ IKZF3 เสื่อมสภาพ เนื้องอกวิทยา 3, e941742 [PubMed: 25610725]

3. Wei SC และคณะ (2017) กลไกเซลลูล่าร์ที่แตกต่างกันรองรับการปิดล้อมจุดตรวจสอบต่อต้าน CTLA-4 และต่อต้าน PD-1 เซลล์ 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]

4. เส้นทาง Buchbinder EI และ Desai A (2016) CTLA-4 และ PD-1: ความเหมือน ความแตกต่าง และความหมายของการยับยั้ง Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]

5. Seidel JA และคณะ (2018) การบำบัดด้วย Anti-PD-1 และ Anti-CTLA–4 ในมะเร็ง: กลไกการออกฤทธิ์ ประสิทธิภาพ และข้อจำกัด หน้า Oncol 8 86 [PubMed: 29644214]

6. แจนเซ่น ซีเอส และคณะ (2019) ช่องภายในเนื้องอกรักษาและแยกความแตกต่างของเซลล์ CD8 T ที่มีลักษณะคล้ายสเต็มเซลล์ ธรรมชาติ 576, 465–470 [PubMed: 31827286]

7. ลูกชาย SM และคณะ (2020) สภาพแวดล้อมจุลภาคภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่แตกต่างกันในรอยโรคระยะแรกและระยะแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 10, 14293 [PubMed: 32868848]

8. ทรูจิลโล JA และคณะ (2018) เนื้องอกทีเซลล์อักเสบกับเนื้องอกที่ไม่ใช่ทีเซลล์: กรอบแนวคิดสำหรับการพัฒนายาภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งและการเลือกการรักษาแบบผสมผสาน Cancer Immunol Res 6, 990–1,000 [PubMed: 30181337]

9. กายิวสกี้ TF และคณะ (2017) เป้าหมายของภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งขึ้นอยู่กับการทำความเข้าใจสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกทีเซลล์อักเสบเทียบกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่ไม่ใช่ทีเซลล์อักเสบ Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]

10. Evans RA และคณะ (2559) การขาดภูมิคุ้มกันในมะเร็งตับอ่อนของหนูที่กลับด้านด้วยนีโอแอนติเจน ข้อมูลเชิงลึกของ JCI 1, e88328

11. Chen DS และ Mellman I (2017) องค์ประกอบของภูมิคุ้มกันมะเร็งและจุดกำหนดภูมิคุ้มกันมะเร็ง ธรรมชาติ 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]

12. แลมเบรชต์ส ดี และคณะ (2018) การสร้างฟีโนไทป์ของเซลล์ stromal ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกในปอด ณัฐ เมด 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]

13. Pearce OMT และคณะ (2018) การแยกโครงสร้างของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกระยะแพร่กระจายเผยให้เห็นการตอบสนองของเมทริกซ์ทั่วไปในมะเร็งของมนุษย์ Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]

14. วาเลนไทน์ แอลเจ และคณะ (2012) ลายเซ็น MYCN เชิงหน้าที่ทำนายผลลัพธ์ของนิวโรบลาสโตมาโดยไม่คำนึงถึงการขยายของ MYCN Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]

15. ความสัมพันธ์ T et al. (2018) การส่งมอบภายในเนื้องอกของเซลล์ mesenchymal stromal interferon-secreting mesenchymal repolarizes macrophages ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและยับยั้งการแพร่กระจายของ neuroblastoma ในร่างกาย สเต็มเซลล์ 36, 915–924 [PubMed: 29430789]

For more information:1950477648nn@gmail.com