ทางเลือกในการรักษาโรคที่สะสมไกลโคเจน (GSD): การปลูกถ่ายตับ

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com

ตอนที่ Ⅰ: ปัจจัยที่ปรับเปลี่ยนได้ซึ่งส่งผลต่อการรักษาไตในโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 หลังการปลูกถ่ายตับ: การศึกษาตามรุ่นความโน้มเอียงที่ตรงกันในศูนย์เดียว

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu และคณะ

บทนำ

โรคที่สะสมไกลโคเจน(GSD) เป็นข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของเมแทบอลิซึมที่มีการจัดเก็บหรือการใช้ไกลโคเจนผิดปกติ เกิดจากการขาดเอนไซม์ ส่งผลต่อการสังเคราะห์หรือการสลายตัวของไกลโคเจน หรือการกลายพันธุ์ในโปรตีนที่ควบคุมการเผาผลาญของไกลโคเจน[1] GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน) ประเภทที่ 1 (GSD-1)(โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1) ประกอบด้วยสองประเภทย่อยหลัก GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)พิมพ์ลา(GSD-Ia) (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1a), และพิมพ์ Ib(GSD-Ib) (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1b)ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน G6PC และ SLC37A4 ตามลำดับ ในไกลโคเจโนไลซิส กลูโคส 6-ฟอสเฟต(G6P) ถูกขนส่งจากไซโทซอลไปยังลูเมนของเอนโดพลาสมิก เรติคิวลัม (ER) ผ่านทางเอนไซม์ กลูโคส 6-ฟอสเฟต ทรานสโลเคส(G6PT, เข้ารหัสโดยยีน SLC37A4) G6P ถูกไฮโดรไลซ์เป็นกลูโคสอิสระโดยเอนไซม์ กลูโคส-6-ฟอสฟาเตส (G6Pase เข้ารหัสโดยยีน G6PC) ในแผนกฉุกเฉิน ข้อบกพร่องในการทำงานของเอนไซม์อย่างใดอย่างหนึ่งช่วยลดการผลิตกลูโคสอิสระและส่งผลให้เกิดการสะสมของไกลโคเจนและไขมันที่มากเกินไปในตับไตและเยื่อบุลำไส้ซึ่งต่อมาส่งผลให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ กรดแลคติก กรดยูริกในเลือดสูง และไขมันในเลือดสูง อาการแสดงทางคลินิกมักปรากฏภายในปีแรกของชีวิต โดยมีลักษณะเฉพาะที่มักรวมถึงการชะลอการเจริญเติบโต ตับ ไขมันในตับ ภาวะนิวโทรพีเนีย (GSD-Ib) และความผิดปกติของไต รองจากภาวะไตเสื่อมและ/หรือโรคหลอดเลือดตีบ [2-4]

การพัฒนาความผิดปกติของไตใน GSD-I (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)กรณีถูกรายงานครั้งแรกโดย Chen et al. ในปี พ.ศ. 2531 [2] GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)โรคไตเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รายงานบ่อย สาเหตุหลักมาจากการขาดเอนไซม์ในไตหรือรองจากสภาวะการเผาผลาญที่ผิดปกติที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ในตับ[5] อย่างไรก็ตาม หากควบคุมความผิดปกติของการเผาผลาญได้ อุบัติการณ์ของไตความเสียหายสามารถลดลง |6]. นอกจากนี้ จากการศึกษาพบว่า GSD-I (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยอาหารตั้งแต่เนิ่นๆ จะมีโปรตีนในปัสสาวะน้อยกว่าผู้ที่รักษาช้า ซึ่งบ่งชี้ว่าการแก้ไขความผิดปกติของการเผาผลาญในช่วงเริ่มต้นของชีวิตอาจป้องกันหรือชะลอการลุกลามของโรคไต [7]

คลิกเพื่อ Cistanche ในภาษาอูรดูสำหรับต่อมหมวกไต

หลักการรักษา GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)คือการรักษาภาวะน้ำตาลในเลือดปกติโดยการบำบัดด้วยโภชนาการอย่างต่อเนื่องหรือบ่อยครั้งด้วยกลูโคส อาหาร หรือแป้งข้าวโพดทั้งกลางวันและกลางคืน ซึ่งส่งผลต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและผู้ปกครอง [4,8] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แม้ว่าการเพิ่มประสิทธิภาพของระดับแลคเตท ไขมัน และกรดยูริกในซีรัมด้วยการบำบัดกลูโคสแบบต่อเนื่องอาจทำให้ล่าช้าหรือป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องได้ [9, 10] การพัฒนาของเนื้องอกในตับไม่ใช่เรื่องแปลกใน GSD-I ที่มีการควบคุมอย่างดี (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วยที่มีศักยภาพในการแตกของเนื้องอก การตกเลือด และการเปลี่ยนแปลงของมะเร็งไปสู่มะเร็งตับ [11] ด้วยเหตุผลเหล่านี้,การปลูกถ่ายตับ(LT) ยังเป็นที่รู้จักในผู้ป่วยบางราย [4,12-14]

ตรงกันข้ามกับการบำบัดด้วยน้ำตาลกลูโคส LT (การปลูกถ่ายตับ) ให้การปลูกถ่ายตับที่แข็งแรงซึ่งไม่เพียงแต่แก้ไขข้อผิดพลาดที่ได้มาทางพันธุกรรมของการเผาผลาญอาหาร แต่ยังช่วยลดความเสี่ยงของการพัฒนาของ adenoma หรือโรคตับแข็งในตับ [12,14] แม้ว่า LT (การปลูกถ่ายตับ)แก้ไขสภาวะสมดุลของกลูโคสและความผิดปกติของการเผาผลาญ GSD . บางส่วน (โรคที่สะสมไกลโคเจน) ผู้ป่วยที่ได้รับ LT (การปลูกถ่ายตับ)ความก้าวหน้าของภาวะไตวายหรือโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย (ESRD)[7, 15] ไม่ว่าจะเป็นการพัฒนา CKD ใน GSD-I (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วยหลัง LT (การปลูกถ่ายตับ)เกิดจากธรรมชาติของความก้าวหน้าของ GSD ในไตตัวเองหรือรองถึงLT (การปลูกถ่ายตับ)การผ่าตัดหรือการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันยังไม่ชัดเจน ดังนั้น การศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อวิเคราะห์ว่าการพัฒนาของความผิดปกติของไตหลัง LT (การปลูกถ่ายตับ)เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของโรค และตรวจสอบปัจจัยที่มีผลต่อผลลัพธ์ระยะยาวของการทำงานของไตในผู้ป่วย GSD-I หลัง LT (การปลูกถ่ายตับ).

โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจนทำให้ไตเสียหาย

ผู้ป่วยและวิธีการ ศึกษาประชากรและการออกแบบ

โรงพยาบาลเกาสง ฉางกุง เมมโมเรียล ไต้หวัน รักษาฐานข้อมูลตามยาวของหลักผู้บริจาคที่มีชีวิต การปลูกถ่ายตับ(LDLT) ผู้รับและบันทึกข้อมูลทางประชากร ก่อนการผ่าตัด ระหว่างการผ่าตัด พยาธิวิทยา และการติดตามทั้งหมด เด็กทั้งหมด 339 คนเข้ารับการรักษาในเด็ก LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)ในสถาบันของเราตั้งแต่มิถุนายน 2537 ถึงธันวาคม 2562 มี 1l GSD-I (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)อย่างไรก็ตาม กรณีผู้ป่วยสองรายเสียชีวิตก่อนปี พ.ศ. 2562 (รายหนึ่งเนื่องจากตับอ่อนอักเสบและอีกรายหนึ่งมาจากการปฏิเสธเรื้อรัง) โดยมีผู้รอดชีวิต 9 ราย GSD-I (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วยที่ได้รับการเฝ้าระวังเป็นประจำแบบผู้ป่วยนอก สำหรับ GSD . ทั้งหมด (โรคที่สะสมไกลโคเจน)ผู้รับ การทำงานของตับและไต ชีวเคมีเมตาบอลิซึม การพัฒนาการเจริญเติบโต และการแสดงออกของยีน GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)ได้ทำการศึกษาการกลายพันธุ์ เพื่อลดอคติที่เกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)ขั้นตอนและการลดภูมิคุ้มกันในระยะยาวซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของไต เราลงทะเบียนผู้ป่วยทางเดินน้ำดี (BA) ที่ได้รับ LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)เป็นการควบคุม เพื่อปรับความเอนเอียงอันเนื่องมาจากความแปรผันในลักษณะพื้นฐาน เราใช้การวิเคราะห์การจับคู่คะแนนแนวโน้มในกลุ่ม BA ทางเดินน้ำดีในศูนย์ของเราเพื่อเปรียบเทียบกับ GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)กลุ่ม คะแนนความโน้มเอียงคำนวณโดยการถดถอยโลจิสติก การปรับค่าความแปรปรวนร่วมก่อนการผ่าตัดต่อไปนี้: อายุ เพศ ระดับครีเอตินินในซีรัมก่อนผ่าตัด และคะแนนโรคตับระยะสุดท้ายในเด็ก (PELD) การแข่งขันแบบ 1:2 ดำเนินการโดยใช้วิธีการจับคู่เพื่อนบ้านที่ใกล้ที่สุด สรุปลักษณะผู้ป่วยในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ลักษณะทางคลินิกและชีวเคมีของประชากรที่ศึกษา

เกณฑ์การรวมและการยกเว้น

ในการศึกษาย้อนหลังนี้ GSD-I . ที่มีชีวิตทั้งหมด (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วย (n=9) ที่ได้รับ LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)เนื่องจากการตอบสนองที่ไม่ดีต่อการรักษาพยาบาลรวมอยู่ด้วย ผู้ป่วยที่เสียชีวิตก่อนปี 2562 ได้รับการยกเว้น GSD-I . ทั้งหมด (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)(n{{0}}) และผู้รับ BA(n=20) ที่เลือกยินยอมให้เข้าร่วมในการศึกษาโดยไม่มีการถอนออกจากการติดตามผลในภายหลัง การศึกษาได้รับการอนุมัติโดย Institutional Review Board (IRB no. 201800281B0C101) และผู้ป่วยที่ลงทะเบียนจะได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร

คำจำกัดความและสูตร

อัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) คำนวณโดยใช้สูตร Schwartz ที่อัปเดตสำหรับเด็ก (อายุ 1-18 ปี) และเปลี่ยนไปใช้สูตร Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) เมื่อถึงวัยผู้ใหญ่ [16,17] ไมโครอัลบูมินูเรียถูกกำหนดให้เป็นอัตราการขับอัลบูมินที่เพิ่มขึ้นอย่างผิดปกติภายในช่วงที่กำหนดของอัลบูมิน 30-299 มก. ต่อกรัมของครีเอตินีน (อัตราส่วนไมโครอัลบูมินต่อครีเอตินีน, ACR); macroalbuminuria ถูกกำหนดให้เป็นอัตราการขับอัลบูมินที่เพิ่มขึ้นอย่างผิดปกติที่ 300 มก. อัลบูมินต่อ g creatinine หรือสูงกว่า [18] เราใช้คำจำกัดความของเรื้อรังไตโรค(CKD) ใช้ในโรคไต: Improving Global Outcome(KDIGO)2012 guideline[19] ซึ่งถูกกำหนดให้เป็นความเสียหายของไตหรือ MDRD ที่มี eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

เฉียบพลันไตบาดเจ็บ(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0 ครั้งการตรวจวัดพื้นฐานหรือมากกว่าหรือเท่ากับ 4.0 มก./ดล. โดยเพิ่มขึ้นเฉียบพลันอย่างน้อย 0.5 มก./ดล. หรือความจำเป็นในการเปลี่ยนไต การรักษาภายใน 7 วัน ผลลัพธ์ของปัสสาวะไม่ได้ถูกบันทึกในการศึกษานี้และไม่รวมอยู่ในการจำแนกประเภทของ AKI (เฉียบพลันไตบาดเจ็บ). โพสต์-LT (การปลูกถ่ายตับ)อากิ (เฉียบพลันไตบาดเจ็บ)ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงใน SCr จากครีเอตินินพื้นฐานภายใน 7 วันหลังการผ่าตัด [21]

การตรวจอัลตราซาวนด์เพื่อตรวจหาไตความยาว วัดจากระยะขั้วถึงขั้วสูงสุดตามแนวระนาบตามยาว หน่วยเป็นเซนติเมตร (ซม.) ทวิภาคีไตความยาวที่วัดได้แสดงเป็นคะแนน z ซึ่งสอดคล้องกับการแจกแจงแบบปกติภายในกลุ่มอายุเดียวกัน [22, 23] Nephromegaly ถูกกำหนดให้อยู่นอก 2 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) เหนือขนาดเฉลี่ยตามกลุ่มอายุ

การเก็บรวบรวมข้อมูล

ตัวแปรทางประชากรศาสตร์และการผ่าตัดรวมถึงอายุ เพศ และสาเหตุของโรคตับ นอกเหนือจากการวินิจฉัยโดยบังเอิญของเนื้องอกในตับในการตรวจชิ้นเนื้อของตับที่ตรวจพบ ตัวแปรก่อนการผ่าตัดที่วัดได้ ได้แก่ คะแนน PELD ความสูงของร่างกาย (BH) น้ำหนักตัว (BW) ดัชนีมวลกาย (BMI) อัลบูมินในซีรัม แอสพาเทตทรานส์อะมิเนส (AST) บิลิรูบินรวม (บิล) SCr eGFR กลูโคสขณะอดอาหาร กรดยูริก (UA) ระดับคอเลสเตอรอลรวม (Chol) และระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) ตัวแปรระหว่างการผ่าตัด ได้แก่ การสูญเสียเลือดระหว่างการผ่าตัดและอัตราส่วนน้ำหนักต่อผู้รับสินบน (GRWR) ข้อมูลหลังการผ่าตัดรวมถึงความดันโลหิตสูงเดอโนโว (HTN), AKI (เฉียบพลันไตบาดเจ็บ)การพัฒนาการเจริญเติบโตตลอดจนการทำงานของตับและไตได้รับการตรวจสอบอย่างต่อเนื่องทุกสามถึงหกเดือนในคลินิกผู้ป่วยนอก

ผลลัพธ์หลักในการศึกษานี้คือการเปลี่ยนแปลงระยะยาวแบบไดนามิกของการทำงานของไตหลัง LT (การปลูกถ่ายตับ)โดยประเมินโดยซีรั่ม Cr, eGFR, การปรากฏตัวของอัลบูมินูเรีย, และการเปลี่ยนแปลงของคลื่นเสียงความถี่วิทยุไตความยาว. ผลลัพธ์รองรวมถึง GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)การศึกษาทางพันธุกรรมของชาวไต้หวัน การแก้ไขความผิดปกติของการเผาผลาญ และพารามิเตอร์การเจริญเติบโตที่ปรับตามอายุของผู้รับ (ส่วนสูง น้ำหนัก และดัชนีมวลกาย) หลัง LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ).

ตับ การปลูกถ่ายไตโรคเกิดจากโรคที่สะสมไกลโคเจน

การประเมินก่อนการผ่าตัด การตัดสินใจ และ LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)ขั้นตอน

การประเมินก่อนการผ่าตัดประกอบด้วยการตรวจทางจิตวิทยาและการประเมินทางรังสีของกายวิภาคของหลอดเลือดและทางเดินน้ำดีตับของทั้งผู้บริจาคและผู้รับด้วยการตรวจหลอดเลือดด้วยเครื่องเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ตับ (CT) การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก และการตรวจเอกซเรย์ การตัดสินใจดำเนินการ LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)จัดขึ้นในการประชุมสหสาขาวิชาชีพประจำสัปดาห์

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

LDLT . ทั้งหมด (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ)ผู้ป่วยในกลุ่มนี้ได้รับยาต้านภูมิคุ้มกันแบบสามมาตรฐานเบื้องต้นของ cyclosporin A (CyA), prednisolone และ azathioprine ระดับ CyA ในซีรัมเป้าหมายค่อยๆ ลดลงจาก 1000 เป็น 100-150 ng/ml ภายในเดือนแรกหลัง LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ). เพรดนิโซโลนถูกหย่านมออกไปเกินหนึ่งถึงสองปี และยาอะซาไธโอพรีนก็หยุดในหนึ่งปีหลัง LDLT (ผู้บริจาคที่มีชีวิตการปลูกถ่ายตับ). เมื่อเกิดการปฏิเสธหรือผู้ป่วยเด็กเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ CyA ถูกเปลี่ยนไปใช้ Tacrolimus (FK) ทางปากเป็นตัวยับยั้ง calcineurin ทางเลือก (CNI) ในผู้ป่วยที่มี SCr สูงในระหว่างการติดตาม ให้เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของตัวยับยั้ง rapamycin (mTOR) แทน CNI เพื่อรักษาการทำงานของไต

การสกัดดีเอ็นเอและการจัดลำดับแซงเจอร์

จีโนม DNA ของ GSD-I . ทั้งเก้า (โรคที่เกิดจากการสะสมไกลโคเจน-1)ผู้ป่วยได้รับการสกัดจากเลือดครบส่วนโดยใช้ Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) ตามด้วยโปรโตคอลของผู้ผลิต ไพรเมอร์ได้รับการออกแบบสำหรับการจัดลำดับ exon ของยีน G6PC และ SLC37A4 ของ DNA ของผู้ป่วย (ไฟล์เพิ่มเติม 1: ตาราง S1) ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) ดำเนินการโดยใช้ T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) กับ Fast-Run "Advanced Taq Master Mix (Protech, ไต้หวัน) จากนั้นผลิตภัณฑ์ PCR ถูกจัดลำดับโดยใช้ ABI3730 DNA ซีเควนเซอร์ ( Applied Biosystems, ฟอสเตอร์ซิตี, แคลิฟอร์เนีย, สหรัฐอเมริกา)

Cistanche บำรุงไตและปรับปรุงการทำงานของไต

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ข้อมูลถูกรวบรวมและวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์สถิติ IBM SPSS เวอร์ชัน 20 (IBM Corporation, Armonk, NY) ตัวแปรเชิงคุณภาพทั้งใน GSD (โรคที่สะสมไกลโคเจน)และกลุ่ม BA แสดงเป็นความถี่ของเหตุการณ์และอุบัติการณ์สะสม (เป็นเปอร์เซ็นต์) และเปรียบเทียบโดยใช้การทดสอบไคสแควร์ ตัวแปรเชิงปริมาณแสดงโดยค่ามัธยฐานกับช่วงและเปรียบเทียบโดยใช้การทดสอบ Mann-Whitney U Pre-LT (การปลูกถ่ายตับ)และหลัง-LT (การปลูกถ่ายตับ)ข้อมูลถูกเปรียบเทียบโดยใช้การทดสอบอันดับที่ลงนามของ Wilcoxon การเปลี่ยนแปลงประจำปีใน eGFR(mean±2 SDs) ถูกจัดกลุ่มและคำนวณโดยสมการการประมาณค่าทั่วไป ความสัมพันธ์ระหว่างอายุที่เริ่มแป้งข้าวโพดกับไมโครอัลบูมินูเรียได้ดำเนินการด้วยการทดสอบของสเปียร์แมน ค่า AP<0.05 was="" considered="" statistically="">

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅱ