การแพทย์แผนจีนโบราณสำหรับการหย่อนสมรรถภาพทางเพศผู้ป่วยโรคเบาหวาน: การกำหนดเป้าหมาย RhoA, NRF2, MAPK และ PKC Pathways

3. เส้นทางการส่งสัญญาณ RhoA/Rho

3.1 เส้นทางการส่งสัญญาณ RhoA/Rho และ Dmed

Chitaley และคณะ [30] เป็นคนแรกที่ระบุการแสดงออกของ endogenous rho kinase (หิน) ในเนื้อเยื่อ corpus carpus cavernosum ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าทางเดินของ RhoA/Rho Kinase มีส่วนร่วมในการพัฒนาของโรคเบาหวานที่เกิดจากการแข็งตัวของโรคเบาหวาน (DMED) [31–33] Rhoa ในเส้นทางนี้เป็นโปรตีนที่มีผลผูกพันกับ GTP ขนาดเล็กซึ่งเป็นของตระกูล Rho ที่เกี่ยวข้องกับ Ras ส่วนใหญ่มีอยู่ในสถานะที่ไม่ได้ใช้งานผูกพันกับ guanosine diphosphate (GDP) ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุลระหว่างรูปแบบ GDP ที่ไม่ได้ใช้งานและรูปแบบ GTP ที่ใช้งานอยู่

Rho Kinase เป็นไคเนสซีรีน/threonine ที่มีสองไอโซฟอร์ม: ROCK1 และ ROCK2 ไคเนสเหล่านี้สามารถเพิ่มความเข้มข้นของเซลล์ในเซลล์Ca²⁺ส่งเสริมการจับตัวของไซโตพลาสซึมCa²⁺เป็น calmodulin ดังนั้นจึงเปิดใช้งานไคเนสโซ่แสง myosin (MLCK) MLCK จากนั้น phosphorylates ห่วงโซ่แสง myosin ซึ่งนำไปสู่การเชื่อมขวางของ myosin และเส้นใยแอคตินในที่สุดก็ส่งผลให้กล้ามเนื้อหดตัวและมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของอวัยวะเพศ [31]

y -27632 เป็นตัวยับยั้งหินที่เลือกอย่างสูง การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการฉีด intracavernosal ของสารยับยั้งหิน y -27632 หรือ adenovirus เข้ารหัส rhoA กลายพันธุ์ที่โดดเด่นเชิงลบในหนูอายุสามารถยับยั้งทางเดิน RhoA ลดกิจกรรมหินและปรับปรุงแรงดัน intracavernos นอกจากนี้ y -27632 ปรับปรุงการทำงานของอวัยวะเพศในหนูตอนที่มีภาวะ hypogonadism และทำให้เกิดการผ่อนคลายสูงสุดของเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบของคลังข้อมูลที่แยกได้ [35–36]

 

 

 

การจัดหาสมุนไพร Cistanche สำหรับเอ็ด

 

3.2 การแพทย์แผนจีนเข้ามาแทรกแซง Dmed ผ่านทาง RhoA/Rho Pathway

การมีส่วนร่วมอย่างกว้างขวางของเส้นทาง RhoA ใน ED ทำให้เป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่มีเหตุผลสำหรับการใช้งานทางคลินิก [37] ที่สูตร Tianjing Tongluoประกอบไปด้วยเซียนหลิงปี, ชูดิฮัง, ชูอิซไห่, และchuanniuxiได้รับการแสดงเพื่อปรับปรุงการทำงานของ endothelial และซ่อมแซมความเสียหายของหลอดเลือด Yu Xudong และคณะ [31] พบว่าสูตรนี้อาจแก้ไขการทำงานของการแข็งตัวในหนู DMED ที่เกิดจาก STZ โดยการลดการแสดงออกของโปรตีน RhoA, ROCK1 และ ROCK2 ในเส้นทาง RhoA/Rho เพิ่มฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในซีรั่ม (T) และการเปิดใช้งานกิจกรรม Enos

Schisandrin B หนึ่งในองค์ประกอบของ Lignan ในชิแซนดร้า ชิเนนซิส, มีการต้านการอักเสบ, สารต้านอนุมูลอิสระ, คุณสมบัติตับและคุณสมบัติภูมิคุ้มกัน Guo Pengpeng [38] สังเกตว่าหลังจาก 8 สัปดาห์ของการบริหารช่องปากของ schisandrin B ในหนู Dmed การแสดงออกของ eNOS/no-factors ส่งเสริมการผ่อนคลายกล้ามเนื้อเรียบในคอร์ปัส cavernosum ที่เพิ่มขึ้นในขณะที่การแสดงออกของ myosin phosphatase subunit 1 (P-MYPT สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า Schisandrin B อาจเพิ่มฟังก์ชั่นการแข็งตัวโดยการยับยั้งการแสดงออกของ RhoA/Rock และ upregulated eNOS/NO

Buyang Huanwu ยาต้มประกอบไปด้วยชานซู, หวงฉี, เทอเรน, ดังกุยเหว่ย, ชานยา, ฮ่องกา, ชิชาโอ, การเจือปน, ไคฮู, คนขี้ขลาด, chuanxiong, ชูดิฮัง, เกเกน, และซานฉีมีผลหลายอย่างเช่นการส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตเติมเต็ม Qi, การบำรุง Essence และการปรับปรุงระบบหลอดเลือดอวัยวะเพศชาย การทดลองทางคลินิกได้แสดงให้เห็นว่ายาต้มสามารถเพิ่มฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนในเลือดและลด estradiol (E2), ฮอร์โมน luteinizing (LH), ฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขน (FSH) และ prolactin (PRL) จึงปรับปรุงการทำงานของสมรรถภาพทางเพศ [39]

ในการศึกษาสัตว์Buyang Huanwu ยาต้มลดการแสดงออกของ RhoA, ROCK2 และเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต-เบต้า 1 (TGF - 1) ในเนื้อเยื่ออวัยวะเพศชายของหนู DMED ในขณะที่ระดับกล้ามเนื้ออัลฟามู ธ แอคติน (-SMA) มันปรับปรุงการทำงานของอวัยวะเพศโดยการยับยั้ง corpus cavernosum fibrosis และลดการอักเสบ [40]

การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าส่วนประกอบที่ใช้งานอยู่หรือสูตรผสมเช่น Schisandrin Bสูตร Tianjing Tongluo, และBuyang Huanwu ยาต้มสามารถปรับปรุง Dmed ได้โดยการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ RhoA/Rho กลไกของพวกเขารวมถึงการลดความเครียดออกซิเดชันลดการอักเสบป้องกันโรคพังผืดใน corpus cavernosum และกล้ามเนื้อเรียบผ่อนคลายในที่สุดนำไปสู่การทำงานที่ดีขึ้น

4. เส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2

4.1 เส้นทางการส่งสัญญาณ NRF2 และ DMED

เส้นทางการส่งสัญญาณ NRF2/เป็นสามโมเลกุลแกนกลาง: NRF2, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ ECH-are-arch ที่เกี่ยวข้อง 1 (Keap1) และองค์ประกอบการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ (AS) [41] NRF2 เป็นตัวควบคุมที่เป็นบวกที่สำคัญของยีนต้านอนุมูลอิสระในโรคระบบสืบพันธุ์ต่างๆ การขาดมันนำไปสู่การลดลงของปัจจัยต้านอนุมูลอิสระและกิจกรรมของเอนไซม์ส่งผลให้เกิดความไม่สมดุลในสภาวะสมดุลของรีดอกซ์ในเซลล์

Keap1 เป็นโปรตีนไซโตพลาสซึม ภายใต้ความเครียดออกซิเดชัน NRF2 แยกตัวออกจาก Keap1 และ translocates เข้าไปในนิวเคลียสซึ่งจะเปิดใช้งานการถอดรหัสของสารต้านอนุมูลอิสระต่างๆและเอนไซม์ล้างพิษระยะที่สองเพื่อคืนค่าสมดุลรีดอกซ์ [42] เป็นลำดับการผูกมัดโปรโมเตอร์ DNA เฉพาะในนิวเคลียสที่สามารถเปิดใช้งานได้โดย Nrf2 เพื่อควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ล้างพิษระยะที่สองเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและปัจจัยต้านการอักเสบซึ่งจะช่วยเพิ่มความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระของเซลล์

4.2 การแทรกแซงของ DMED ผ่าน NRF2/เป็นเส้นทางโดยการแพทย์แผนจีน

โปรตีนสกัดจากการแพทย์แผนจีนการเจือปน(ไส้เดือนดิน) มีผลทางเภสัชวิทยาหลายอย่างรวมถึงสารต้านอนุมูลอิสระต้านการอักเสบ antifibrotic, anticoagulant, ยาลดความดันโลหิตและการปรับปรุงด้วยจุลภาค Zhang Aiping และคณะ [43] พบว่าโปรตีน DiLong สามารถควบคุม NRF2 และการแสดงออกของ SOD ในหนู DMED ในขณะที่ลดระดับ MDA, NF-κBและ IL -1 ระดับโปรตีนเช่นเดียวกับ NF-κB, IL -1 และการแสดงออกของ TNF-mRNA กลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมของ NRF2/เป็นเส้นทางการส่งสัญญาณเพื่อยับยั้งความเครียดออกซิเดชันและการตอบสนองการอักเสบซึ่งจะช่วยปรับปรุงการแข็งตัวของอวัยวะเพศ

ไวน์ Niangmu Liangyaoเป็นไวน์ยาแบบดั้งเดิมที่เตรียมโดยการแช่Niangmu เหลียง-a WA WA Nethnic Medicine จาก Uunnan-Into White Liquor เป็นที่รู้จักกันดีในการเสริมสร้างกล้ามเนื้อและกระดูก Zhao Jie et al. [44] พบว่าไวน์นี้เพิ่มระดับของ NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD และ GSH-PX ใน Corpus Cavernosum ของหนูที่มีภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ arteriogenic นอกจากนี้ยังควบคุมทั้ง mRNA และการแสดงออกของโปรตีนของ nrf2 และ heme oxygenase -1 (ho -1), เปิดใช้งาน nrf 2- ปัจจัยการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องยับยั้งความเครียดออกซิเดชันและการปรับปรุงความเสียหายของเนื้อเยื่อ

คนขี้เหนียวองค์ประกอบที่ใช้งานหลักของcrocus sativus(หญ้าฝรั่น) มีผลทางเภสัชวิทยาเช่นการส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตการระบายความร้อนเลือดการล้างพิษทำให้จิตใจสงบลงปกป้องตับและส่งเสริมการหลั่งน้ำดี Zang Zhenjie [45] พบว่า crocin สามารถควบคุมการแสดงออกของ -sma, eNos, von Willebrand factor (VWF), nrf2, ho -1, และ bcl -2 ใน tissue ของหนู dmed dmed ทั้งในการทดลองในร่างกายและในหลอดทดลองยืนยันว่า crocin สามารถบรรเทาความเครียดออกซิเดชั่นและลดการตายของเซลล์ใน corpus cavernosum ซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของอวัยวะเพศ เอฟเฟกต์นี้อาจเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งาน Nrf2/Ho -1 เส้นทางการส่งสัญญาณ

โดยสรุปสารสกัดยาจีนแผนจีนที่กล่าวถึงข้างต้นและสูตรสารประกอบอาจเปิดใช้งาน NRF2/เป็นเส้นทางการส่งสัญญาณควบคุมความเครียดออกซิเดชั่นและการตอบสนองต่อการอักเสบปลายน้ำปรับปรุงการทำงานของ endothelial

5. เส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK

5.1 เส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK และ DMED

ตระกูล MAPK รวมถึงไคเนสที่ควบคุมด้วยสัญญาณนอกเซลล์ (ERK), ไคเนส C-Jun N-terminal kinase (JNK) และ p38 kinase เส้นทาง MAPK/ERK มีส่วนร่วมในการเพิ่มจำนวนเซลล์ความแตกต่างการย้ายถิ่นการชราภาพและการตายของเซลล์ [46] การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งทางเดิน MAPK/ERK และการย้อนกลับฟอสโฟรีเลชั่น ERK ที่ผิดปกติสามารถป้องกันเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดจากความเสียหายของโรคเบาหวานซึ่งจะช่วยปรับปรุงการทำงานของอวัยวะเพศ [47] การเปิดใช้งานที่ผิดปกติของเส้นทางนี้อาจเพิ่มความผิดปกติของ endothelial, apoptosis และ fibrosis, นำไปสู่ภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ (ED) [48] Nangle และคณะ [49] พบว่าตัวยับยั้ง p38 MAPK LY2161793 สามารถแก้ไขตัวชี้วัดที่ไม่ขึ้นอยู่กับการขึ้นอยู่กับโรคระบบประสาทอัตโนมัติ Nunes และคณะ [50] รายงานว่าตัวยับยั้ง ERK PD98059 สามารถทำให้เกิดการผ่อนคลายของ corpus cavernosum ในหนูเบาหวานลดกิจกรรมของอาร์จิเนสและย้อนกลับการลดลงของโรคเบาหวานที่เกิดจาก eNOS ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้งเส้นทาง MAPK อาจปรับปรุง DMED

 

5.2 การแทรกแซงของ Dmed ผ่านทาง MAPK Pathway โดยการแพทย์แผนจีน

ชาวเบอร์เบรีนอัลคาลอยด์ isoquinoline สกัดจากสมุนไพรจีนดั้งเดิมเช่นphellodendron, คอปติส ชิเนนซิส, และsankezhen, แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย, ต้านการอักเสบ, ลดไขมันและผลกระทบน้ำตาลในเลือด Chen Geng และคณะ [51] พบว่า Berberine ลดการแสดงออกของ P-ERK และ P-P38 MAPK ใน Corpus Cavernosum ของหนู Dmed กลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งทางเดิน P38 MAPK/ERK ปรับปรุงพังผืดเนื้อเยื่ออวัยวะเพศชายและการยับยั้งการตายของเซลล์

Liu et al. [52] ค้นพบว่า Berberine สามารถลดการแสดงออกของ TGF - 1 และความก้าวหน้าของ fibrotic ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่เกิดจากกลูโคสสูง การทดลองสัตว์ยืนยันเพิ่มเติมว่า Berberine ปรับปรุงฟังก์ชั่นการผ่อนคลาย Corpus Cavernosum ในหนูเบาหวานโดยการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ ERK1/2 ลดกิจกรรมอาร์จิเนสและเพิ่มกิจกรรม eNOS ดังนั้นจึงยับยั้งการตายของเซลล์และพังผืด

โดยสรุป Berberine อาจปรับปรุงความผิดปกติของ endothelial, fibrosis และ apoptosis ในเนื้อเยื่ออวัยวะเพศชายโดยยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPK แม้ว่าการวิจัยเกี่ยวกับบทบาทของการแพทย์แผนจีนในการปรับปรุง DMED ผ่านทางเดิน MAPK นั้นมี จำกัด การศึกษาบางอย่างได้แสดงให้เห็นว่า JNK มีส่วนร่วมในการตายของเซลล์ Corpus Cavernosum ในหนู [53] และเส้นทาง ERK1/2 สามารถยับยั้งการทำงานของ Corpus Cavernosum

 

สิ่งนี้สอดคล้องกับผลลัพธ์ที่สังเกตได้ในกลุ่มยับยั้ง PKC LY333531 กลุ่มการแทรกแซงในหนูโดยชี้ให้เห็นว่ากลไกพื้นฐานอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ PKC ทำให้เกิดการป้องกันการทำงานของ endothelial ในการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 66 รายที่มีอาการสมรรถภาพทางเพศเบาหวาน (DMED) พบว่าการรวมกันของฮั่วเซวี่ย ถงลั่ว ฉีเหวยถาน(ยาต้มจีนแบบดั้งเดิมที่ส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและการปลดล็อคหลักประกัน) ด้วยยาทาดาลาฟิลในปริมาณต่ำแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่สูงกว่าทาดาลาฟิลเพียงอย่างเดียวซึ่งบ่งชี้ว่ายาต้มนี้สามารถเพิ่มผลการรักษาในผู้ป่วย DMED และชดเชยข้อ จำกัด ของสารยับยั้ง PDE5 [66]

โดยสรุปการแพทย์แผนจีน (TCM) แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ PKC อย่างไรก็ตามการศึกษาเฉพาะเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้ใน Dmed ยังคงมีอยู่อย่าง จำกัด การวิจัยในอนาคตควรสำรวจกลไกการควบคุมของส่วนประกอบ TCM บนเส้นทาง PKC และการใช้งานจริงในการรักษา DMED โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อให้ทางเลือกการรักษาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับผู้ป่วย

 

8. บทสรุปและมุมมอง

โมโนเมอร์ TCM และสูตรผสมต่าง ๆ สามารถแทรกแซงการเกิดโรคของ DMED ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณหลายทางซึ่งจะช่วยเพิ่มอาการเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและอาจเพิ่มอัตราการเจริญพันธุ์ บทสรุปของกลไกและเป้าหมายการรักษามีให้ในวัสดุเสริมของสิ่งพิมพ์ขยาย

การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า:

การรักษา TCM สำหรับ DMED ไม่ได้ขึ้นอยู่กับเส้นทางการส่งสัญญาณเดียว- ตัวอย่างเช่นโปรตีนสามารถปรับปรุง DMED ได้โดยการเปิดใช้งานเส้นทาง NRF2/AS และ NO/CGMP ในขณะที่ยับยั้งเส้นทาง RhoA/Rho;เม็ด Shuizhi-Wugongออกแรงเอฟเฟกต์การรักษาโดยการเปิดใช้งานเส้นทาง PI3K/AKT และ NO/CGMP

เส้นทางการส่งสัญญาณหลายเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับการรักษา TCM ของ DMED มักจะโต้ตอบ- ตัวอย่างเช่นกฎระเบียบของเส้นทาง PI3K/AKT สามารถเปิดใช้งานเส้นทาง NO/CGMP ซึ่งจะเป็นการเพิ่มระดับ NO และ CGMP และส่งเสริมการฟื้นฟูฟังก์ชั่นการแข็งตัว AMPK ควบคุมเส้นทาง NRF2/HO -1 และเส้นทาง PI3K/AKT และ AMPK ทั้งสองสามารถปรับ mTOR ให้มีอิทธิพลต่อ autophagy S1PR1 เป็นเป้าหมายต้นน้ำของทั้งเส้นทาง PI3K /AKT และ TGF- /SMAD การส่งสัญญาณโมเลกุลเช่น MAPK, PI3K/AKT และ PKC มีส่วนร่วมอย่างกว้างขวางในการเปิดใช้งานและการโยกย้ายนิวเคลียร์ของ NRF2 เส้นทางเหล่านี้ยังควบคุม eNOS เพื่อออกฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระในที่สุดการปรับปรุง DMED

ปัจจุบันการวิจัยมากมายได้ยืนยันว่าทั้งโมโนเมอร์ TCM และสูตรผสมสามารถออกแรงผลการรักษาโดยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณหลายเส้นทาง สิ่งเหล่านี้รวมถึงการลดความเครียดออกซิเดชันยับยั้งการอักเสบการปรับ autophagy และการปรับปรุงความผิดปกติของหลอดเลือด endothelial ในอวัยวะเพศชายการบรรลุผลลัพธ์ที่น่าพอใจและแสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบหลายแง่มุมของ TCM ในการรักษา DMED

อย่างไรก็ตามข้อ จำกัด หลายประการยังคงอยู่:

เนื่องจากส่วนประกอบที่แตกต่างกันและปริมาณของสมุนไพรหรือสูตร TCM ที่แตกต่างกันกลไกของการกระทำอาจแตกต่างกัน การศึกษาในปัจจุบันส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับใบสั่งยาเชิงประจักษ์ที่มีส่วนผสมที่ไม่ชัดเจนการทำซ้ำต่ำและความเข้มงวดทางวิทยาศาสตร์ไม่เพียงพอ

การศึกษากลไกของ TCM ในการรักษาหรือป้องกัน DMED มักจะมุ่งเน้นไปที่ปรากฏการณ์พื้นผิวโดยมีการสำรวจเชิงลึกไม่เพียงพอของเส้นทางการส่งสัญญาณ การศึกษาส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับแบบจำลองสัตว์และขาดข้อมูลทางคลินิกขนาดใหญ่รวมถึงการทดลองแบบสุ่มแบบหลายศูนย์เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ TCM

การศึกษาการแทรกแซงจากสัตว์ส่วนใหญ่ใช้เวลาเพียง 4-8 สัปดาห์และการดูดซึมและการเผาผลาญของ TCM ในสัตว์อาจไม่เหมาะ

การรักษา TCM มักจะเน้นการควบคุมแบบองค์รวมและความแตกต่างของกลุ่มอาการซึ่งอาจลดประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ต้องการการบรรเทาอาการอย่างรวดเร็วเนื่องจากการปฏิบัติตามกฎระเบียบที่ไม่ดีหรือการเปลี่ยนแปลงของแต่ละบุคคล

การวิจัยในอนาคตควรมุ่งเน้นไปที่การสำรวจไฟล์อัตราส่วนที่เหมาะสมที่สุดของสูตร TCM ต่างๆการบำบัดแบบผสมผสานด้วยวิธีการรักษาอื่น ๆ และการดำเนินการการทดลองทางคลินิกคุณภาพสูงเพื่อพัฒนาแผนการรักษาส่วนบุคคลและครอบคลุมสำหรับผู้ป่วย DMED

 

โดยสรุป

TCM แสดงให้เห็นหลายเส้นทาง, หลายเป้าหมาย, มีประสิทธิภาพทางคลินิกและความปลอดภัยสูงในการรักษา Dmed มันนำเสนอโอกาสในการใช้งานที่กว้างขวางในการแทรกแซงการแข็งตัวของโรคเบาหวาน ด้วยการวิจัยอย่างต่อเนื่องและความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี TCM คาดว่าจะนำความหวังใหม่มาสู่ผู้ป่วย DMED มากขึ้นและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของพวกเขา