Thioredoxin 1 (Trx1) เกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจน (ccRCC): ตัวอย่างสำหรับบทบาทสำคัญของการส่งสัญญาณรีดอกซ์ใน CcRCC

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม โปรดติดต่อtina.xiang@wecistanche.com

เชิงนามธรรม

วัตถุประสงค์Thioredoxins เป็นโปรตีนควบคุมที่สำคัญของการส่งสัญญาณออกซิเดชัน Trx1 โดดเด่นที่สุดไธโอรีดอกซินและด้วยเหตุนี้ การศึกษาในปัจจุบันจึงพยายามประเมินบทบาทการพยากรณ์ของ Trx1 ใน ccRCC

วิธีการและผู้ป่วย ได้ทำการศึกษา micro-array เนื้อเยื่อ (TMA) เพื่อประเมินความสัมพันธ์ของ Trx1 กับลักษณะทางคลินิกและผลการรอดชีวิต ข้อมูลจากมะเร็งGenome Atlas (TCGA) ได้รับการประเมินความสัมพันธ์ของลักษณะเฉพาะในยีน Trx1 กับลักษณะทางคลินิกและผลการรอดชีวิต

ผลลัพธ์ใน TMA ผู้ป่วยที่มี ccRCC ที่มีระดับ Trx1 สูงจะมีระยะ T ที่ต่ำกว่า (p<0.001), less="" often="" distant="" metastases(p="0.018),lower" nuclear=""><0.001),and less="" often="" tumor="" necrosis="" (p="0.037)or" sarcomatoid="" features="" (p="0.008).Patients" with="" a="" combined="" score="" of="" ≥10="" had="" better="" dss="" than="" patients="" with="" a="" low="" combined="" score=""><10 (hr="" 95%="" ci="" 0.62(0.39-0.98)).="" interestingly,="" the="" survival="" outcome="" is="" compartment-specific:="" ccrcc="" patients="" whose="" tumors="" had="" exclusively="" trx1="" expression="" in="" the="" cytoplasm="" had="" the="" worst="" survival="" outcome(hr="" 3.1;95%="" ci="" 1.2-8.0).="" genomic="" data="" from="" the="" tcga="" demonstrated="" that="" patients="" with="" ccrccs="" that="" had="" trx1="" losses="" had="" more="" advanced="" clinicopathological="" features="" and="" worse="" survival="" outcomes="" in="" disease-specific=""><0.001), overall(p="0.001)," and="" progression-free="" survival="" (p="0.001)when" compared="" to="" patients="" with="" ccrccs="" without="" copy="" number="" variations(cnv)="" or="">

บทสรุปการศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ Trx1 ในชีววิทยาเนื้องอกของ ccRCC และด้วยเหตุนี้ การศึกษาในปัจจุบันจึงแนะนำอย่างยิ่งให้มีการตรวจสอบเส้นทางการส่งสัญญาณรีดอกซ์ในเชิงลึกใน ccRCC

คีย์เวิร์ดThioredoxin สัญญาณออกซิเดชัน ชนิดออกซิเจนปฏิกิริยา มะเร็งไต. การรักษาแบบเจาะจง

คลิกเพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับเอฟเฟกต์ cistanche

บทนำ

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเกี่ยวข้องกับการก่อมะเร็งมาเป็นเวลาหลายทศวรรษ ความไม่สมดุลของโปรออกซิแดนท์และสารต้านอนุมูลอิสระมีสาเหตุมาจากความเสียหายและความล้มเหลวของกรดเดสออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) และความล้มเหลวในกระบวนการสำคัญของเซลล์ ซึ่งรวมถึงการควบคุมเมตาบอลิซึม การบาดเจ็บของเยื่อหุ้มเซลล์ และความล้มเหลวในการถอดรหัสดีเอ็นเอและการแปล mRNA [1] ดิไธโอรีดอกซินก่อนหน้านี้ครอบครัวได้รับการพิจารณาว่าเป็นตัวควบคุมหลักของสมดุลออกซิเดชันในเซลล์ Thioredoxins ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในเกือบทุกสปีชีส์ของเซลล์ ประกอบด้วยโปรตีนสามกลุ่ม: ไทโอรีดอกซิน (Trxs), กลูตาเรดอกซิน (Grxs) และเพอรอกซิเรดอกซิน (Prxs) (ทบทวนใน [1])

วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์จำนวนมากได้แสดงหลักฐานว่าไทโอเรดอกซินไม่ใช่ผู้พิทักษ์สมดุลออกซิเดชัน แต่มีลักษณะที่ดีกว่าในฐานะตัวควบคุมการส่งสัญญาณออกซิเดชัน (ทบทวนใน [1,2]) ในรูปแบบนี้ สมาชิกของตระกูลไทโอเรดอกซินมีหน้าที่เหมือนเซ็นเซอร์ ทรานสดิวเซอร์และเอฟเฟคเตอร์ของการทำงานของเซลล์ [3] ไม่สามารถอธิบายกระบวนการทางชีววิทยา เช่น การกระตุ้นและการรักษาเสถียรภาพของส่วนย่อยของโปรตีนได้โดยไม่พิจารณาถึงคุณลักษณะของไฟฟ้าสถิต[4] อันที่จริง มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าสนามไฟฟ้าเชิงลบเข้าถึงตัวทำละลายภายนอกด้านแอคทีฟของไธโอรีดอกซิน ไฟฟ้าสถิต และส่วนประกอบเสริมทางเรขาคณิต สารตั้งต้นระบุ thioredoxins และโปรตีนอื่นๆ [4]

Trx1 มีส่วนร่วมในกระบวนการทางชีววิทยาหลายอย่างที่มีบทบาทสำคัญในการสร้างเนื้องอกของเซลล์ที่ชัดเจนไตเซลล์มะเร็ง (ccRCC) ตัวอย่างเช่น cytosolic Trx1 สามารถหลั่งออกมาและทำหน้าที่เป็นคีโมไคน์ที่สามารถดึงดูดและกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันได้ [1] นอกจากนี้ Trx1 สามารถเหนี่ยวนำการแสดงออกของอินเตอร์ลิวคิน(IL)IL-1, IL-2, IL-8 และการแสดงออกของ IL-6[1] ที่ขึ้นกับขนาดยา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-6เป็นโปรตีนควบคุมหลักของการเกิดเนื้องอกใน ccRCC [5] นอกจากนี้ มุมมองมหภาคของเนื้องอก ccRCC มักจะแสดงให้เห็นภาพที่ผสมกันของไขมัน พื้นที่ที่เป็นเนื้อตาย และบริเวณที่มีเลือดออก ซึ่งเน้นว่ากระบวนการทางชีววิทยา เช่น วิถีการเผาผลาญซึ่งกระทำมากกว่าปกและการสร้างหลอดเลือดใหม่เป็นองค์ประกอบสำคัญสำหรับการพัฒนาและความก้าวหน้าของ ccRCC การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าสมาชิกของไธโอรีดอกซินแฟมิลี่เป็นองค์ประกอบหลักในการควบคุมการเผาผลาญของเซลล์และของ neovascularization [] ตัวอย่างเช่น ระดับ Trx1 ในซีรัมมีความสัมพันธ์กับความไวต่อโรคเบาหวานและความทนทานต่อกลูโคส นอกจากนี้ Trx1 ยังสามารถกระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยบุผนังหลอดเลือด (VEGF)[1] การยับยั้ง VEGF ด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKIs) เป็นหนึ่งในกลยุทธ์การรักษาที่สำคัญที่สุดในการรักษาทางการแพทย์ของ ccRCCs ระยะแพร่กระจาย [6]

สุดท้าย แสดงให้เห็นว่าปัจจัยที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-2 (HIF-2 )เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเนื้องอกที่สำคัญใน ccRCC [7] Trx1 ควบคุมระดับ HIF-2 ผ่านองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อธาตุเหล็ก ในหลอดทดลอง [8] ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าการพร่องของ Trx1 ส่งผลให้ระดับ HIF-2 mRNA เพิ่มขึ้น ผู้เขียนได้แนะนำว่าการสะสม HIF-2 นั้นต้องการธาตุเหล็กที่เพียงพอหรือขาดระบบรีดิวซ์ Trx1 ปัจจุบัน การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ตรวจสอบการยับยั้ง HIF-2 เป็นหนึ่งในเป้าหมายที่มีแนวโน้มในอนาคตในการรักษาด้วย mRCC Trx1 และไธโอรีดอกซินครอบครัวจึงอาจมีส่วนร่วมในความก้าวหน้าของ ccRCC ผ่านกลไกที่ขึ้นกับ HIF-2 -

โดยรวมแล้ว มีหลักฐานที่เป็นไปได้ว่า Trx1 สามารถกระตุ้นกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาที่เป็นแนวทางในการลุกลามของเนื้องอกใน ccRCC ในทางกลับกัน การสูญเสีย Trx1 ก็อาจกระตุ้นให้เกิดการสะสมของ HIF-2 ระดับ Trx1 ที่ต่ำหรือเพิ่มขึ้นอาจส่งผลกระทบต่อบริบทโดยขึ้นอยู่กับความก้าวหน้าของเนื้องอกใน ccRCC ดังนั้นการศึกษาในปัจจุบันจึงได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ของระดับโปรตีน Trx1 ในการวิเคราะห์ TMA และมีการตั้งสมมติฐานว่าระดับ Trx1 ทั้งในระดับต่ำหรือสูงอาจสัมพันธ์กับลักษณะทางคลินิกและผลการรอดชีวิตของผู้ป่วยที่มี ccRCC

วิธีการและผู้ป่วย

ลักษณะผู้ป่วยและเนื้องอก

วิเคราะห์กลุ่มผู้ป่วยสองกลุ่ม กลุ่มแรกรวมถึงผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดรักษาที่ภาควิชาระบบทางเดินปัสสาวะที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยในทูบิงเกน/เยอรมนี และได้รับการวิเคราะห์ในการศึกษาเนื้อเยื่อ microarray (TMA) (ตารางเสริมที่ 1) ผู้ป่วยที่รวมทั้งหมดได้รับการประเมินทางพยาธิวิทยาระยะ T Lymphadenectomy ทำได้เมื่อต้องสงสัยว่าต่อมน้ำเหลืองมองเห็นได้ในการสแกนด้วย MRI หรือ CT ก่อนการผ่าตัด ดังนั้นระยะ T จึงได้รับการประเมินทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา ระยะ M ได้รับการประเมินทางคลินิกด้วยการสแกน MRI และ CT ผู้ป่วย Ml ทั้งหมดได้รับการแพร่กระจายแบบซิงโครนัสและการผ่าตัดไตได้ดำเนินการตามความตั้งใจของ cytoreductive ในผู้ป่วยเหล่านี้ กลุ่มที่สองรวมผู้ป่วยจากTheมะเร็งโครงการ Genome Atlas (TCGA)(อุปทาน ตารางที่ 1)

การวิเคราะห์เนื้อเยื่อ microarray (TMA)

เป็นที่ทราบกันดีว่า Trx1 อยู่ในทั้งนิวเคลียสและไซโตพลาสซึม ในทั้งสองส่วน Trx1 เกี่ยวข้องกับกระบวนการรีดอกซ์และเหล็ก (ทบทวนใน [1]) การย้อมสีได้รับการประเมินโดยผู้ชำนาญพยาธิวิทยาทางระบบทางเดินปัสสาวะ (SR) ความเข้มข้นถูกนับในสเกล 0-3 (0=เชิงลบ1=บวกเล็กน้อย2=บวกปานกลาง 3=บวกมาก) และเปอร์เซ็นต์ของการย้อมในเชิงบวก เซลล์เป้าหมาย (ช่วง O-100 เปอร์เซ็นต์บวก) การย้อมสีที่ความเข้มแต่ละครั้ง เพื่อให้แสดงระดับโปรตีนโดยรวมได้ดีขึ้น เราจึงรวมการวัดความถี่และความเข้มเข้ากับการวัดความเข้มแบบบูรณาการโดยใช้สูตรต่อไปนี้:(( เปอร์เซ็นต์การย้อมที่ความเข้มข้น 3*3) บวก ( เปอร์เซ็นต์การย้อมที่ความเข้มข้น 2*2) บวก ( เปอร์เซ็นต์การย้อมที่ความเข้มข้น 1*1))/100 ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [10]

ข้อมูลโปรตีน Trx1 มีความสัมพันธ์กับการอยู่รอดที่จำเพาะโรค (DSS), ลักษณะทางคลินิกและการแสดงออกของโปรตีนเครื่องหมายของวิถีที่เกี่ยวข้องกับชีววิทยา RCC การติดตามผลค่ามัธยฐานคือ 90.4 เดือน (ตารางเสริม 1) สถิติเชิงพรรณนาประกอบด้วยตัวแปรต่อเนื่องที่แสดงเป็นค่าเฉลี่ย±ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) หรือพิสัยระหว่างควอร์ไทล์ (IQR) ในขณะที่ข้อมูลเชิงหมวดหมู่จะแสดงเป็นตัวเลขสัมบูรณ์และความถี่ที่สอดคล้องกัน เปรียบเทียบตัวแปรตามหมวดหมู่กับการทดสอบไคสแควร์หรือฟิชเชอร์ตามความเหมาะสม การทดสอบ t ของนักเรียนแก้ไขด้วยการทดสอบความเท่าเทียมกันของ Levan หรือใช้การทดสอบ Mann-Whitney U เพื่อเปรียบเทียบตัวแปรต่อเนื่อง ค่าคัตออฟคำนวณด้วยการวิเคราะห์แผนผังพาร์ติชั่นแบบเรียกซ้ำโดยใช้ฟังก์ชัน rpart ของฟังก์ชัน R ประมาณค่าด้วยวิธี Kaplan-Meier และประเมินความสัมพันธ์กับเวลาการเอาชีวิตรอดด้วยการวิเคราะห์การถดถอยของค็อกซ์ตามสัดส่วน (PH) แบบค่าเดียวและหลายตัวแปร การทดสอบทางสถิติทั้งหมดเป็นแบบสองด้านและมีนัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดเป็น asp<0.05. all="" data="" were="" analyzed="" with="" the="" statistical="" package="" for="" social="" sciences="" software,="" version="" 24.0="" (spss="" inc.,="" chicago,="" il)="" and="" r="" version="" rx64="" 3.5.0(www-project.="" org),="" including="" additional="" packages="" coin,="" survival,="" and="">

การวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมใน TCGA Associations ระหว่างตัวแปรทางคลินิกและการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา (CNV) หรือการกลายพันธุ์ของโซมาติกได้รับการตรวจสอบโดยใช้การทดสอบที่แน่นอนของ Fisher การทดสอบแนวโน้ม Cochran-Armitage หรือการทดสอบ Mann-Whitney U ตามความเหมาะสม การถดถอย Cox PH แบบ Uni-และ multivariable ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์การเชื่อมโยงระหว่าง CNV หรือการกลายพันธุ์ของโซมาติกและการรอดชีวิตโดยรวม (OS) การรอดชีวิตที่จำเพาะต่อโรค (DSS) และช่วงที่ปราศจากการลุกลาม (PFD) ข้อมูลการอยู่รอดได้มาจาก Liu et al [12]. คิวบิก splines ที่ถูกจำกัดถูกใช้เพื่อจำลองความสัมพันธ์ระหว่างระดับ Trx1 RNA และจุดสิ้นสุดการเอาชีวิตรอด OS, DSS และ PFI (รูปที่ S4)

ผลลัพธ์

ผลการวิเคราะห์ microarray เนื้อเยื่อ

ปัจจุบันที่วิเคราะห์ในกลุ่ม TMA ประกอบด้วยผู้ป่วย 248 คน (ชาย 171 คนและหญิง 77 คน) ที่มีอายุเฉลี่ย 65 ปี (IQR 56.0-71.4) และเวลาติดตามผลเฉลี่ย 88.5 เดือน (QR 2 0.3-152.0 เดือน) ผู้ป่วยเจ็ดสิบสองคนเสียชีวิตเนื่องจาก ccRCC ในขณะที่ทำการวิเคราะห์ ลักษณะผู้ป่วยและเนื้องอกของกลุ่ม TMA ทั้งหมดแสดงในตารางเสริม 1 และลักษณะของกลุ่ม TCGA นั้นแสดงไว้ในตารางเสริม 2 มีแนวโน้มว่านิพจน์ Trx1 เทียบกับไม่มี Trx1 สัมพันธ์กับผลลัพธ์การรอดชีวิตที่แย่ลง HR:2.0295 เปอร์เซ็นต์ CI 0.81-5.02;p=0.129 การเปรียบเทียบความสัมพันธ์ของส่วนต่าง ๆ กับ DSS นั้นแสดงไว้ในรูปที่ 1 เนื้องอกของผู้ป่วยที่มีการแสดงออกเฉพาะของ Trx1 ในไซโตพลาสซึมมีผลการรอดชีวิตที่เลวร้ายที่สุด (HR, 95 เปอร์เซ็นต์ช่วงความเชื่อมั่น (CI): 3.13 (1. 21-8.04)) ตารางที่ 1) การแสดงออกของ Trx1 ใด ๆ ได้รับการพิจารณาในส่วนต่าง ๆ ของเซลล์ในการวิเคราะห์นี้

Next, the combined frequencies and intensities were investigated to better account for the protein levels as described above. For this purpose, we calculated a cutoff value of≥10 using recursive partitioning. Patients with a combined score of>10 มี DSS ดีกว่าผู้ป่วยที่มีคะแนนรวมต่ำ<10(hr,95% ci0.62(0.39-0.98).="" in="" line="" with="" this="" result,="" tumors="" of="" patients="" with="" a="" high="" combined="" score="" demonstrated="" more="" often="" less="" advanced="" tumor="" features(table2).in="" multivariable="" analysis,="" high="" combined="" cytoplasmic="" trx1="" expression="" lost="" its="" significance="" for="" its="" association="" with="" survival="" outcome="" when="" adjusted="" for="" the="" prognostic="" groups="" of="" the="" ssign(stage,="" size,="" grade,="" and="" necrosis)score.="" the="" multivariable="" analysis="" is="" demonstrated="" in="" table="" lb="" for="" trx1="" continuous="" expression.="" the="" investigation="" for="" categorized="" trx1="" showed="" similarly="" non-significant="">

ผลการวิเคราะห์ TCGA

การตรวจสอบ CNV ของยีน Trx1 ในข้อมูล TCGA พบว่า Diploid และได้รับการเปลี่ยนแปลงของจีโนมในยีน Trx1 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับระยะเนื้องอกขั้นสูงที่น้อยกว่าและลักษณะทางคลินิก ในขณะที่การสูญเสียพบได้บ่อยในระยะเนื้องอกที่สูงขึ้น และเกี่ยวข้องกับขั้นสูง ลักษณะทางคลินิก(รูปที่ 2A) ผลที่ตามมา ความสูญเสียเกี่ยวข้องกับช่วงโดยรวมที่ไม่ดี จำเพาะโรค และไม่มีการลุกลาม (รูปที่ 2B)

ต่อไป ระดับการแสดงออกของยีนถูกวิเคราะห์ในข้อมูลลำดับอาร์เอ็นเอ ไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญของระดับ Trx1 mRNA กับลักษณะทางคลินิก (รูปที่ 3A) และยังไม่มีการเชื่อมโยงอย่างต่อเนื่องของระดับ mRNA กับผลลัพธ์การรอดชีวิต (รูปที่ 3B) การกลายพันธุ์ของโซมาติกของ Trx1 มีอยู่ในผู้ป่วยสองรายเท่านั้น

การอภิปราย

การศึกษาปัจจุบันมีวัตถุประสงค์เพื่อสำรวจบทบาทที่เป็นไปได้ของสมาชิกที่โดดเด่นที่สุดของตระกูล thioredoxin คือ Trx1 ในชีววิทยาเนื้องอกของ ccRCC เราแสดงให้เห็นว่ามีความเชื่อมโยงเฉพาะส่วนของการแสดงออก Trx1 กับผลลัพธ์การอยู่รอดใน ccRCC นอกจากนี้ ปริมาณของระดับโปรตีน Trx1 มีความสัมพันธ์กับลักษณะทางคลินิก: ระดับโปรตีน Trx1 ที่ต่ำกว่านั้นสัมพันธ์กับลักษณะทางคลินิกขั้นสูง นอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์ของ CNV (การสูญเสีย) กับระยะของเนื้องอกขั้นสูง ในขณะที่ไม่มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนสำหรับระดับ Trx1 mRNA กับลักษณะทางคลินิกหรือผลการรอดชีวิตอย่างใดอย่างหนึ่ง

การส่งสัญญาณรีดอกซ์เป็นกระบวนการทางชีววิทยาเฉพาะส่วน ไทโอรีดอกซินบางชนิดเป็นโปรตีนเฉพาะส่วน และบางชนิดสามารถเคลื่อนไปมาระหว่างส่วนต่างๆ ของเซลล์ได้ [1] การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ Trx1 ในไซโตพลาสซึมมีความเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีใน ccRCC แต่ในทางกลับกัน ระดับ Trx1 ที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับลักษณะทางคลินิกขั้นสูงที่น้อยกว่า การค้นพบนี้เน้นย้ำรายงานที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ของสมาชิกบางคนในกลุ่มของเรา Berndt และคณะแสดงให้เห็นว่า Trx1 ยับยั้งการแปล HIF-2 และ HIF-2 เป็นตัวสร้างเนื้องอกที่สำคัญใน ccRCC[7,8] นี้อาจเด่นชัดมากขึ้นถ้า HIF-2 อยู่ในไซโตพลาสซึม[13] ข้อมูลก่อนคลินิกเหล่านี้ได้รับการเน้นย้ำในการทดลองทางคลินิกที่ตรวจสอบสารโมเลกุลขนาดเล็กที่ยับยั้ง HIF-2 ในผู้ป่วยที่มี ccRCC ระยะแพร่กระจาย [14] ข้อมูลแรกของการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 1 และ lI ได้แสดงให้เห็นว่าสารเหล่านี้ออกฤทธิ์ในผู้ป่วยที่มี ccRCC[15] ในบริบทที่ค้นพบของการศึกษาในปัจจุบัน ลักษณะทางคลินิกขั้นสูงที่น้อยกว่าในเนื้องอกที่มีการแสดงออกของ Trx1 สูงขึ้นอาจส่งผลต่อ Trx1 บนนิพจน์ HIF-2 ccRCCs มีชีววิทยาเนื้องอกจำเพาะ ในสภาวะทางสรีรวิทยาที่มีปริมาณออกซิเจนเพียงพอ HIF-2 จะถูกย่อยสลายอย่างต่อเนื่องผ่านกระบวนการที่ควบคุมโดยโปรตีน von Hippel Lindau (pVHL) อย่างไรก็ตาม ในประมาณ 90 เปอร์เซ็นต์ของ ccRCC pVHL จะถูกปิดใช้งาน ดังนั้น HIF-2 จึงมีการแสดงออกมากเกินไปแม้ภายใต้สภาวะปกติ[16] การควบคุมรีดอกซ์เฉพาะผ่านทาง Trx1 ในเซลล์ที่มี pVHL ที่ไม่ใช้งานหรือขาดหายไปนั้นยังไม่ได้รับการพิจารณา การตรวจสอบเหล่านี้ต้องคำนึงถึงความแตกต่างเฉพาะส่วนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการพิจารณา

การตรวจสอบลักษณะทางพันธุกรรมในข้อมูล TCGA แสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่าง CNV ลักษณะทางคลินิกขั้นสูง และผลการรอดชีวิตที่ไม่ดีของผู้ป่วย ccRCC เราคาดว่าการสูญเสียจำนวนสำเนาอาจเชื่อมโยงกับการแสดงออกของ RNA ที่ต่ำกว่าและการแสดงออกของ RNA ที่ต่ำกว่านั้นเชื่อมโยงกับคุณสมบัติของเนื้องอกและการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ข้อมูล RNASeq จาก TCGA ของเรานั้นไม่สามารถแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ของระดับ RNA กับลักษณะทางคลินิกทางพยาธิวิทยาที่พยากรณ์โรคได้ไม่ดี อันที่จริง การวิเคราะห์เส้นโค้งลูกบาศก์แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี ccRCCs ที่มีการแสดงออก RNA ปานกลางของยีน Trx1 มีผลการรอดชีวิตที่แย่ที่สุด แม้ว่า CNV จะทราบกันมานานแล้วและมีการแสดงให้เห็นความสำคัญในการพยากรณ์โรคของ CNV ในการศึกษาหลายครั้งใน ccRCC แต่ความเกี่ยวข้องทางชีววิทยายังไม่มีลักษณะที่ดี[17,18] การค้นพบของเราเน้นย้ำว่าการแสดงออกของ CNV และ RNA ไม่จำเป็นต้องเชื่อมโยงกัน ดังนั้น พื้นฐานทางชีววิทยาสำหรับความสัมพันธ์ของการสูญเสีย CNV ของจีโนมของ Trx1 และลักษณะทางคลินิกขั้นสูงจึงต้องเป็นเรื่องของการตรวจสอบเพิ่มเติมในอนาคต

ผลการวิจัยในปัจจุบันมีข้อ จำกัด หลายประการที่ต้องพิจารณาเมื่อตีความผลลัพธ์เหล่านี้ เป็นการศึกษาย้อนหลัง องค์ประกอบของการศึกษาอาจมีความสมดุลมากขึ้นในแง่ของระยะ TNM นอกจากนี้ การติดตามผลอาจใช้เวลานานขึ้น

การค้นพบบางส่วนของเราดูเหมือนจะขัดแย้งกัน เช่น ระดับ Trx1 ในไซโตพลาสซึมที่สูงกว่านั้นสัมพันธ์กับผลลัพธ์การเอาชีวิตรอดที่แย่ลง ในขณะที่ระดับ Trx1 ที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับลักษณะทางคลินิกขั้นสูงที่น้อยกว่า การส่งสัญญาณรีดอกซ์เป็นกระบวนการที่แบ่งเป็นส่วนๆ และเฉพาะบริบท เช่นเดียวกับกระบวนการทางชีววิทยาอื่นๆ เช่น บทบาทการปราบปรามเนื้องอกของ p53 หรือการกำกับดูแลการถอดรหัสของ NFkB เราได้ตีความผลลัพธ์ปัจจุบันของเราตามความรู้ทางชีววิทยานี้ ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งใน prima vista เหล่านี้ทำให้มีที่ว่างสำหรับการตรวจสอบเพิ่มเติม โดยเฉพาะอย่างยิ่งบทบาทการควบคุมของ Trx1 ใน HIF-2 เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจเกี่ยวกับการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ในปัจจุบันที่ตรวจสอบ HIF-2การยับยั้งเพื่อการรักษา แนวคิดใน ccRCC และมะเร็งชนิดอื่นๆ กลุ่มของเรามีความสนใจในด้านนี้เป็นอย่างมาก และขณะนี้อยู่ระหว่างการตรวจสอบเพิ่มเติม

โดยสรุป การศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า Trx1 มีบทบาทในชีววิทยาเนื้องอกของ ccRCC คำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับบทบาทสำคัญของการส่งสัญญาณรีดอกซ์ ccRCC คือการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ระเบียบวิถีการเผาผลาญ และการควบคุมการแสดงออกของ HIF-2 ดังนั้น การศึกษาในปัจจุบันจึงแนะนำอย่างยิ่งให้ตรวจสอบเส้นทางการส่งสัญญาณรีดอกซ์อย่างเข้มข้นใน ccRCC

อ้างอิง

1. Hanschmann EM, Godoy JR, Berndt C, Hudemann C, Lillig CH (2013) Thioredoxins, glutaredoxins และ peroxiredoxins - กลไกระดับโมเลกุลและความสำคัญต่อสุขภาพ: จากปัจจัยร่วมไปจนถึงสารต้านอนุมูลอิสระไปจนถึงการส่งสัญญาณรีดอกซ์ สัญญาณรีดอกซ์ต้านอนุมูลอิสระ 19:1539–1605
2. Lillig CH, Holmgren A (2007) Thioredoxin และโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง - จากชีววิทยาสู่สุขภาพและโรค สัญญาณรีดอกซ์ต้านอนุมูลอิสระ 9:25–47
3. Berndt C, Lillig CH, Flohe L (2014) การควบคุม Redox โดยกลูตาไธโอนต้องการเอนไซม์ ฟาหน้า5:168
4. Berndt C, Schwenn JD, Lillig CH (2015) ความจำเพาะของ thioredoxins และ glutaredoxins ถูกกำหนดโดยส่วนประกอบทางไฟฟ้าสถิตและเรขาคณิต เคมีวิทยา 6:7049–7058
5. Kaminska K, Czarnecka AM, Escudier B, Lian F, Szczylik C (2015) Interleukin-6 เป็นตัวควบคุมการเกิดมะเร็งเซลล์ไตที่เกิดขึ้นใหม่ Urol Oncol 33:476–485
6. Choueiri TK, Motzer RJ (2017) การบำบัดด้วยระบบสำหรับมะเร็งเซลล์ไตระยะลุกลาม N Engl J Med 376:354–366
7. Raval RR, Lau KW, Tran MGB, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, Ratclife PJ (2005) คุณสมบัติที่ตรงกันข้ามของปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1 (HIF-1) และ HIF-2 ในมะเร็งเซลล์ไตที่เกี่ยวข้องกับ von Hippel-Lindau โมล เซลล์ ไบโอล 25:5675–5686
8. Berndt C, Hanschmann EM, Urbainsky C, Jordt LM, Müller CS, Bodnar Y, Schipper S, Handorf O, Nowack R, Moulis JM, Schulzke C, Schünemann V, Lillig CH (2020) FeS-cluster การประสานงานของ thioredoxins ที่มีกระดูกสันหลัง ควบคุมการปราบปรามของปัจจัยที่เกิดจากการขาดออกซิเจน 2 ผ่านโปรตีนควบคุมธาตุเหล็ก 1 bioRxiv: 2020.2008.2004.235721
9. Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) microarray ของเนื้อเยื่อสำหรับการทำโปรไฟล์โมเลกุลปริมาณมากของตัวอย่างเนื้องอก นัท เมด 4:844–847
10. Seligson DB, Yu H, Tze S, Said J, Pantuck AJ, Cohen P, Lee KW (2013) IGFBP-3 การแปลด้วยนิวเคลียร์ทำนายการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ มะเร็งฮอร์โมน 4:12–23
11. Godoy JR, Funke M, Ackermann W, Haunhorst P, Oesteritz S, Capani F, Elsasser HP, Lillig CH (2011) Redox Atlas ของเมาส์ การตรวจหาอิมมูโนฮิสโตเคมีของโปรตีนตระกูล glutaredoxin-, peroxiredoxin- และ thioredoxin-family ในเนื้อเยื่อต่างๆของหนูทดลอง Biochim Biophys แอคตา 1810:2–92
12. Liu J, Lichtenberg T, Hoadley KA, Poisson LM, Lazar AJ, Cherniack AD, Kovatich AJ, Benz CC, Levine DA, Lee AV, Omberg L, Wolf DM, Shriver CD, Thorsson V, Cancer Genome Atlas Research N, Hu H (2018) ทรัพยากรข้อมูลทางคลินิกของมะเร็งตับจากมะเร็งแบบบูรณาการ TCGA เพื่อขับเคลื่อนการวิเคราะห์ผลลัพธ์การรอดชีวิตคุณภาพสูง เซลล์ 173:400–416 (e411)
13. Kroeger N, Seligson DB, Signoretti S, Yu H, Magyar CE, Huang J, Belldegrun AS, Pantuck AJ (2014) การพยากรณ์โรคที่ไม่ดีและลักษณะทางคลินิกขั้นสูงของมะเร็งเซลล์ไตที่ชัดเจน (ccRCC) มีความเกี่ยวข้องกับการแปลเซลล์ย่อยของไซโตพลาสซึม ของปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-2อัลฟา มะเร็ง Eur J 50:1531–1540
14. Choueiri TK, Kaelin WG Jr (2020) กำหนดเป้าหมายแกน HIF2-VEGF ในมะเร็งเซลล์ไต นัท เมด 26:1519–1530
15. Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, Mercan JR, Papadopoulos KP, McDermott DF, Michaelson MD, Appleman LJ, Thamake S, Zojwalla NJ, Jonasch E (2020) การศึกษาระยะที่ 1/II ของ HIF ในช่องปาก{{2} } ตัวยับยั้ง MK-6482 ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเซลล์ไตชนิดเซลล์ชัดเจนขั้นสูง (RCC) เจ คลินิก ออนคอล 38:611–611
16. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, Durocher JA, Mahurkar S, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Mukeria A, Hol catova I, Schmidt LS, Toro JR, Karami S, Hung R, Gerard GF, Linehan WM, Merino M, Zbar B, Bofetta P, Brennan P, Rothman N, Chow WH, Waldman FM, Moore LE (2008) ปรับปรุงการระบุ von Hippel- การเปลี่ยนแปลงของยีนลินเดาในเนื้องอกในเซลล์ไตที่ชัดเจน คลินิกมะเร็ง Res 14:4726–4734
17. Thiesen HJ, Steinbeck F, Maruschke M, Koczan D, Ziems B, Hakenberg OW (2017) การแบ่งชั้นของจีโนมเซลล์มะเร็งไตที่ชัดเจน (ccRCC) โดยการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงหมายเลขสำเนาที่กำกับโดยยีน (CNA) กรุณาหนึ่ง 12:e0176659
18. Zhao M, Zhao Z (2016) ความสอดคล้องของการสูญเสียจำนวนสำเนาและการควบคุมยีนต้านมะเร็งที่ลดลง: การศึกษามะเร็งตับ BMC จีโนมิกส์ 17(Suppl 7):532