การพัฒนาการบำบัดสำหรับกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังลีบ: มุมมองสำหรับกล้ามเนื้อเสื่อมและความผิดปกติของระบบประสาท ตอนที่ 9
Mar 26, 2024
สด 1
ยีนที่เข้ารหัส Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) เป็นการกลายพันธุ์ที่ระบุครั้งแรกที่ทำให้เกิด fALS [62,254]
ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) เป็นเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่สำคัญที่มีบทบาทในการรักษาสมดุลรีดอกซ์ภายในเซลล์ การวิจัยแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่าง SOD และหน่วยความจำ
ประการแรก SOD สามารถกำจัดอนุมูลอิสระในร่างกาย ลดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นต่อเยื่อหุ้มเซลล์ และปกป้องโครงสร้างและการทำงานของเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของหน่วยความจำโดยเฉพาะในผู้สูงอายุ การศึกษาชิ้นหนึ่งพบว่าระดับ SOD ในผู้สูงอายุมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความสามารถทางปัญญาของพวกเขา โดยระดับการแสดงออกของ SOD ที่สูงขึ้นจะสัมพันธ์กับความสามารถทางปัญญาที่ดีขึ้น
ประการที่สอง SOD ยังสามารถส่งเสริมการสร้างเซลล์ประสาทและปรับปรุงความยืดหยุ่นของสมอง นี่เป็นสิ่งสำคัญมากสำหรับการเก็บรักษาและเพิ่มประสิทธิภาพหน่วยความจำ การศึกษาแสดงให้เห็นว่า SOD สามารถกระตุ้นการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิดจากระบบประสาทในบริเวณฮิบโปของสมอง และปรับปรุงประสิทธิภาพความจำ
นอกจากนี้ SOD ยังสามารถลดการตอบสนองต่อการอักเสบและยับยั้งการตายของเส้นประสาทได้อีกด้วย นอกจากนี้ยังมีผลดีต่อการป้องกันการเสื่อมถอยของสติปัญญาและโรคอีกด้วย
โดยสรุป มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่าง SOD และหน่วยความจำ ในชีวิตประจำวันเราสามารถปกป้องเซลล์สมองและปรับปรุงประสิทธิภาพความจำโดยการเพิ่มปริมาณ SOD เช่น การรับประทานอาหารที่มี SOD สูง เช่น บลูเบอร์รี่ บรอกโคลี เป็นต้น ขณะเดียวกันก็รักษาวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดี เช่น ทานอาหารในระดับปานกลาง การออกกำลังกายและการทำงานเป็นประจำและการพักผ่อนยังเป็นประโยชน์ต่อการส่งเสริมการสร้างและบำรุงรักษา SOD อีกด้วย จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche Deserticola มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche Deserticola รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองผ่านวิถีทางที่หลากหลาย
การกลายพันธุ์ของ SOD1 ส่วนใหญ่ (18.9%) สอดคล้องกับ fALS ในขณะที่ 1.2% ตรงกับกรณี sALS [334] ทั้งสองแสดงรูปแบบการสืบทอดที่โดดเด่น [6–8] การกลายพันธุ์ของ SOD1 ที่ทำให้เกิด ALS ส่วนใหญ่ไม่ได้เปิดเผยความสัมพันธ์ใด ๆ ระหว่างการทำงานของเอนไซม์ SOD1 และความรุนแรงของโรค ALS [48, 221, 269]
การสูญเสียการทำงานของ Sod1 ในหนูที่น่าพิศวงของยีน Sod1 ไม่ทำให้เกิดข้อบกพร่องในการยืดตัวของแอกซอนของมอเตอร์ [142] หรือการเสื่อมของมอเตอร์นิวรอน [244] นอกจากนี้ การมีอยู่หรือไม่มีของหนูภายนอก Sod1 ไม่ส่งผลต่อการอยู่รอดของหนูที่แสดงยีน SOD1G85R ของมนุษย์ [36]
สิ่งนี้โต้แย้งถึง GOF ที่เป็นพิษ แม้ว่า SOD1-LOF อาจจะไม่ได้รับการยกเว้นอย่างสมบูรณ์ ในการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 1/2/3 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกซึ่งเสร็จสิ้นเมื่อเร็วๆ นี้ SOD1 เสียเป้าหมายโดย ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 ธันวาคม 2558 จนถึง 24 มีนาคม 2564) เพื่อปิดเสียงมนุษย์กลายพันธุ์และอัลลีลประเภท wild [201, 202 ] นี่เป็นการศึกษา 3-ส่วน (A, B, C) เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และความทนทานของ BIIB067
การบริหาร BIIB067 ส่งผลให้มีการปราบปราม SOD1 ในน้ำไขสันหลังประมาณ 36% ซึ่งดูเหมือนว่าจะปลอดภัยสำหรับผู้ป่วย SOD1-ALS[201] ยังคงเปิดอยู่ ไม่ว่าจะเพียงพอสำหรับการปราบปรามผลกระทบที่เป็นพิษของ SOD1 กลายพันธุ์ในระยะยาวหรือไม่ แม้ว่าการบริหารจะดูปลอดภัยก็ตาม
มีรายงานผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการเจาะเอวเพียงบางส่วนเท่านั้น[201] สองส่วนแรก (เฟส 1/2) ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อการประเมินการทำงานของมอเตอร์เป็นหลัก อย่างไรก็ตาม พวกเขาเปิดเผยว่าการรักษานี้อาจชะลอการลุกลามของโรค และนำไปสู่ประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในการทดสอบความสามารถที่สำคัญและการทดสอบไดนาโมเมทรีแบบมือถือ [201] ผลกระทบเหล่านี้ได้รับการดำเนินการในระยะที่ 3 ซึ่งเริ่มตั้งแต่เดือนพฤษภาคม 2562 เพื่อประเมินประสิทธิภาพทางคลินิก
รวมการกลายพันธุ์ของ SOD1 และระดับความรุนแรงของผู้ป่วย ALS ที่มีอาการทุกประเภทด้วย เพื่อสำรวจผลการรักษาของ BIIB067 ในผู้ป่วย ALS ก่อนแสดงอาการ การศึกษาระยะที่ 3 ที่มีการควบคุมด้วยยาหลอกอีกครั้ง (ซึ่งขณะนี้อยู่ในสถานะรับสมัครงาน) ได้เริ่มต้นขึ้นเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม 2021 (NCT04856982) วัตถุประสงค์หลักคือเพื่อประเมินประสิทธิภาพของ BII067 ในผู้ป่วย ALS-SOD1 ก่อนแสดงอาการที่มีระดับเส้นใยประสาทสูง
วัตถุประสงค์รอง ได้แก่ การประเมินความปลอดภัย เภสัชพลศาสตร์ และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ตอบสนองต่อการรักษา วันที่คาดว่าจะเสร็จสิ้นการศึกษาคือช่วงครึ่งหลังของปี 2027
C9ORF72
อย่างน้อยในยุโรปและสหรัฐอเมริกา สาเหตุทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดของทั้ง ALS และ Frontotemporal Dementia (FTD) คือการขยายตัวซ้ำของเฮกซานิวคลีโอไทด์ GGGGCC (G4C2) ในยีน open reading frame 72 (C9ORF72) ที่แปลบนโครโมโซม 9
การกลายพันธุ์นี้ประกอบด้วยประมาณ 34% ของ fALS และเกือบ 25% ของผู้ป่วย FTD ในครอบครัว (C9ALS/FTD) ในประชากรยุโรป [302, 334] พบการเกิดซ้ำของ G4C2 มากถึง 25 ครั้งในบุคคลที่มีสุขภาพดี ในขณะที่ผู้ป่วย C9ALS/FTD มีการเกิดซ้ำนับแสนถึงหลายพันครั้ง [60, 245, 253]
ส่วนขยายจะอยู่ใน intron1 ซึ่งมีขอบเขตโปรโมเตอร์ของตัวถอดรหัสที่สองสำหรับ C9ORF72 [161, 204, 205] ดังนั้นระดับการแสดงออกที่ลดลงของวินาทีที่สอดคล้องกันจึงถูกถอดรหัสเพื่อลดระดับโปรตีน C9ORF72 ในผู้ป่วยดังกล่าว
อย่างไรก็ตาม ขอบเขตการขยายตัวแบบ intronic นี้ยังได้รับการแปลผ่านรูปแบบการสังเคราะห์โปรตีนที่ไม่เป็นที่ยอมรับ (การแปลแบบไม่เกี่ยวข้องกับ AUG [RAN] ซ้ำ) [15, 212, 335] จากการสังเกตของ RNA-foci หรือ RNA ที่ผิดปกติ เช่นเดียวกับ การผลิตโปรตีนซ้ำโฮโมพอลิเมอร์ไดเปปไทด์ที่เป็นพิษ (DPRs) ผ่านการแปล RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315] ดูเหมือนว่ากลไก GOF จะเกิดขึ้น
Antisense RNA-foci เป็นที่ทราบกันว่าแยกโปรตีนที่จับกับ RNA (RBPs) ซึ่งนำไปสู่ LOF ของเซลล์ประสาทที่สอดคล้องกันของ RBPsin [163, 168, 189] การพร่องของ C9orf72 ใน motoneurons ของเมาส์ที่แยกได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเจริญเติบโตของแอกซอนและการสร้างความแตกต่างของพรีไซแนปติก
ฟีโนไทป์นี้ยังพบได้ในเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent pluripotent (iPSC) ที่เกิดจากเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้ป่วย ALS C9ORF72 และคล้ายคลึงกับการเปลี่ยนแปลงบางอย่างที่พบในแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ของ SMA จากผลการวิจัยเหล่านี้ มีการเสนอวิธีการรักษาแบบผสมผสานด้วยการระงับ RNA ที่มี G4C2- และการเพิ่มการแสดงออกของ C9ORF72 พร้อมกันโดยการบำบัดด้วยยีนได้ถูกเสนอสำหรับผู้ป่วย C9ORF72 [101]
ASOBIIB078 ที่กำหนดเป้าหมายไปที่สายประสาทสัมผัสของสำเนา C9ORF72 ที่มีสารเฮกซะนิวคลีโอไทด์ G4C2 ซ้ำ ได้รับการทดสอบเพื่อความปลอดภัยและความทนทานในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 กับผู้ป่วย C9ORF72 ALS ที่เป็นผู้ใหญ่ (NCT03626012)
การศึกษานี้ยังคงดำเนินอยู่โดยคาดว่าจะแล้วเสร็จภายในสิ้นปี 2564 การทดลองดังกล่าวได้เริ่มตามมาด้วยการศึกษาต่อเนื่องระยะที่ 1 (NCT04288856) เพื่อประเมินความปลอดภัยในระยะยาว ความสามารถในการทนต่อยา เภสัชจลนศาสตร์ และผลกระทบต่อการลุกลามของโรคของการใช้ BIIB078 กับผู้ป่วย C9ORF72 ที่เคยได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ . การศึกษานี้ยังอยู่ระหว่างการลงทะเบียน โดยคาดว่าจะแล้วเสร็จกลางปี 2023
ฟิวส์
การกลายพันธุ์ใน FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) เป็นสาเหตุทางพันธุกรรมของรูปแบบที่หายากของ offALS และ FTD [35, 162, 303, 304] การกลายพันธุ์ของ FUS มีอยู่ใน 4% ของผู้ป่วย fALS และน้อยกว่า 1% ของผู้ป่วย ALS [61, 334] โดยมีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่โดดเด่นแบบออโตโซม
โปรตีนที่จับกับ DNA-/RNA ที่แสดงออกอย่างแพร่หลาย FUS จะจำกัดวงอยู่ที่นิวเคลียสเป็นส่วนใหญ่ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา [333] FUS เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA [313] แต่ยังทำหน้าที่เป็นโปรตีนที่จับกับ RNA ในหลาย ๆ ด้านของการเผาผลาญ RNA รวมถึงการควบคุมการถอดรหัส [188, 288] การต่อรอยทางเลือก [121, 135, 164, 252], การขนส่ง mRNA [96], mRNA ความเสถียร [145, 297, 327] และการสร้างไบโอจีเนซิส microRNA [105, 213]
GOF และ LOF ที่เป็นพิษเนื่องจากการรวมตัวของ FUS และการแปลผิดของไซโตพลาสซึมมีบทบาทในการเกิดโรคของ FUS-ALS/FTD [150] วิธีการรักษาโรคที่ใช้ ASO ได้เริ่มต้นขึ้นสำหรับ ALS ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ FUS แบบจำเพาะ (P525L) ที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบที่ก้าวร้าวของ ALS เมื่อเริ่มมีอาการในเด็กและเยาวชน ต้นไม้ของผู้ป่วย FUS-ALS ดังกล่าวได้รับ Jacifusen ซึ่งเป็น ASO ส่วนบุคคล [13]
ผู้ป่วย FUS-ALS ที่มีปัญหาระบบทางเดินหายใจอยู่แล้วได้รับการรักษา ASO แบบเฉพาะบุคคลและเสียชีวิตในอีกหนึ่งปีต่อมา [14] ผลลัพธ์เบื้องต้นจากกรณีนี้บ่งบอกเป็นนัยว่าผลข้างเคียงอาจเกิดขึ้นได้จากการล้ม FUStranscript ประเภทไวด์ FUS โต้ตอบในฐานะโปรตีนที่จับกับ RNA โดยมีการถอดเสียงจากยีนประมาณ 5,500 ยีน
ดังนั้นการล้ม FUS ด้วยวิธี ASO อาจรบกวนการหมุนเวียนของ RNA ที่มีอินตรอนยาว ซึ่งหลายอย่างเข้ารหัสโดยเฉพาะสำหรับโปรตีนซินแนปติก การลดการควบคุมการถอดเสียงและโปรตีนที่สอดคล้องกันของเซลล์ประสาทปฐมภูมิที่ไม่อยู่ในสัตว์ฟันแทะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา เช่น โคนการเจริญเติบโตที่ขยายใหญ่ขึ้น [225] นิวไรต์ที่สั้นลง [134, 225] กระดูกสันหลังเดนไดรต์ที่ผิดปกติ [95, 327] และการเปลี่ยนแปลงของสารสื่อประสาท [297]
ในร่างกาย การล้มลงของ FUS ในเซลล์ประสาท hippocampal ของ murine ทำให้เกิดการสะสมของฟอสโฟ-เทาเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับการสร้างระบบประสาทที่ลดลง และทำให้ฟีโนไทป์คล้าย FTD [134, 297] ข้อมูลเหล่านี้จำเป็นต้องมีความพยายามเพิ่มขึ้นในการสำรวจวิธีการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่การแสดงออกของ FUS โดยเฉพาะ
Jacifusen มีกำหนดจะมอบให้ผู้ป่วยเพิ่มเติมอีก 8 รายที่มีการกลายพันธุ์ของ FUS (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, เข้าถึงเมื่อ 3.28.20 https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen - กองทุนความร่วมมือ-การทดลองบำบัด-สำหรับผู้ป่วย-กับ-rarefus-als/) มีการวางแผนการทดลองเพิ่มเติมด้วย ION3763-CS1 ซึ่งกำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ FUS นี้ด้วย
การรับสมัครเพื่อทำการทดลองนี้จะเริ่มในเดือนมิถุนายน 2564 และขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิก การบำบัดด้วยยีนที่เกี่ยวข้องสำหรับ SOD1-, C9ORF72- และ FUSALS ถูกแสดงไว้ในรูปที่ 4
ตัวดัดแปลงทางพันธุกรรมใน ALS
Ataxin-2 เป็นโปรตีนที่ถูกเข้ารหัสโดยยีน ATXN2 การขยายตัวของทางเดินโพลีกลูตามีนในยีน ATXN2 ของมนุษย์ทำให้เกิดภาวะ spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) [131,238, 262] SCA2 มีลักษณะเฉพาะคือความเสื่อมของเส้นประสาทในสมองน้อยและมะกอกที่ด้อยกว่าซึ่งทำให้เกิดภาวะ ataxia, พาร์กินสันและภาวะสมองเสื่อม กว่าสิบปีที่ผ่านมาพบว่าการขยายตัวซ้ำของ CAG นี้เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่สูงขึ้นสำหรับ ALS [76]
ตั้งแต่ปี 2017 เป็นที่ทราบกันดีว่าระดับ Ataxin-2 ที่ลดลงผ่านแนวทาง ASO ช่วยยืดอายุการใช้งานและลดข้อบกพร่องด้านการทำงานและพฤติกรรมในเมาส์รุ่น TDP-43-ALS[21]
ในเดือนกันยายน 2020 ได้มีการเริ่มรับสมัครผู้ป่วย ALS ที่มีหรือไม่มีการขยายตัวของ CAG ในยีน ATXN2 เพื่อประเมินความปลอดภัย ความทนทาน และเภสัชจลนศาสตร์ของ Ataxin-2 ASO ที่เรียกว่า BIIB105 วันที่เสร็จสิ้นการศึกษาโดยประมาณคือเดือนกุมภาพันธ์ 2023 รายการศึกษาอยู่ที่https://clinicaltrials.gov.
For more information:1950477648nn@gmail.com
