บทบาทของนิวโทรฟิลในโรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค

เชิงนามธรรม

โรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค (NTM-PD) เป็นปัญหาด้านสุขภาพที่ได้รับการยอมรับมากขึ้นเรื่อยๆ การศึกษาเสนอแนะว่านิวโทรฟิลอาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการติดเชื้อ NTM และมีส่วนในการป้องกันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันภายในระยะแรกของการติดเชื้อ อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้ยังส่งผลในทางลบต่อการลุกลามของโรคและการกำเริบของโรค และอาจนำไปสู่พยาธิสภาพได้ เช่น การพัฒนาของหลอดลมตีบ ในการทบทวนนี้ เราหารือเกี่ยวกับการค้นพบที่สำคัญและหลักฐานล่าสุดเกี่ยวกับการทำงานที่หลากหลายของนิวโทรฟิลในการติดเชื้อ NTM

ประการแรก เรามุ่งเน้นไปที่การศึกษาที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลในการตอบสนองต่อการติดเชื้อ NTM ในช่วงแรก และหลักฐานที่รายงานความสามารถของนิวโทรฟิลในการฆ่า NTM ต่อไป เราจะนำเสนอภาพรวมของผลกระทบเชิงบวกและเชิงลบที่แสดงลักษณะความสัมพันธ์แบบสองทิศทางระหว่างนิวโทรฟิลและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เราพิจารณาบทบาททางพยาธิสภาพของนิวโทรฟิลในการผลักดันฟีโนไทป์ทางคลินิกของ NTM-PD รวมถึงโรคหลอดลมตีบ สุดท้าย เราเน้นการรักษาที่มีแนวโน้มในปัจจุบันในการพัฒนาที่กำหนดเป้าหมายนิวโทรฟิลในโรคทางเดินหายใจ จำเป็นต้องมีข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของนิวโทรฟิลใน NTM-PD เพื่อแจ้งทั้งกลยุทธ์การป้องกันและการบำบัดโดยโฮสต์สำหรับการติดเชื้อที่สำคัญเหล่านี้

โรคปอดจากเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค (NTM) คือการติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค ซึ่งมักเกิดในผู้ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ดังนั้นจึงมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกัน

ประชากรที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ได้แก่ ผู้สูงอายุ ผู้ป่วยโรคระบบทางเดินหายใจ เช่น หลอดลมอักเสบและหลอดลมอักเสบ ผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น โรคของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เนื้องอกมะเร็ง หรือการปลูกถ่ายอวัยวะ และผู้ที่ใช้ยากดภูมิคุ้มกัน เช่น กลูโคคอร์ติคอยด์เป็นเวลานาน .

ภูมิคุ้มกันต่ำอาจนำไปสู่การตอบสนองของภูมิคุ้มกันของร่างกายอ่อนแอลง ไม่สามารถกำจัดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ และมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคปอดจากเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค นอกจากนี้ ภูมิคุ้มกันต่ำยังอาจทำให้อาการรุนแรงขึ้น และในรายที่เป็นรุนแรงอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น วัณโรค

ดังนั้นสำหรับผู้ที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ จำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันส่วนบุคคลให้มากที่สุด เสริมสร้างสุขอนามัยทางเดินหายใจ และป้องกันการเกิดโรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค หากมีอาการที่เกี่ยวข้องให้รีบไปพบแพทย์เพื่อการวินิจฉัยและการรักษาที่ถูกต้อง จากนี้เราสามารถตัดสินความสำคัญของภูมิคุ้มกัน เราต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche ยังมีฤทธิ์ต้านไวรัส ต้านมะเร็ง และฤทธิ์อื่นๆ และสามารถเสริมสร้างความสามารถในการต่อสู้ของระบบภูมิคุ้มกันและปรับปรุงภูมิคุ้มกันของร่างกาย

คลิก ประโยชน์ต่อสุขภาพของ cistanche

คำหลัก

นิวโทรฟิล, แกรนูโลไซต์, มัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค, โรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค, โรคหลอดลมตีบ

การแนะนำ

โรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค (NTM-PD) เป็นกลุ่มอาการของการติดเชื้อที่แพร่หลายและท้าทายมากขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุของการเจ็บป่วย การใช้งานทางการแพทย์ และการเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ [1]

แม้ว่าจะมี NTM มากกว่า 170 สปีชีส์ แต่ NTMPD ส่วนใหญ่เป็นผลมาจากแบคทีเรียในสิ่งแวดล้อมเหล่านี้จำนวนเล็กน้อย ซึ่งทำหน้าที่เป็นเชื้อโรคฉวยโอกาสของมนุษย์ [2] แต่ลักษณะการก่อโรคและการตอบสนองต่อการรักษาต่างกัน [3, 4] สปีชีส์ทั่วไปที่ก่อให้เกิด NTM-PD ได้แก่ Mycobacterium avium complex (MAC) (ส่วนใหญ่มักเป็น M. avium ที่เติบโตช้า, M. intracellular และ M. chimaera สปีชีส์), M. kansasii และ M. xenopi และยังเร็ว- ผู้ปลูก M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD) และโรคซิสติกไฟโบรซิส (cystic fibrosis) ซึ่งแตกต่างจากวัณโรคซึ่งมักเกิดกับคนอายุน้อยที่ไม่มีโรคร่วมอื่น ๆ โรคปอด NTM มักเกิดในผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป CF) [7–9].

การตัดสินใจในการรักษานั้นไม่ตรงไปตรงมา: ผู้ป่วยบางรายดูเหมือนว่าจะกำจัดการติดเชื้อได้เองโดยธรรมชาติ และบางรายก็มีอาการทางคลินิกที่คงที่โดยไม่ต้องรักษาเป็นระยะเวลานาน [9] นอกจากนี้ การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพมักใช้เวลานานแต่อาจทนได้ไม่ดี [10] และไม่จำเป็นต้องได้ผล

การศึกษาเกี่ยวกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อ NTM โดยทั่วไปมุ่งเน้นไปที่ทีเซลล์ 'T helper-1' ไซโตไคน์ และโมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์ [11] แม้ว่าสิ่งเหล่านี้จะมีความสำคัญในการป้องกัน NTM [12] แต่บทบาทของพวกเขาในการก่อให้เกิดหรือป้องกันความเสียหายของปอดนั้นยังไม่ชัดเจนนัก

โดยทั่วไปแล้ว ฟาโกไซต์มืออาชีพ (นิวโทรฟิล มาโครฟาจ และเดนไดรต์เซลล์) ถือเป็นด่านแรกในการป้องกันแบคทีเรียก่อโรค แกรนูโลไซต์นิวโทรฟิลโพลีมอร์โฟนิวเคลียสเป็นชนิดเซลล์ที่โดดเด่นที่สุดในรูของหลอดลม และจะถูกคัดเลือกอย่างรวดเร็วไปยังตำแหน่งที่มีการติดเชื้อ เมื่อพวกมันสัมผัสสัญญาณจากสารดึงดูดเคมี เช่น Interleukin-8 (IL-8) ที่สร้างโดยเซลล์เจ้าบ้าน หลังจากการย้ายถิ่น (chemotaxis) พวกมันดักจับและฆ่าเชื้อโรคที่บุกรุกเข้ามา เป็นที่รู้กันว่านิวโทรฟิลมีความจำเป็นต่อการป้องกันแบคทีเรียนอกเซลล์ [13] อย่างไรก็ตาม บทบาทของการตอบสนองของนิวโทรฟิลใน NTM-PD ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่านิวโทรฟิลอาจช่วยควบคุมการติดเชื้อ NTM [14, 15]; แม้ว่าพวกมันยังสามารถนำไปสู่พยาธิสภาพของโรคที่เกี่ยวข้องกับ NTM เช่นในการพัฒนาของ bronchiectasis [14, 16] ในการทบทวนนี้ เราหารือเกี่ยวกับบทบาทของนิวโทรฟิลในโรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค (NTM-PD) และสำรวจการมีส่วนร่วมที่ขัดแย้งกันของนิวโทรฟิลในโรคนี้

นิวโทรฟิลและภูมิคุ้มกัน

หน้าที่ต้านแบคทีเรียของนิวโทรฟิล ได้แก่ ฟาโกไซโทซิส (การกลืนกิน) การสลายตัว (การปลดปล่อยสารต้านจุลชีพที่ละลายน้ำได้ไม่ว่าจะในฟาโกโซมหรือนอกเซลล์) และการปลดปล่อยวัสดุนิวเคลียร์ในรูปของกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ (NETs) [17, 18] การเริ่มต้นของนิวโทรฟิลฟาโกไซโทซิสถูกทำให้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญโดยออปโซไนเซชันของแบคทีเรียโดยที่ออปโซนิน ตัวอย่างเช่น ส่วนประกอบเสริมและอิมมูโนโกลบูลิน (Igs) เคลือบแบคทีเรีย และถูกจดจำโดยตัวรับพื้นผิวจำเพาะบนนิวโทรฟิลที่ก่อให้เกิดการจับตัวและกระตุ้นการกลืนกิน

โดยทั่วไป เมื่อฟาโกไซโทซิสเริ่มต้นขึ้นโดยการมีส่วนร่วมของตัวรับออปโซนิก การแทรกซึมภายในของเชื้อโรคภายในฟาโกโซมภายในนิวโทรฟิลจะเกิดขึ้นภายในไม่กี่วินาที [19]

ต่อจากนั้น การสุกแก่ของฟาโกโซมด้วยการหลอมรวมแกรนูลภายในเซลล์เกิดขึ้นและทำให้นิวโทรฟิลมีข้อได้เปรียบที่ไม่เหมือนใครเหนือฟาโกไซต์อื่นๆ เนื่องจากแกรนูลมีโปรตีนฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ทรงพลัง พบแกรนูลสี่กลุ่มในนิวโทรฟิล: อะซูโรฟิล (ปฐมภูมิ) ที่มีเอ็นไซม์ เช่น นิวโทรฟิลอีลาสเทส (NE) และโมเลกุลต้านแบคทีเรีย รวมถึงลิวโคซิดินและนิวโทรฟิลเปปไทด์ของมนุษย์ (HNP) 1–3, แกรนูลเฉพาะ (ทุติยภูมิ), เจลาติเนสแกรนูล และสารคัดหลั่ง ถุงน้ำแต่ละอันมีบทบาทเฉพาะในระหว่างการตอบสนองต่อการติดเชื้อ [20] บางส่วนจะกล่าวถึงในรายละเอียดด้านล่าง

NADPH ออกซิเดสในผนังของแกรนูลทุติยภูมิจะเริ่มต้นการระเบิดออกซิเดชัน ซึ่งนำไปสู่การผลิตตัวกลางปฏิกิริยาออกซิเจนที่ต้านจุลชีพ (ซูเปอร์ออกไซด์ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ กรดไฮโปคลอรัส) อย่างไรก็ตาม การไหลเข้าของนิวโทรฟิลยังอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพผ่านการปลดปล่อยสารที่เป็นพิษต่อเซลล์เหล่านี้ และถ้านิวโทรฟิลถูกรบกวน กระบวนการเหล่านี้อาจนำไปสู่ความเสียหายต่อเซลล์ข้างเคียงและการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ [21, 22]

นิวโทรฟิลยังเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ตอบสนองต่อแบคทีเรียอย่างมืออาชีพ Toll-like receptors (TLRs) เป็นประเภทของตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) ที่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติโดยการตรวจจับรูปแบบโมเลกุลที่สงวนไว้และช่วยให้สามารถตรวจจับเชื้อโรคทางภูมิคุ้มกันได้ตั้งแต่เนิ่นๆ [23]

การทำงานของนิวโทรฟิลที่ต้านจุลชีพอย่างรวดเร็วเหล่านี้ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันที่ได้รับมีเวลาเพียงพอในการพัฒนาภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อเชื้อโรค แม้ว่าพฤติกรรมของนิวโทรฟิลสามารถมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ได้มา ดังที่กล่าวไว้ในภายหลัง

การตอบสนองของนิวโทรฟิลต่อ NTM

เซลล์ภูมิคุ้มกันฟาโกไซติกโดยกำเนิด รวมถึงโมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์ เช่น มาโครฟาจ กำจัดมัยโคแบคทีเรียอย่างรวดเร็วผ่านฟาโกไซโทซิสและการฆ่าภายในเซลล์ และการด้อยค่าในกระบวนการนี้สามารถจูงใจให้เกิดการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรีย [24, 25] แม้ว่าการตอบสนองของนิวโทรฟิลต่อ NTM จะได้รับการศึกษาไม่ดี แต่งานก่อนหน้านี้ได้เสนอว่าแกรนูโลไซต์มีส่วนสำคัญในการป้องกันโฮสต์จากมัยโคแบคทีเรีย [26, 27] และเซลล์เหล่านี้สามารถฆ่ามัยโคแบคทีเรียได้หลายชนิด [28] อย่างไรก็ตาม พวกมันยังเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของโรคจากมัยโคแบคทีเรีย เช่น วัณโรค [16, 29] ซึ่งพวกมันเป็นเซลล์เจ้าบ้านที่โดดเด่นสำหรับการติดเชื้อสิ่งมีชีวิตในเสมหะ ของเหลวล้างหลอดลม (BAL) และเนื้อหาในโพรงในผู้ป่วยโรควัณโรคปอด [ 14]. แม้ว่าการแปลผลลัพธ์ในการทดลองที่ใช้ Mycobacterium tuberculosis (Mtb) เป็น NTM จะเป็นเรื่องง่าย แต่ข้อมูลที่แม่นยำเกี่ยวกับ NTM มักขาดหายไป และในการทบทวนนี้หากจำเป็น เราได้กล่าวถึงข้อมูลที่มีอยู่สำหรับ Mtb สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับ NTM (และโดยเฉพาะอย่างยิ่งสายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคในมนุษย์ส่วนใหญ่)

การใช้ Mtb, โจนส์และคณะ และมาจีดและคณะ พบประสิทธิภาพสูงของ mycobacterial phagocytosis โดยนิวโทรฟิลผ่าน opsonization ที่เป็นสื่อกลางเสริม [30, 31] อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาในหลอดทดลองโดย Irina et al. และ Lenhart-Pendergrass และคณะ ชี้ให้เห็นถึงความจุต่ำของนิวโทรฟิลต่อ phagocytose non-opsonized M. smegmatis และ M. avium ตามลำดับ [32, 33] โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่านิวโทรฟิลมีความสามารถในการทำลายเซลล์มัยโคแบคทีเรีย แต่สิ่งนี้อาจต้องการการต่อต้านโดยคอมพลีเมนต์หรืออิมมูโนโกลบูลิน และอาจแตกต่างกันระหว่างสปีชีส์ [33]

หนูที่ขาด TLR-2 ที่มีการติดเชื้อ M. avium แสดงการทำงานของนิวโทรฟิลที่บกพร่องและการด้อยค่าที่ตามมาในการควบคุมการติดเชื้อในระยะแรก [34, 35] ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่อาจมีความสำคัญสำหรับนิวโทรฟิลในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อ NTM ในทางกลับกัน มีการแสดงให้เห็นว่านิวโทรฟิลอาจมีส่วนช่วยในการแพร่กระจายทางพยาธิวิทยาของการติดเชื้อมากกว่าการกำจัดในระยะเริ่มต้นของหนูที่ไวต่อพันธุกรรม แม้ว่าสิ่งนี้จะขึ้นอยู่กับสปีชีส์ของมัยโคแบคทีเรีย (เกิดขึ้นกับ M. avium แต่ไม่ใช่ Mtb [36]) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีข้อเสนอแนะว่านิวโทรฟิลอาจนำพามัยโคแบคทีเรียไปยังพื้นผิวของปอด [14]

Faldt และคณะ รายงานว่า NTM (M. avium และ M. smegmatis) ทำให้เกิดการหลั่งของ TNF , IL-6 และ IL-8 จากนิวโทรฟิลที่กระตุ้นสูงกว่า Mtb อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจแนะนำให้สปีชีส์เหล่านี้กระตุ้นปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่สามารถนำไปสู่การกวาดล้างมัยโคแบคทีเรียได้อย่างมีประสิทธิภาพ [37].

ตารางที่ 1 สรุปการศึกษาด้วยเมาส์ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับนิวโทรฟิลในการตอบสนองต่อการติดเชื้อ NTM ในระยะแรก ซึ่งบางส่วนจะสำรวจเพิ่มเติมในหัวข้อถัดไป

แบบจำลองสัตว์และการศึกษาทางพันธุกรรมของมนุษย์เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลในการตอบสนองของโฮสต์ต่อการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรีย

กว่า 35 ปีที่แล้ว บราวน์และเพื่อนร่วมงานบันทึกปฏิสัมพันธ์ระหว่างนิวโทรฟิลและมัยโคแบคทีเรีย [42] แอพเพลเบิร์กและคณะ ภายหลังได้แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมที่สำคัญของนิวโทรฟิลในการป้องกันการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ เมื่อใช้การรักษาด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดี (MAb) RB ที่ทำลายแกรนูโลไซต์6- 8C5 พวกเขาสังเกตเห็นการเติบโตของแบคทีเรียที่สูงขึ้น [38] เปตรอฟสกี้และเบอร์มูเดซใช้ขั้นตอนที่คล้ายกันสำหรับการลดจำนวนนิวโทรฟิล และยังสรุปว่านิวโทรฟิลให้การป้องกันบางอย่างต่อ M. avium ในช่วงแรกของการติดเชื้อ [35] ในทางตรงกันข้าม Saunders และ Cheers ไม่ได้ระบุบทบาทการป้องกันที่ชัดเจนสำหรับนิวโทรฟิลในปอดของหนูหลังจากการท้าทายทางการหายใจด้วย M. avium แม้จะใช้วิธีการทดลองที่คล้ายคลึงกันก็ตาม [43]

การศึกษาโดย Goncalves และ Appelberg แนะนำว่า CXC receptor 2 (CXCR2) อาจมีบทบาทสำคัญในการรับนิวโทรฟิลหลังจากการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรีย เมื่อเปรียบเทียบกับหนูกลุ่มควบคุม หนูที่น่าพิศวง CXCR2 มีนิวโทรฟิลน้อยกว่ามากในช่องช่องท้องตลอด 15-วัน การติดเชื้อในช่องท้องด้วย M. avium อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของ CXCR2 ไม่ส่งผลกระทบต่อการรับนิวโทรฟิลไปยังปอดระหว่างการติดเชื้อ M. avium ในหลอดเลือดตลอด 60-การทดลองหนึ่งวัน—บ่งชี้ว่านี่อาจเป็นปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องกับเนื้อเยื่อ [39]

มีการแสดงการแสดงออกของยีนเลือดครบส่วนเพื่อตรวจสอบการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อ NTM-PD การศึกษาล่าสุดรวมผู้ป่วย 25 รายที่มี NTM-PD และกลุ่มควบคุม 27 รายที่ไม่ติดเชื้อแต่มีโรคระบบทางเดินหายใจ การวิเคราะห์ไมโครอาร์เรย์ชี้ให้เห็นว่าประชากร NTMPD มีการแสดงออกของยีน 213 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณทีเซลล์ลดลง รวมถึง IFN-g ความรุนแรงของรอยโรคในทรวงอก CT, ความผิดปกติของปอด และเครื่องหมายอื่นๆ ของความรุนแรงของโรค รวมทั้งจำนวนนิวโทรฟิลสูงมีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของ IFN-g ที่ลดลง [44]

โดยรวมแล้ว หลักฐานการทดลองนี้ชี้ให้เห็นว่านิวโทรฟิลมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของโฮสต์ต่อการติดเชื้อ NTM แม้ว่าจะไม่ได้ระบุว่าสิ่งนี้อาจคืออะไร หรือเป็นการป้องกันหรือขับเคลื่อนพยาธิสภาพหรือไม่

นิวโทรฟิลสามารถฆ่า NTM ได้หรือไม่?

การศึกษาในหลอดทดลองหลายชิ้น (สรุปไว้ในตารางที่ 2) ได้กล่าวถึงความสามารถของนิวโทรฟิลของมนุษย์ในการฆ่าสปีชีส์ NTM ด้วยความสอดคล้องกันว่านิวโทรฟิลสามารถกำจัดได้ หรืออย่างน้อยก็จำกัดการเจริญเติบโตของ NTM ที่มีความสำคัญทางคลินิก

มีหลักฐานทางคลินิกจำกัดที่รายงานความไวต่อ NTM ในผู้ป่วยนิวโทรฟีนิกหรือผู้ที่มีความผิดปกติของนิวโทรฟิล [44] อย่างไรก็ตาม ค่านิวโทรพีเนียสัมพันธ์กับ NTM ที่แพร่กระจาย (แม้ว่าจะไม่ใช่ NTM ในปอด) ในผู้ป่วยมะเร็งทางโลหิตวิทยา [45]

เส้นทางที่เป็นไปได้ซึ่งนิวโทรฟิลอาจฆ่ามัยโคแบคทีเรียคือผ่านเปปไทด์นิวโทรฟิลของมนุษย์ (HNP) 1, 2 และ 3 สิ่งเหล่านี้อยู่ในตระกูลของเพปไทด์ต้านจุลชีพประจุบวกและพิษต่อเซลล์ภายในร่างกาย (ดีเฟนซิน) ที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในแกรนูลอะซูโรฟิลิก HNP ยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลภูมิคุ้มกันที่มีอิทธิพลต่อการผลิตไซโตไคน์ เช่นเดียวกับการตอบสนองการอักเสบและภูมิคุ้มกัน [46] ความสามารถของ HNP-1 ในการฆ่าเชื้อ M. tuberculosis ได้รับการศึกษาในหลอดทดลองโดย Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] และ Martineau et อัล., [50]. การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่านิวโทรฟิลอาจมีบทบาทสำคัญในการต่อต้านการติดเชื้อวัณโรคโดยธรรมชาติผ่านกิจกรรมของ HNP และโมเลกุลเหล่านี้อาจเป็นพื้นฐานของวิธีการรักษาแบบใหม่

อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นสูงของ HNP สามารถตรวจพบได้ทั้งในทางเดินลมหายใจซิสติกไฟโบรซิส (CF) และ non-CF และยับยั้งการทำงานของ PMN ผ่านการรบกวนเซลล์ทำลายเซลล์ (phagocytosis) [51, 52]

นิวโทรฟิลมีอิทธิพลโดยตรงต่อการพัฒนาของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ได้รับต่อ NTM

นิวโทรฟิลสามารถสร้างภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้และเชื่อมโยงระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ [58, 59]

เครือข่ายไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ต่อการติดเชื้อ NTM การตอบสนองของทีเซลล์ต่อ NTM ถูกควบคุมโดยการผลิต IL-12 หลังจากเอนโดไซโทซิสของมัยโคแบคทีเรียโดยโมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์ที่มีมาแต่กำเนิด (เช่น เดนดริติกเซลล์ (DC) และมาโครฟาจ) ในทางกลับกัน CD4 บวกทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น (T-helper 1) และ CD8 บวกทีเซลล์จะปล่อย IFN ซึ่งช่วยเพิ่มการฆ่าโดยโมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์และจำเป็นสำหรับการป้องกันโฮสต์จากมัยโคแบคทีเรีย [60, 61] ดังนั้น การติดเชื้อ NTM ซึ่งเอาชนะกลไกโดยกำเนิดเริ่มต้นอาจถูกควบคุมโดยการตอบสนอง T1 ที่มีประสิทธิภาพซึ่งอาศัยสื่อกลางโดย IL-12 และ IFN [62]

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในเส้นทาง IL-12-IFN เพิ่มความไวต่อการติดเชื้อ NTM เป็นต้น การขาด IFN- R1 และ IFN- R2 (ทั้งแบบ autosomal recessive และแบบเด่น), ข้อบกพร่อง IL12 และ IL12R 1, การขาดปัจจัยการถอดความ STAT1, การขาด Orphan Receptor C (RORC) ที่เกี่ยวข้องกับ RAR, การขาดยีน 15 ที่กระตุ้นอินเตอร์ฟีรอน (ISG15), อินเตอร์ฟีรอน การขาดปัจจัยควบคุม 8 (IRF8) และการขาดไทโรซีนไคเนส 2 (TYK2) [63–66]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีรายงานว่าข้อบกพร่องในเส้นทาง IL-12 และ IFN สามารถจูงใจให้เกิดการติดเชื้อ NTM ในปอด [67] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อินเตอร์ลิวคิน-12-ที่เหนี่ยวนำการผลิต IFN จากทีเซลล์ยังกระตุ้นนิวโทรฟิลเพื่อฟาโกไซโตสและ/หรือฆ่า NTM [68] ยิ่งไปกว่านั้น IL-17, IL-21 และ IL-22 ที่ผลิตโดย T-helper 17 CD4 บวก T เซลล์ชักนำให้นิวโทรฟิลหลั่งไหลเข้าสู่บริเวณที่เกิดการอักเสบ ซึ่งอาจช่วยยับยั้งการลุกลามของการติดเชื้อ NTM ผ่านทาง การฆ่าโดยตรง [69–71]

อย่างไรก็ตาม การสรรหานิวโทรฟิลยังสามารถทำให้เกิดผลเสียต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ได้รับ การศึกษาโดยใช้แบบจำลองเมาส์ของการติดเชื้อ MAC แสดงให้เห็นว่าเมื่อภูมิคุ้มกัน T1 บกพร่อง เซลล์ T17 บวกกระตุ้นการรับนิวโทรฟิลซึ่งดูเหมือนจะเพิ่มความไวต่อการติดเชื้อ MAC [69] อาจมีผลกระทบในทางลบโดยเฉพาะจากนิวโทรฟิลที่ตายแล้ว ในแบบจำลองเลือดครบส่วนด้วย Mtb นิวโทรฟิลที่ตายแล้วทำให้การควบคุมโฮสต์ของการเจริญเติบโตของมัยโคแบคทีเรียบกพร่อง และเพิ่ม IL ภูมิคุ้มกัน-10 รวมทั้งปัจจัยการเจริญเติบโตและคีโมไคน์ [72] สิ่งนี้อาจส่งผลให้เกิดการสะสมของนิวโทรฟิลเพิ่มเติมที่ตำแหน่งของโรค: วัฏจักรทางพยาธิสภาพที่สามารถนำไปสู่ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของนิวโทรฟิลต่อผลลัพธ์ของโฮสต์ [16, 73]

นิวโทรฟิลที่ 'หงุดหงิด' ที่ปล่อยเนื้อหาที่เป็นแกรนูลนอกเซลล์อาจทำให้เนื้อเยื่อเสียหายและทำให้เกิดผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อการสร้างความแตกต่างและการแพร่กระจายของทีเซลล์ [74–76] แท้จริงแล้ว ส่วนประกอบที่เป็นเม็ดหรือการผลิตเคมีโมไคน์โดยนิวโทรฟิลสามารถไกล่เกลี่ยผลการยับยั้งโดยตรงหรือโดยอ้อมต่อการตอบสนองของทีเซลล์ ยับยั้งไซโตไคน์ที่กระตุ้นทีเซลล์ เช่น IL-2 และ IL-6 และทำให้เร็วขึ้น การกำจัด IL-2 และ IL-6 ตัวรับไซโตไคน์บน T-เซลล์ [58, 77–79]

ตัวอย่างเช่น นิวโทรฟิลอีลาสเตสเลือกแยกรีเซพเตอร์ IL-2 และรีเซพเตอร์ IL-6 และนำไปสู่การลดลงของการแสดงออกของโมเลกุลที่กระตุ้นร่วมโดยเซลล์เดนไดรต์ ดังนั้น จึงจำกัดการเจริญเต็มที่ของทีเซลล์และส่งผลต่อการพัฒนาของ การตอบสนอง T1 [80] การลดลงของการแสดงออกของทีเซลล์รีเซพเตอร์ (TCR) สามารถเกิดขึ้นได้เมื่อมีการปลดปล่อยอาร์จิเนสและการผลิตรีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) จากนิวโทรฟิล [58, 78]

ในทางกลับกัน การผลิต NET อาจลดเกณฑ์การเปิดใช้งานของทีเซลล์ [81] ในขณะที่มีรายงานการยกเลิกการตอบสนองเฉพาะของ T1-เมื่อนิวโทรฟิลหมดลงระหว่างการฉีดวัคซีน BCG ของหนู [82]

โดยสรุป มีความสัมพันธ์แบบสองทิศทางระหว่างนิวโทรฟิลและการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ได้มากับพฤติกรรมของนิวโทรฟิลที่อาจส่งผลต่อภูมิคุ้มกันที่อาศัยทีเซลล์เป็นสื่อกลางในเชิงบวกหรือเชิงลบขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมของภูมิคุ้มกัน

รูปที่ 1 สรุปบทบาทที่เป็นไปได้ต่างๆ ของนิวโทรฟิลในโรคปอด NTM

NTM นิวโทรฟิล และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกาย

มัยโคแบคทีเรียเป็นสิ่งมีชีวิตภายในเซลล์ ดังนั้น ภูมิคุ้มกันที่มีเซลล์เป็นสื่อกลางจึงถือเป็นองค์ประกอบหลักของการป้องกันทางภูมิคุ้มกันต่อแบคทีเรียเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม การทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ภูมิคุ้มกันที่ใช้แอนติบอดี และภูมิคุ้มกันระดับเซลล์จะมีประโยชน์ในการกำหนดกลยุทธ์ (ทั้งการรักษาและวัคซีน) ที่อาจต่อสู้กับการติดเชื้อและโรค NTM

ปฏิสัมพันธ์ของทีเซลล์ บีเซลล์ และเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs) กับนิวโทรฟิลทำให้นิวโทรฟิลสามารถปรับภูมิคุ้มกันของร่างกายที่ปรับตัวได้ [76] ตัวอย่างเช่น นิวโทรฟิลที่ถูกกระตุ้นมีบทบาทในการพัฒนาบีเซลล์ผ่านการผลิตบีเซลล์แอกทิเวติงแฟกเตอร์ (BAFF) ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาบีเซลล์ และแกรนูโลไซต์โคโลนี-สทิมูเลติงแฟกเตอร์ (G-CSF) [76 , 83]. ในทางกลับกัน บีเซลล์สามารถมีอิทธิพลต่อการออกฤทธิ์ของนิวโทรฟิลผ่านทางการผลิตแอนติบอดีที่ต่อต้านมัยโคแบคทีเรียและโดยวิธีนี้ทำให้นิวโทรฟิลฟาโกไซโตซิสเพิ่มขึ้น (ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น)

ผลการป้องกันของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อแอนติเจนของมัยโคแบคทีเรียได้รับการแสดงให้เห็นในแบบจำลองต่างๆ โดยใช้ Mtb กุลนาถและคณะ อธิบายถึงการมีส่วนร่วมของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อการควบคุม Mtb [84] และ Hamasur et al แสดงผลการป้องกันของ mouse monoclonal IgG1 antibody ต่อ lipoarabinomannan (SMITB14) ต่อวัณโรคเมื่อหนูติดเชื้อทางหลอดเลือดดำ [85] ซิมเมอร์มันน์ และคณะ แสดงให้เห็นว่าแอนติบอดี IgA (แต่ไม่ใช่ IgG) ที่จำเพาะสำหรับแอนติเจนบนผิว Mtb ที่แตกต่างกันขัดขวางการทำงานของ Mtb [86] ยังไม่ชัดเจนว่าจะนำไปใช้กับ NTM หรือไม่ และนี่คือพื้นที่ที่ต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม

Glycopeptidolipids (GPLs) เป็นกลุ่มของ glycolipids ที่แสดงออกในชั้นนอกของ NTM หลายชนิด รวมทั้ง MAC และ M. abscessus GPLs ของ MAC นั้นมีแอนติเจนสูงและมีความจำเพาะต่อซีโรวาร์และเกี่ยวข้องกับความรุนแรงของ MAC [87, 88] การทดสอบการวินิจฉัยทางเซรุ่มวิทยาที่วัดแอนติบอดี IgA ในซีรั่มกับ MAC GPLs ได้รับการพัฒนาและใช้งานทางคลินิกเพื่อวินิจฉัยโรค MAC มีการบันทึกระดับแอนติบอดีที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย NTM-PD ที่เกิดจาก MAC และไม่ใช่ในผู้ป่วยที่มี Mtb [89]

การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการทดสอบทางซีรั่มวิทยาในการตรวจหากรณีติดเชื้อ M. abscessus ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง [90] การทดสอบขึ้นอยู่กับการตรวจจับ IgA กับโปรตีน M. abscessus, recombinant PLC (HPLC) และสารสกัด TLR2eF IgA ELISA นี้สามารถแยกความแตกต่างของการติดเชื้อ M. abscessus จาก M. avium และ M. chimaera (แต่ไม่ใช่จากการติดเชื้อ M. intracellulare) ตามการรับรู้ของโปรตีนหรือสารสกัด MABC ซึ่งตรงกันข้ามกับการทดสอบแบบเก่าซึ่งขึ้นอยู่กับการตรวจจับ ของแอนติบอดีที่จดจำแอนติเจนหลัก GPL ของ M. avium [90] ขณะนี้ความชุกของการติดเชื้อ NTM ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองกำลังได้รับการทดสอบในการศึกษาในอนาคต (หมายเลขการศึกษาทางคลินิก RCB:2017-A00025-48) โดยใช้ ELISA ทั้งสองรายการ

โดยรวมแล้ว การศึกษาได้ระบุถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของแอนติบอดีต่อต้านมัยโคแบคทีเรียในระหว่างการติดเชื้อ และโต้แย้งการทำงานต่อไปเพื่อช่วยอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของพวกมัน [91–94] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง opsonization ที่ใช้แอนติบอดีของเชื้อมัยโคแบคทีเรียด้วยการเพิ่มประสิทธิภาพของ phagocytosis โดยนิวโทรฟิลในภายหลังจำเป็นต้องมีการตรวจสอบ

การติดเชื้อ NTM รวมถึงหลอดลมตีบและโพรงอากาศ ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นที่เข้าใจกันว่านิวโทรฟิลขับเคลื่อนส่วนใหญ่ โดยมีบทบาทเฉพาะสำหรับนิวโทรฟิลอีลาสเตส [95, 96]

MAC และ MABC เป็นสายพันธุ์ที่แพร่หลายที่สุดที่ทำให้เกิด NTM-PD ซึ่งคิดเป็น 95 เปอร์เซ็นต์ของกรณี [97, 98] การติดเชื้อ MABC มักพบในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคเกี่ยวกับปอด เช่น โรคซิสติกไฟโบรซิสและโรคหลอดลมตีบ มีอัตราการเสียชีวิตสูงที่สุดในบรรดาเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่เติบโตอย่างรวดเร็ว [3, 99–101] MAC มีความเกี่ยวข้องน้อยกว่าอย่างชัดเจนกับโรคที่รุนแรง แต่ประมาณร้อยละ 35–42 ของเสมหะที่เป็นบวกสำหรับ MAC แสดงถึง NTM-PD [102, 103]

เหตุใด NTM จึงทำให้เกิดโรคได้หลากหลายในมนุษย์นั้นไม่ชัดเจน นี่เป็นกรณีของ M. avium ซึ่งคำตอบของโฮสต์น่าจะเข้าใจได้ดีที่สุด [104]

เมื่อเข้าสู่ร่างกาย NTM มักจะตกลงในทางเดินหายใจส่วนล่างและหากเกิดอาการป่วยขึ้น อาการนี้จะแสดงเป็นการอักเสบเฉพาะที่ (โรคทางเดินหายใจ ปอดบวม โพรงอากาศ) [105]

มักพบ NTM-PD ร่วมกับโรคหลอดลมโป่งพอง ซึ่งอาจเกิดขึ้นก่อนหรือเป็นผลมาจากการติดเชื้อ โดยทั่วไปแล้ว โรคหลอดลมโป่งพองอาจเกิดจากโรคประจำตัว เช่น CF หรือความผิดปกติอื่นๆ ของการทำงานของเลนส์ปรับเลนส์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขาดภูมิคุ้มกัน (โดยเฉพาะการขาดแอนติบอดี) หรือเกิดขึ้นจากการติดเชื้อ [106, 107] มักจะมีอาการไอต่อเนื่องและมีลักษณะการขับเสมหะออกจากทางเดินหายใจบกพร่อง การสะสมของเสมหะในทางเดินหายใจที่เสียหายทำให้เกิดพื้นที่ที่แบคทีเรีย (รวมถึง NTM) เจริญเติบโต นำไปสู่การอักเสบเพิ่มเติมพร้อมกับความเสียหายที่ตามมาและการขยายตัวของทางเดินหายใจ ซึ่งมักอยู่ในกลีบกลางด้านขวาหรือส่วน lingula การทำลายนี้มักมาพร้อมกับอาการทางคลินิกและสร้าง 'วงจรอุบาทว์' เนื่องจากการทำงานร่วมกันระหว่างการติดเชื้อถาวรหรือเกิดขึ้นซ้ำกับการอักเสบที่มากเกินไป [108]

นิวโทรฟิลมีส่วนรับผิดชอบต่อความเสียหายของทางเดินหายใจผ่านการปลดปล่อยเนื้อหาที่เป็นเม็ด (โดยเฉพาะ NE ของมนุษย์) ในระหว่างการสลายตัว [109] และเกี่ยวข้องอย่างมากในการพัฒนาของหลอดลม โมเลกุลที่ได้มาจากเม็ดมีคุณสมบัติต้านจุลชีพที่ช่วยในการต่อสู้กับการติดเชื้อ (ดูด้านบน) แต่พวกมันยังสามารถทำลายเนื้อเยื่อโฮสต์ (นำไปสู่การขยายหลอดลม) [58]

การอักเสบที่โดดเด่นของนิวโทรฟิลเป็นลักษณะสำคัญของการเกิดโรคหลอดลมตีบ ระดับ NE ที่สูงในทางเดินหายใจสัมพันธ์กับอาการกำเริบและการทำงานของปอดแย่ลงทั้งในโรคหลอดลมตีบชนิด CF และ non-CF [110]

การศึกษาบางชิ้นได้รายงานจำนวนนิวโทรฟิลที่สูงขึ้นในเสมหะของผู้ป่วยโรคหลอดลมตีบ เมื่อเทียบกับการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพซึ่งมีความสัมพันธ์กับการดำเนินของโรค [111–113] ผู้ป่วยที่มีภาวะหลอดลมตีบตันซึ่งมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมากต่อ NTM-PD [114, 115] แสดง 'การสร้างโปรแกรมใหม่' ของนิวโทรฟิลในเลือดในช่วงที่สภาวะคงที่และการรอดชีวิตของนิวโทรฟิลที่ยืดเยื้อโดยมีความสามารถในการฆ่าและฟาโกไซโตสแบคทีเรียที่บกพร่อง ดังนั้นการคงอยู่ของสิ่งชั่วร้าย วงกลม [116, 117]. อย่างไรก็ตาม อาการนี้ดูเหมือนจะดีขึ้นหลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ [116] นอกจากนี้ยังมีรายงานการด้อยค่าของความสามารถในการทำลายเซลล์ของนิวโทรฟิลและการผลิต ROS ในทางเดินหายใจ CF [118]

การด้อยค่าของความสามารถของนิวโทรฟิลในการฟาโกไซโตสและฆ่าแบคทีเรีย รวมถึง NTM อาจมีส่วนทำให้วงจรอุบาทว์ในหลอดลมอักเสบเรื้อรัง [116]

นิวโทรฟิลสามารถขับเนื้อหาของนิวเคลียสของพวกมันออกมาที่ช่องว่างนอกเซลล์ในรูปของกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ (NETs) NETs ประกอบด้วยโครมาติน ฮิสโตน และนิวโทรฟิลแกรนูลโปรตีนต่างๆ รวมถึง NE, cathelicidin, cathepsin G และ myeloperoxidase (MPO) [119] NETs ใช้เพื่อต่อสู้กับเชื้อโรคในกระบวนการที่เรียกว่า NETosis ซึ่งเป็นการตายของเซลล์ชนิดหนึ่ง [120] Cytokines เช่น IL8, TNF และ IFN- สามารถกระตุ้น NETosis นอกเหนือจากส่วนประกอบของแบคทีเรีย ซึ่งส่วนใหญ่เป็น lipopolysaccharide (LPS) และ lipophosphoglycan (LPG) [121]

ในขั้นต้นตาข่ายถูกระบุว่าเป็นวิธีการป้องกันการแพร่กระจายของแบคทีเรียโดยการดักจับและฆ่าแบคทีเรีย [120] อย่างไรก็ตาม นากามูระและคณะ พบว่าการก่อตัวของ NET ที่เหนี่ยวนำโดย MAC ไม่ได้เกี่ยวข้องกับการฆ่า แต่ในการผลิต MMPs และ IL-8 ที่ส่งเสริมการลุกลามของการติดเชื้อในปอด [122] นอกจากนี้ ส่วนประกอบของ NET เช่น PR3, MPO และ NE ซึ่งเปิดใช้งานและปล่อยออกมาระหว่าง NETosis นั้นเป็นพิษต่อเซลล์และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำให้เกิดความเสียหายโดยตรงต่อ endothelium

ยิ่งกว่านั้น การวิจัยยังแสดงให้เห็นว่า IFN เหนี่ยวนำให้เกิด NETosis ในปอดชนิดที่ 1 สามารถส่งผลกระทบโดยตรงต่อการเกิดโรคของวัณโรคในหนูที่ไวต่อเชื้อวัณโรค การปรากฏตัวของ NETs ในเนื้อร้ายของปอดในผู้ป่วยวัณโรคยังสนับสนุนบทบาทเชิงสาเหตุของ NETosis ในการเกิดโรค TB [123, 124]

การศึกษาอื่นได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ NETs ในความรุนแรงของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาในหลอดลม [125] โดยมีโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ NET มากมายในเสมหะของผู้ป่วยที่แตกต่างกันระหว่างกรณีที่ไม่รุนแรงและรุนแรง

การกำหนดเป้าหมายนิวโทรฟิลสำหรับการรักษา

แม้ว่าพวกมันอาจช่วยควบคุม NTM ในระหว่างการติดเชื้อระยะแรก แต่ดูเหมือนว่านิวโทรฟิลจะมีบทบาทก่อโรคในหลอดลมที่เกี่ยวข้องกับ NTM-PD ที่สร้างขึ้น การรักษาบางอย่างจึงพยายามกำหนดเป้าหมายนิวโทรฟิลโดยตรงเพื่อจำกัดความเสียหายของเนื้อเยื่อเพิ่มเติม สิ่งเหล่านี้มุ่งเน้นไปที่การไหลเข้าของนิวโทรฟิล อาวุธของนิวโทรฟิล และการทำงานของนิวโทรฟิล (ตารางที่ 3) แม้ว่ากลยุทธ์การกำหนดเป้าหมายของนิวโทรฟิลจะไม่ได้รับอนุญาตในปัจจุบัน [126, 127] แต่สภาวะการอักเสบเรื้อรังหลายอย่างได้รับการจัดการ - อย่างน้อยในบางส่วน - โดยการปรับเปลี่ยนกิจกรรมและจำนวนของนิวโทรฟิลในพื้นที่และอย่างเป็นระบบ ซึ่งรวมถึงโรคหอบหืด ลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผล และโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ [128]

ในสถานพยาบาล การรักษาที่ลดจำนวนนิวโทรฟิลเป็นที่นิยมน้อยกว่าเนื่องจากเกี่ยวข้องกับการประนีประนอมภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยและเพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อซ้ำ [129] อย่างไรก็ตาม การลดลงของการย้ายถิ่นของนิวโทรฟิลในผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังดูเหมือนจะช่วยลดความเสี่ยงในการกำเริบ [126, 130]

ในโรคหลอดลมตีบ การอักเสบของนิวโทรฟิลและการฆ่าเชื้อโรคที่ผิดปกติถือเป็นปัจจัยสำคัญ (ดูด้านบน) แม้ว่าจะมีการพิสูจน์แล้วว่าเสมหะ NE เป็นตัวบ่งชี้ที่มีประโยชน์สำหรับภาวะหลอดลมตีบตันทั้งในระยะคงที่และอาการกำเริบ การรักษาภาวะหลอดลมตีบตันผ่านการยับยั้ง NE ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น [131]—แม้ว่าจะมีการเสนอแนวทางนี้สำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง และ CF โดยใช้ตัวยับยั้ง NE แบบเลือก AZD9668 [131–133]

การทดลองทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ของเบรนโซคาทิบ ซึ่งเป็นตัวยับยั้งไดเปปทิดิลเปปติเดส 1 (DPP-1) แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมและปริมาณของนิวโทรฟิลซีรีนโปรตีเอสและการพยากรณ์โรคสำหรับผู้ป่วยโรคหลอดลมโป่งพอง พบความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างระดับเสมหะนิวโทรฟิลอีลาสเตสที่ตรวจไม่พบและการลดลงของอาการกำเริบของปอด [134]

มีการรักษาบางอย่างซึ่งอาจส่งผลทางอ้อมต่อการทำงานของนิวโทรฟิล เปรซโซและคณะ พบว่าการบำบัดทดแทนอิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ (IVIG) สำหรับข้อบกพร่องของแอนติบอดีส่งผลต่อการกระตุ้นนิวโทรฟิลโดยการลดความเข้มข้นของ IL ในซีรั่ม-8 การแสดงออกของตัวรับ CXCR1 และการปลดปล่อยนิวโทรฟิลอีลาสเตส การศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าการลดลงของ IL-8/CXCR1 หลังการให้ยา IVIG อาจมีบทบาทในการป้องกันการอักเสบที่อาศัยนิวโทรฟิล [135] เมื่อเร็วๆ นี้ ฮิโตชิและคณะ ระบุว่า anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoclonal IgMs, TMDU3 และ LA066 ยับยั้งการทำลายเซลล์ของ Mycobacterium avium อย่างมีนัยสำคัญโดยนิวโทรฟิลของมนุษย์ และปริมาณของมัยโคแบคทีเรียลดลงเมื่อมีนิวโทรฟิลและ anti-LAM IgM (แม้ว่าจะไม่มีก็ตาม ของออปโซนินอื่นๆ) ดังนั้นโมโนโคลนอลแอนติบอดี (mAbs) ที่ควบคุมแกนกลางของแมนแนนเหล่านี้จึงถูกเสนอเป็นการรักษาที่มีศักยภาพในการกำหนดเป้าหมายที่ผิดปกติหรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลที่มากเกินไป [136]

เนื่องจากการตอบสนองที่มักไม่ดีและความเป็นพิษอย่างมากที่เห็นได้จากการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพที่มุ่งต่อต้าน NTM จึงมีความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับตัวเลือกการรักษาใหม่

ข้อสรุป

โดยสรุป หลักฐานที่มีอยู่บ่งชี้ว่านิวโทรฟิลสามารถนำไปสู่การกำจัดการติดเชื้อในระยะเริ่มต้นผ่านฟาโกไซโทซิสและการฆ่า แต่อาจแพร่เชื้อไปยังไซต์ที่ห่างไกลด้วย นิวโทรฟิลสามารถมีอิทธิพล (ในทางบวกหรือทางลบ) การพัฒนาของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ได้มา ในโรคที่เกิดขึ้น ผลิตภัณฑ์นิวโทรฟิลมีส่วนทำให้ทางเดินหายใจเสียหาย และดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดโดยโฮสต์ ปัจจุบัน หลักฐานส่วนใหญ่คาดการณ์จากการวิจัยเกี่ยวกับ Mtb ซึ่งอาจไม่ใช่แบบจำลองที่เหมาะสมสำหรับ NTM และสายพันธุ์ NTM แตกต่างกัน จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุลักษณะการทำงานที่หลากหลายของนิวโทรฟิลในโรคปอด NTM

การรับทราบ

เราขอแสดงความชื่นชมต่อผู้ป่วยของเราที่เป็นโรคไมโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค ซึ่งได้สอนอะไรเรามากมายในช่วงหลายปีที่ผ่านมา

ผลงานของผู้เขียน

ศธ.ดำเนินการค้นหาวรรณกรรมและร่างต้นฉบับ ML และ DML ช่วยในการเขียนต้นฉบับ ผู้เขียนทั้งหมดอ่านและได้รับการอนุมัติขั้นสุดท้ายที่เขียนด้วยลายมือ.

เงินทุน

MA ได้รับทุนสนับสนุนจาก King Saud University ทุนของรัฐบาลซาอุดิอาระเบีย

ความพร้อมใช้งานของข้อมูลและวัสดุ

ไม่สามารถใช้ได้.

ประกาศ

การอนุมัติทางจริยธรรมและยินยอมให้เข้าร่วม

ไม่สามารถใช้ได้.

ยินยอมให้ตีพิมพ์

ไม่สามารถใช้ได้.

การแข่งขันความสนใจ

ผู้เขียนประกาศว่าพวกเขาไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน

อ้างอิง

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR ภาระของโรคมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรคในปอดในสหรัฐอเมริกา Ann Am Thorac สมาคม 2558;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF และอื่นๆ แนวทางของ British Thoracic Society สำหรับการจัดการโรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค (NTM-PD) ทรวงอก. 2017;72(ภาคผนวก 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F และอื่นๆ แถลงการณ์ ATS/IDSA อย่างเป็นทางการ: การวินิจฉัย การรักษา และการป้องกันโรคมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค Am J Respir Crit Care Med. 2550;175(4):367–416.

4. ทอมสัน อาร์เอ็ม การเปลี่ยนแปลงทางระบาดวิทยาของการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรคในปอด โรคติดเชื้ออุบัติใหม่ 2553;16(10):1576.

5. จอห์นสัน MM, Odell JA การติดเชื้อในปอดมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค เจ ธอแรค ดิส 2014;6(3):210.

6. มูซาดัก บี, เคลฟเวอร์ลีย์ เจอาร์ การวินิจฉัยโรคปอดจากมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค (NTM-PD): ความท้าทายสมัยใหม่ BrJ Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. เฮนเคิล อี, วินธรอป เคแอล การติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรคในโฮสต์ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง คลินิคทรวงอกเมด. 2558;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G และอื่น ๆ ลักษณะการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรคในโรคหลอดลมโป่งพอง Int J Mol วิทย์ 2559;17(11):2456.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T และอื่น ๆ ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการเริ่มต้นการรักษาการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียมที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรคในปอดในผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวี การศึกษาเชิงสังเกตแบบหลายศูนย์ ยาช่วยหายใจ 2559;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin แคลิฟอร์เนีย การใช้ยาและการติดตามการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค คลินิคทรวงอกเมด. 2558;36(1):55–66.

11. Lake MA, แอมโบรส LR, Lipman MC, Lowe DM '"ทำไมต้องเป็นฉัน ทำไมตอนนี้" การใช้วิทยาภูมิคุ้มกันทางคลินิกและระบาดวิทยาเพื่ออธิบายว่าใครติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่เชื้อวัณโรค บีเอ็มซี เมด 2559;14(1):54.

12. วู UI ฮอลแลนด์ เอสเอ็ม โฮสต์ไวต่อการติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค มีดหมอ Infect Dis. 2558;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE และคณะ IgA ช่วยเพิ่ม NETosis และการปล่อยของ neutrophil extracellular traps โดยเซลล์ polymorphonuclear ผ่าน Fc receptor I. J Immunol 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH และอื่นๆ นิวโทรฟิลเป็นเซลล์ฟาโกไซติกที่ติดเชื้อเด่นในทางเดินหายใจของผู้ป่วยวัณโรคปอดที่ยังทำงานอยู่ หน้าอก. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L และอื่นๆ การฆ่านิวโทรฟิลของ Mycobacterium abscessus โดยกลไกภายในและนอกเซลล์ กรุณาหนึ่ง 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ และอื่นๆ นิวโทรฟิเลียทำนายความตายในวัณโรคอย่างอิสระ Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. ภูมิคุ้มกันภายในหลอดเลือด: การเผชิญหน้าของโฮสต์และเชื้อโรคในหลอดเลือด แนท เรฟ อิมมูนอล. 2552;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. การทำงานของนิวโทรฟิล: จากกลไกสู่การเกิดโรค อันนู เรฟ อิมมูนอล 2555;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. การเจริญเติบโตของ Phagosome: แก่อย่างสง่างาม Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20 Faurschou M, Borregaard N. เม็ดนิวโทรฟิลและถุงหลั่งในการอักเสบ จุลินทรีย์ติดเชื้อ 2546;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. การจัดโครงสร้างของนิวโทรฟิล NADPH ออกซิเดส: ฟอสโฟรีเลชั่นและการเคลื่อนย้ายในระหว่างการเตรียมและการกระตุ้น เจ ลีก็อก ไบออล 2548;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com