บทบาทของเส้นทางจากมากไปน้อยของ Serotonergic และ Noradrenergic ต่อการทำงานทางปัญญาตามประสิทธิภาพในขณะพักและในการตอบสนองต่อการออกกำลังกายในผู้ที่มีความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับแส้แส้เรื้อรัง: การศึกษาครอสโอเวอร์แบบควบคุมแบบสุ่มส่วนที่ 1

เชิงนามธรรม:(1) ความเป็นมา: การควบคุมที่ผิดปกติในระบบ serotonergic และ noradrenergic อาจเกี่ยวข้องกับกลไกทางสรีรวิทยาทางประสาทวิทยาที่เป็นสาเหตุของความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวดในโรคเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับแส้ (CWAD) การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อคลี่คลายบทบาทของเส้นทางจากมากไปน้อยของเซโรโทเนอร์จิคและนอร์อะดรีเนอร์จิกในการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจในช่วงพักและเพื่อตอบสนองต่อการออกกำลังกายในผู้ที่มี CWAD (2) วิธีการ: มีผู้ป่วย CWAD จำนวน 25 รายรวมอยู่ในการศึกษาแบบครอสโอเวอร์แบบปกปิดสองทาง แบบสุ่ม และมีการควบคุม กลไกการยับยั้ง serotonergic และ noradrenergic จากภายนอกจากภายนอกถูกปรับโดยใช้ตัวยับยั้งการรับ serotonin reuptake แบบเลือกสรร (Citalopram) ในขนาดเดียวหรือตัวยับยั้ง reuptake norepinephrine แบบเลือกสรร (Atomoxetine) ศึกษาประสิทธิภาพการรับรู้ขณะพักและตอบสนองต่อการออกกำลังกาย (1) โดยไม่ต้องรับประทานยา; (2) หลังจากรับประทาน Citalopram; และ (3) หลังรับประทาน Atomoxetine (3) ผลลัพธ์: หลังจากรับประทาน Atomoxetine ความสนใจแบบเลือกสรรดีขึ้นเมื่อเทียบกับวันที่ไม่ใช้ยา (p < {{1{13}}}}.05) ในทางตรงกันข้าม Citalopram ครั้งเดียวไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อการทำงานของการรับรู้ในช่วงที่เหลือ เมื่อทำการเปรียบเทียบแบบคู่ พบว่าความสนใจแบบเลือกสรรดีขึ้นหลังการออกกำลังกายสำหรับสภาวะที่ไม่ใช้ยา (p < 0.05) ในทางตรงกันข้าม หลังจากรับประทาน Citalopram หรือ Atomoxetine ความสนใจแบบเลือกสรรและต่อเนื่องจะแย่ลงหลังออกกำลังกาย (4) สรุป: การให้ยา Atomoxetine เพียงครั้งเดียวช่วยเพิ่มความสนใจเฉพาะเจาะจงในภาวะ Stroop ภาวะเดียวเท่านั้น และการให้ Citalopram ครั้งเดียวไม่ส่งผลต่อการทำงานของการรับรู้ในช่วงที่เหลือของผู้ที่มี CWAD มีเพียงการไม่รับประทานยาเท่านั้นที่ความสนใจแบบเลือกสรรดีขึ้นในการตอบสนองต่อการออกกำลังกาย ในขณะที่ยาที่ออกฤทธิ์จากส่วนกลางทั้งสองชนิดทำให้ประสิทธิภาพการรับรู้แย่ลงในการตอบสนองต่อการออกกำลังกายแบบแอโรบิกที่ต่ำกว่าระดับสูงสุดในผู้ที่เป็นโรค CWAD

Cistanche สามารถทำหน้าที่เป็นสารต่อต้านความเหนื่อยล้าและเสริมความแข็งแกร่ง และการศึกษาเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่ายาต้มของ Cistanche tubulosa สามารถปกป้องเซลล์ตับในตับและเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เสียหายในหนูว่ายน้ำที่มีน้ำหนักมากได้อย่างมีประสิทธิภาพ ควบคุมการแสดงออกของ NOS3 และส่งเสริมไกลโคเจนในตับ การสังเคราะห์จึงออกฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า สารสกัด Cistanche tubulosa ที่อุดมไปด้วยฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์สามารถลดระดับครีเอทีนไคเนสในซีรั่ม, แลคเตตดีไฮโดรจีเนส และระดับแลคเตตได้อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มระดับฮีโมโกลบิน (HB) และระดับกลูโคสในหนู ICR และอาจมีบทบาทในการต่อต้านความเหนื่อยล้าโดยการลดความเสียหายของกล้ามเนื้อ และชะลอการเสริมกรดแลคติคเพื่อกักเก็บพลังงานในหนู เม็ด Cistanche Tubulosa แบบผสมช่วยยืดเวลาการว่ายน้ำแบบรับน้ำหนักได้อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการสำรองไกลโคเจนในตับ และลดระดับยูเรียในซีรั่มหลังการออกกำลังกายในหนู ซึ่งแสดงฤทธิ์ต้านความเมื่อยล้า ยาต้มของ Cistanchis สามารถปรับปรุงความอดทนและเร่งการกำจัดความเหนื่อยล้าในหนูที่ออกกำลังกายและยังสามารถลดระดับความสูงของครีเอทีนไคเนสในซีรั่มหลังการออกกำลังกายอย่างหนักและรักษาโครงสร้างพื้นฐานของกล้ามเนื้อโครงร่างของหนูให้เป็นปกติหลังการออกกำลังกายซึ่งบ่งชี้ว่ามีผลกระทบ เสริมสร้างความแข็งแรงทางร่างกายและต้านความเมื่อยล้า นอกจากนี้ Cistanchis ยังช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับพิษไนไตรท์ได้อย่างมาก และเพิ่มความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนและความเหนื่อยล้า

คลิกที่ความเหนื่อยล้าของต่อมหมวกไต

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

1. บทนำ

ผู้ที่มีความผิดปกติเกี่ยวกับโรคแส้แส้เรื้อรัง (CWAD) จะมีอาการปวดคออย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานกว่า 3 เดือน ซึ่งเป็นผลมาจากอาการบาดเจ็บที่แส้แส้ [1] อาการที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ที่รายงานโดยบุคคลที่มี CWAD ได้แก่ ปัญหาทางจิต ความยากลำบากในสมาธิและความสนใจ และความพิการ [2–6]

ปัญหาทางการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับความพิการที่สูงขึ้น [6] และคุณภาพชีวิตที่ลดลง [3] ถูกมองว่าทำให้ร่างกายอ่อนแอลงอย่างมาก ความบกพร่องในการทำงานของความรู้ความเข้าใจมีอยู่ในบุคคลที่มี CWAD [3,6–10] อย่างไรก็ตาม กลไกเบื้องหลังที่แท้จริงที่ทำให้เกิดความผิดปกติทางสติปัญญาเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน การบาดเจ็บที่สมองเล็กน้อย [11] ความเหนื่อยล้าเรื้อรัง [12] การดำเนินคดี [12] ความรุนแรงของความเจ็บปวด [7] และสัญญาณที่บ่งบอกถึงภาวะภูมิไวเกินจากส่วนกลาง (CS) หรือความเจ็บปวดจากเนื้องอก [3,8,13] มีความเกี่ยวข้องกับการรบกวนการรับรู้ ใน CWAD

โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเจ็บปวดและการรับรู้มีโครงสร้างประสาทร่วมกันและปรับซึ่งกันและกัน [14,15] ความเจ็บปวดส่งผลเสียต่อประสิทธิภาพการรับรู้ [14] และมีการเปิดเผยความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพที่ลดลงของการยับยั้งความเจ็บปวดจากภายนอก และความบกพร่องในการทำงานของการรับรู้ในผู้ที่มีอาการปวดเรื้อรัง โดยมีลักษณะที่บ่งบอกถึง CS [3,16] ในคนที่มีสุขภาพดี การยับยั้งความเจ็บปวดภายนอกที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสัมพันธ์กับประสิทธิภาพการรับรู้ที่ดีขึ้น [3,8] ดังนั้นจึงตั้งสมมติฐานได้ว่าการยับยั้งความเจ็บปวดภายนอกที่ผิดปกติซึ่งแสดงให้เห็นใน CWAD ขณะพักและระหว่างออกกำลังกาย [17–19] ขัดขวางความสามารถในการรับรู้ที่เหมาะสมที่สุดใน CWAD [20]

สารสื่อประสาทเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินมีบทบาทในการปรับสัญญาณความเจ็บปวดที่ซับซ้อน [21] และมีบทบาทสำคัญในการยับยั้งความเจ็บปวดภายนอก [22] ดังนั้นความผิดปกติของระบบเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินจึงมีแนวโน้มที่จะมีส่วนรับผิดชอบต่อการทำงานผิดพลาดของวิถีการยับยั้งความเจ็บปวดจากมากไปหาน้อย [21,23,24] นอกจากนี้ ระบบเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินยังมีอิทธิพลอย่างมากต่อการทำงานของการรับรู้ต่างๆ เช่น ความสนใจ การระมัดระวัง และความจำ [15,25–29] ดังนั้น การควบคุมที่ผิดปกติในโมโนเอมีนเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับกลไกที่เกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวด แต่ขาดการวิจัยที่สำรวจสมมติฐานนี้

นอกจากนี้การกระตุ้นระบบ serotonergic และ noradrenergic ที่ควบคุมโดยสมองยังมีบทบาทสำคัญในภาวะ hypoalgesia ที่เกิดจากการออกกำลังกายอย่างมีประสิทธิภาพ [30] ในคนที่มีสุขภาพดี การออกกำลังกายเพียงครั้งเดียวจะส่งผลให้เกิดภาวะปวดน้อย ในขณะที่อาจเพิ่มความเจ็บปวดในผู้ป่วยที่มีสัญญาณของ CS [18,31,32] นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่เกิดจากการออกกำลังกาย [33] ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางในการปรับปรุงการทำงานของการรับรู้หลังการออกกำลังกาย [34] การออกกำลังกายแบบแอโรบิกเพียงครั้งเดียวมีผลเชิงบวกต่อประสิทธิภาพการรับรู้ในบุคคลที่มีสุขภาพดี [9,35,36] และต่อความสนใจในผู้ป่วย CWAD ตามที่กลุ่มวิจัยของเราพบก่อนหน้านี้ [9]

เพื่อคลี่คลายธรรมชาติทางชีววิทยาของความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวด จุดมุ่งหมายแรกคือเพื่อตรวจสอบผลที่แยกได้ของการกระตุ้นการทำงานของซีโรโทเนอร์จิกหรือนอร์อะดรีเนอร์จิกจากมากไปน้อยต่อการทำงานของการรับรู้ตามประสิทธิภาพในผู้ที่มี CWAD โดยใช้โดสเดียวของตัวยับยั้งการรับเซโรโทนินแบบเลือกสรร ( SSRI) และตัวยับยั้งการรับนอร์อิพิเนฟรินแบบคัดเลือก (NRI) ตามลำดับ จุดมุ่งหมายที่สองคือการตรวจสอบผลของการกระตุ้น serotonergic หรือ noradrenergic จากมากไปหาน้อยต่อการทำงานของการรับรู้หลังการออกกำลังกายในผู้ที่มี CWAD เราตั้งสมมติฐานว่าการกระตุ้นการทำงานของ serotonergic และ/หรือ noradrenergic จากมากไปน้อยจะปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ทั้งในช่วงพักและตอบสนองต่อการออกกำลังกายในผู้ที่มี CWAD

2. วัสดุและวิธีการ

2.1. ศึกษาการออกแบบและการตั้งค่า

การศึกษานี้ประกอบด้วยการศึกษาแบบครอสโอเวอร์แบบปกปิดสองทาง แบบสุ่ม และมีการควบคุม โดยเปรียบเทียบเงื่อนไขสามประการ (1) ไม่มีการรับประทานยา (สภาวะพื้นฐาน) (2) หลังรับประทานยา Citalopram (SSRI) ขนาด 20 มก. และ (3) หลังรับประทานยา Atomoxetine ขนาด 40 มก. (Selective NRI) (รูปที่ 1) การศึกษานี้จัดขึ้นที่ภาควิชาอายุรศาสตร์และกายภาพบำบัดของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยบรัสเซลส์ (เบลเยียม) โปรโตคอลการวิจัยได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยบรัสเซลส์/Vrije Universiteit Brussel และสอดคล้องกับปฏิญญาเฮลซิงกิ ยาที่ใช้ในการศึกษาได้รับการผลิตตามหลักปฏิบัติที่ดีในการผลิต ผู้เข้าร่วมทุกคนได้รับแจ้งอย่างละเอียดเกี่ยวกับขั้นตอนการศึกษาและลงนามในแบบฟอร์มยินยอมก่อนลงทะเบียนการศึกษา การศึกษานี้ได้รับการลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov (หมายเลขประจำตัว NCT01601912) และรายงานโดยส่วนขยายคำสั่ง CONSORT ไปยังการทดลองครอสโอเวอร์แบบสุ่ม [37] (วัสดุเสริม)

การคำนวณขนาดตัวอย่างก่อนหน้านี้ดำเนินการด้วย G*Power 3.1.5 และอิงตามผลการศึกษาของ Cook และคณะ [38] เกี่ยวกับผลกระทบของการออกกำลังกายระดับต่ำสุดเพียงครั้งเดียวต่อประสิทธิภาพการรับรู้ในผู้ที่มีอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง โดยมีและไม่มีโรค fibromyalgia ร่วม (ภาวะที่ทับซ้อนกับ CWAD บางส่วน) ซึ่งพบว่าค่า η2 บางส่วนเล็กน้อยที่ 0 04. โดยเผยให้เห็นว่าขนาดของกลุ่มตัวอย่าง 25 คนจะให้พลัง 81% ด้วย=0.05 เพื่อตรวจจับความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในประสิทธิภาพการรับรู้ก่อนออกกำลังกายกับหลังออกกำลังกาย

2.2. ผู้เข้าร่วม

ผู้ที่เป็นโรค CWAD ได้รับการคัดเลือกผ่านทางภาควิชาเวชศาสตร์กายภาพและกายภาพบำบัด และภาควิชาเวชศาสตร์ฉุกเฉินของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยบรัสเซลส์ ผ่านทางโซเชียลมีเดีย โฆษณา และกลุ่มสนับสนุนผู้ป่วย

ผู้เข้าร่วมมีสิทธิ์หากมีอาการปวดคออย่างต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือนอันเป็นผลมาจากอุบัติเหตุทางรถยนต์หรือเหตุการณ์ที่กระทบกระเทือนจิตใจซึ่งจัดประเภทเป็น WAD I, II หรือ III ตามเกณฑ์ของ Quebec Task Force [39] ผู้เข้าร่วมทั้งหมดมีอายุระหว่าง 18 ถึง 65 ปี เกณฑ์การยกเว้นประกอบด้วย: (1) การปฏิบัติตามเกณฑ์เบื้องต้นของเกณฑ์กองกำลังเฉพาะกิจควิเบกเกรด 4 ของ WAD [39]; (๒) กำลังตั้งครรภ์หรือหลังคลอดไม่เกินหนึ่งปี (3) ไม่ใช่เจ้าของภาษาชาวดัตช์ (4) ความบกพร่องทางสติปัญญา (5) โรคร่วมอื่นๆ ที่สามารถอธิบายความเจ็บปวดได้ (6) หมดสติเนื่องจากอาการบาดเจ็บที่แส้ (7) มีความผิดปกติทางจิตเวช ระบบการเผาผลาญ กระดูก หลอดเลือดหัวใจ หรือการอักเสบ และ (8) การมีอยู่ของความบกพร่องทางสติปัญญาที่แสร้งทำเป็น (เช่น อาการป่วย) ในการคัดกรองอย่างหลัง ผู้มีโอกาสเป็นผู้เข้าร่วมต้องทำแบบทดสอบหน่วยความจำรายการ Rey 15- เพื่อหา Malingering ในระหว่างการเยี่ยมชมการศึกษาครั้งแรก [40] คำอธิบายของการทดสอบนี้สามารถพบได้ในการศึกษาก่อนหน้าของกลุ่มวิจัยของเรา [9]

ผู้ป่วยที่รวมอยู่ได้รับคำสั่งให้หยุดการใช้ยาแก้ปวดกลุ่มฝิ่น ยาแก้ซึมเศร้า และยาต้านโรคลมชัก 2 สัปดาห์ก่อนเข้าร่วมการศึกษา ในแต่ละวันของการประเมิน ผู้เข้าร่วมจะถูกขอให้งดเว้นจากการใช้ยาแก้ปวดที่ไม่ใช่ฝิ่นและสารปิดกั้นเบต้าอะดรีเนอร์จิก ไม่บริโภคคาเฟอีน แอลกอฮอล์ และนิโคติน และไม่ต้องออกแรงกาย ผู้ป่วยสามารถรับประทานยาแก้ปวดที่ไม่ใช่ฝิ่นได้ในระหว่างระยะเวลาการศึกษาสามสัปดาห์ แต่ไม่ใช่ในวันที่ประเมิน

2.3. ขั้นตอน

การประเมินพื้นฐานดำเนินการในวันทดสอบแรกโดยไม่ต้องรับประทานยา ต่อจากนั้น ประสิทธิภาพการรับรู้ได้รับการตรวจสอบโดยการทดสอบการรับรู้ตามประสิทธิภาพสองครั้ง (งาน Stroop ตามด้วยงานเฝ้าระวังทางจิต (PVT)) การทดสอบเหล่านี้ดำเนินการก่อนและหลังการออกกำลังกายแบบแอโรบิกต่ำกว่าระดับสูงสุดเพียงครั้งเดียว การทดสอบความรู้ความเข้าใจดำเนินการหลังการออกกำลังกาย 11 ถึง 20 นาที เนื่องจากสิ่งนี้ให้ผลเชิงบวกที่ใหญ่ที่สุดของการออกกำลังกายครั้งเดียวต่อประสิทธิภาพการรับรู้ [35]

หลังจากการประเมินพื้นฐาน นักวิจัยอิสระที่ไม่เกี่ยวข้องกับการศึกษาสุ่มจัดสรรผู้เข้าร่วมไปยังหนึ่งในสองกลุ่ม (กลุ่ม 1=วันที่ 8: NRI แบบคัดเลือก + วันที่ 15: SSRI และกลุ่ม 2=วันที่ 8 : SSRI + วันที่ 15: NRI แบบคัดเลือก (ดูรูปที่ 1)) ตามรายการสุ่มที่สร้างโดยคอมพิวเตอร์ (http://www.randomization.com เข้าถึงเมื่อวันที่ 22 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2566) การสุ่มตัวอย่างถูกปกปิดโดยใช้ซองปิดทึบแสง ในวันที่ 1 ผู้เข้าร่วมได้รับยาเดี่ยวครั้งแรก (ตาบอด) สำหรับวันที่ 8 และคำแนะนำเกี่ยวกับการบริหารยา (ดู การบริหารยา) หนึ่งสัปดาห์หลังจากการประเมินพื้นฐาน ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับเชิญเป็นครั้งที่สอง (วันที่ 8) และการประเมินแบบเดียวกันได้ดำเนินการในวันที่ 1 หลังจากนั้น พวกเขาได้รับยาครั้งเดียวครั้งที่สอง (ตาบอด) สำหรับวันที่ 15 เช่นกัน เป็นคำแนะนำเกี่ยวกับการบริหารยา (ดู การบริหารยา ) หนึ่งสัปดาห์หลังจากการประเมินครั้งที่สอง ผู้เข้าร่วมเยี่ยมชมมหาวิทยาลัยเป็นครั้งที่สาม (วันที่ 15) และทำการประเมินแบบเดียวกันกับวันที่ 8 ดังนั้น ระยะเวลาการชะล้างคือ 7 วัน หลังจากการประเมินขั้นสุดท้าย มีการตรวจสอบความสำเร็จของผู้เข้าร่วมและผู้ประเมินโดยขอให้ทั้งคู่ระบุการจัดสรรกลุ่ม รวมถึงเปอร์เซ็นต์ของความเชื่อมั่นด้วย มีการติดตามเหตุผลในการถอนการศึกษา

2.3.1. การบริหารยา

เพื่อให้มั่นใจว่าความเข้มข้นสูงสุด ณ เวลาที่ทำการทดสอบ ผู้เข้าร่วมทุกคนได้รับคำสั่งให้รับประทาน Citalopram (20 มก. ต่อระบบปฏิบัติการ; Citalopram Sandoz®) เป็นเวลาสี่ชั่วโมงและ Atomoxetine (40 มก. ต่อระบบปฏิบัติการ; Strattera®) เป็นเวลาหนึ่งชั่วโมงครึ่ง ตามลำดับ ก่อนเริ่มการนัดหมายครั้งถัดไปตามกำหนด [41,42] ผู้เข้าร่วมได้รับคำสั่งไม่ให้กินอาหาร 30 นาทีก่อนและหลังรับประทานยาเพื่อให้แน่ใจว่าการได้รับความเข้มข้นสูงสุดจะไม่ล่าช้า ยาทั้งสองชนิดเป็นแคปซูลเปลือกแข็งใส บรรจุด้วยผงสีขาวแห้ง ขนาดยาขึ้นอยู่กับขนาดยา Citalopram ในแต่ละวันตามปกติ (20 มก. ต่อระบบปฏิบัติการ) และขนาดเริ่มต้นรายวันของ Atomoxetine (40 มก. ต่อระบบปฏิบัติการ) ในผู้ใหญ่

การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า Citalopram หรือ Atomoxetine เพียงครั้งเดียวสามารถเปลี่ยนการทำงานของการรับรู้ในบุคคลและผู้ป่วยที่มีสุขภาพแข็งแรงได้ [43–46]

ระยะเวลาซักคือเจ็ดวัน ช่วงเวลาเจ็ดวันระหว่างวันประเมินจะช่วยลดผลกระทบทางเภสัชวิทยาที่เกิดจากครึ่งชีวิตสั้นของยาแต่ละชนิด [47,48] ยา Citalopram และ Atomoxetine ชนิดรับประทานครั้งเดียวมีเวลาครึ่งชีวิตในพลาสมาประมาณ 33 ชั่วโมง [49] และห้าชั่วโมง [41,50] ตามลำดับ

2.3.2. การออกกำลังกายแบบแอโรบิกต่ำกว่าระดับสูงสุด

การออกกำลังกายแบบแอโรบิกแบบแบ่งระดับต่ำสุดเฉียบพลันได้ดำเนินการบนเครื่องวัดอัตราการหมุนรอบ (Kardiomed, Alzenau, ประเทศเยอรมนี) โดยปรับที่นั่งให้เหมาะสมสำหรับผู้เข้าร่วมแต่ละคน หลังจากอยู่ในท่าพักเป็นเวลาสองนาที อัตราการเต้นของหัวใจขณะพักของผู้เข้าร่วมจะถูกวัด (เครื่องวัดอัตราการเต้นของหัวใจ Polar Electro Oy, ฟินแลนด์) ปริมาณงานเริ่มต้นที่ 25 วัตต์และเพิ่มขึ้น 25 วัตต์ทุกๆ นาทีจนกระทั่งผู้เข้าร่วมถึงระดับต่ำกว่าสูงสุด (เช่น อัตราการเต้นของหัวใจเป้าหมาย ซึ่งกำหนดเป็น 75% ของอัตราการเต้นของหัวใจสูงสุดที่คาดการณ์ตามอายุ: (220 − อายุ) × 0.75) ผู้เข้าร่วมได้รับคำแนะนำให้ปั่นจักรยานด้วยอัตราการถีบคงที่ประมาณ 60 รอบต่อนาที (rpm) อัตราการเต้นของหัวใจจะถูกบันทึกทุกนาที การออกกำลังกายสิ้นสุดลงเมื่อผู้เข้าร่วมถึงอัตราการเต้นของหัวใจเป้าหมาย การคูลดาวน์ประกอบด้วยการปั่นจักรยานหนึ่งนาทีที่ปริมาณงาน 25 W และอัตรา 60 rpm การทดสอบดัชนีกำลังแบบแอโรบิก [51] มีความน่าเชื่อถือว่าเป็นการออกกำลังกายที่ต่ำกว่าระดับสูงสุดในผู้ที่มีอาการปวดเรื้อรัง [52]

2.4. ลักษณะทางประชากรศาสตร์และมาตรการที่รายงานด้วยตนเอง

มีการสอบถามลักษณะทางประชากรและการใช้ยา นอกจากนี้ ยังมีการบันทึกเวลาของการทดสอบความรู้ความเข้าใจด้วย

ดัชนีความพิการของคอ (NDI) ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบระดับความพิการที่เกี่ยวข้องกับอาการปวดคอ (0–100) [53,54] NDI นั้นถูกต้องและเชื่อถือได้สำหรับผู้ที่มีอาการปวดคอเรื้อรัง [55,56]

ผู้เข้าร่วมต้องระบุระดับความเหนื่อยล้าในปัจจุบันโดยวาดเส้นแนวตั้งบน Visual Analog Scale (VAS) {{0}} มม. VAS นี้ถูกกรอกในแต่ละวันของการทดสอบ: ก่อนการทดสอบการรับรู้ครั้งแรก ทันทีหลังการออกกำลังกาย และ 24 ชั่วโมงหลังการออกกำลังกายเพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของความเมื่อยล้าหลังการออกกำลังกาย การวาดเส้นที่ 0 มม. แสดงว่าไม่มีความล้า และการวาดเส้นที่ 100 มม. แสดงถึงความล้าที่ทนไม่ไหว [57,58]

2.5. ฟังก์ชันการรับรู้ตามประสิทธิภาพ

เพื่อตรวจสอบการทำงานของการรับรู้ ผู้เข้าร่วมทำภารกิจ Stroop และ PVT การทดสอบแต่ละครั้งเริ่มต้นด้วยการนำเสนอคำแนะนำที่เป็นลายลักษณ์อักษร แบตเตอรี่ทดสอบการรับรู้นี้เสร็จสิ้นใช้เวลาประมาณ 20 ถึง 30 นาที งาน Stroop และ PVT ได้รับการอธิบายโดยละเอียดในการศึกษาก่อนหน้าของเรา [3,9,59]

งาน Stroop [60] ถูกใช้เพื่อตรวจสอบความสนใจแบบเลือก เวลาปฏิกิริยาทางเลือก และการยับยั้งการรับรู้ มีการใช้เงื่อนไขผสมสี่แบบที่แตกต่างกัน ได้แก่ ไม่สอดคล้องกัน (สีคำและหมึกต่างกัน) สอดคล้องกัน (สีคำและหมึกเหมือนกัน) หมวดหมู่ (ชื่อสัตว์ที่เขียนด้วยสีเดียว) และการรองพื้นเชิงลบผกผัน (เช่น คำว่า " สีแดง" แสดงเป็นตัวอักษรสีเขียวตามด้วยคำว่า "สีเขียว" ที่แสดงเป็นตัวอักษรสีแดงทันที) การเตรียมเชิงลบคือเงื่อนไขที่การตอบสนองที่ถูกละเว้นในการนำเสนอครั้งแรกกลายเป็นมิติที่เกี่ยวข้องในภายหลัง [61]

เพื่อตรวจสอบความสามารถในการยับยั้งการรับรู้ เวลาปฏิกิริยาสโตรปของสภาวะที่สอดคล้องกันจะถูกลบออกจากเวลาปฏิกิริยาสโตรปของสภาวะที่ไม่สอดคล้องกัน [62] ด้วยวิธีนี้ คะแนนการแทรกแซงจะถูกคำนวณ ซึ่งสามารถตีความได้ว่าเป็นองค์ประกอบย่อยของการยับยั้งการรับรู้ของการทำงานของผู้บริหาร คะแนนการรบกวน Stroop เวลาตอบสนองเฉลี่ยสำหรับการตอบสนองที่ถูกต้อง และความแม่นยำสำหรับแต่ละเงื่อนไขถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์เพิ่มเติม

PVT [63] ได้รับการบริหารเพื่อประเมินความระมัดระวังหรือความสนใจอย่างต่อเนื่องและเวลาตอบสนองอย่างง่าย ผู้เข้าร่วมได้รับคำสั่งให้ตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางการมองเห็น (จุดสีแดงบนหน้าจอสีดำ) ที่ปรากฏตรงกลางหน้าจอโดยมีช่วงเวลาระหว่างการกระตุ้นแบบสุ่มซึ่งแตกต่างกันไปตั้งแต่ 2 ถึง 10 วินาที ผู้เข้าร่วมได้รับคำสั่งให้กดปุ่มเมาส์ด้วยนิ้วหัวแม่มือโดยเร็วที่สุดทุกครั้งที่มองเห็นจุดสีแดง การทดลองจะถูกเก็บไว้เป็นช่วงที่ผ่านไป หากผู้เข้าร่วมไม่ตอบสนองภายใน 500 มิลลิวินาที เวลาเฉลี่ยของปฏิกิริยา PVT ของการตอบสนองที่ถูกต้องและจำนวนรอบของ PVT ได้รับการบันทึกและใช้สำหรับการวิเคราะห์เพิ่มเติม PVT มีความน่าเชื่อถือในการทดสอบซ้ำที่ดี [64]

2.6. การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ IBM®SPSS® Statistics 26.0 ขั้นแรก มีการตรวจสอบความปกติของตัวแปรทางประชากร และตรวจสอบส่วนที่เหลือของแบบจำลองผสมเชิงเส้นเพื่อการแจกแจงแบบปกติ เพื่อตรวจสอบการเปรียบเทียบระหว่างความพิการที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวดและลักษณะการออกกำลังกายระหว่างวันที่ประเมินทั้งหมด การวิเคราะห์แบบจำลองผสมเชิงเส้นแบบสุ่มและสกัดกั้นได้ดำเนินการโดยใช้เมทริกซ์ความแปรปรวนร่วมขององค์ประกอบความแปรปรวนและปัจจัย "สภาวะยา" ที่มีสามระดับ (เช่น ไม่มียา Citalopram และ Atomoxetine) ในลักษณะผลคงที่ร่วมกับการสุ่มสกัดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย เพื่อตรวจสอบการเปรียบเทียบระดับความเมื่อยล้าระหว่างและภายในวันที่ประเมินทั้งหมด การวิเคราะห์แบบจำลองผสมเชิงเส้นแบบสุ่มสกัดกั้นได้ดำเนินการโดยใช้เมทริกซ์ความแปรปรวนร่วมขององค์ประกอบความแปรปรวนที่มีปัจจัย "สภาวะยา" ที่มีสามระดับเดียวกันและปัจจัย "เวลา" ที่มีสามระดับเดียวกัน ระดับ (เช่น ความเหนื่อยล้าของ VAS ก่อนออกกำลังกาย หลังออกกำลังกาย หลังออกกำลังกาย 24 ชั่วโมง) และ "การใช้ยา x เวลา" เป็นผลคงที่พร้อมกับการสกัดกั้นแบบสุ่มสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

นอกจากนี้ มีการใช้การวิเคราะห์แบบจำลองเชิงเส้นผสมที่คล้ายกันซึ่งมีตัวแปรประสิทธิภาพการรับรู้เป็นการวัดผลลัพธ์ ซึ่งรวมถึง "เงื่อนไขยา" "เวลา" และ "เงื่อนไขยา x เวลา" เป็นผลคงที่ร่วมกับการสกัดกั้นแบบสุ่มสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย สำหรับพารามิเตอร์ผลลัพธ์แต่ละรายการ การวิเคราะห์แบบจำลองเชิงเส้นแบบผสมถูกนำมาใช้เพื่อเปิดเผยผลปฏิสัมพันธ์ระหว่างกลุ่ม (เช่น เงื่อนไขการใช้ยา) ตามเวลา (เช่น ก่อนหลังออกกำลังกายแบบแอโรบิก) ถัดไป การเปรียบเทียบแบบคู่ของตัวแปรประสิทธิภาพการรับรู้ได้ดำเนินการสำหรับปัจจัย "เวลา" (ก่อนหลังการออกกำลังกายแบบแอโรบิก) ภายในสภาวะการใช้ยาแต่ละอย่าง และสำหรับปัจจัย "สภาวะการใช้ยา" ก่อนการออกกำลังกายแบบแอโรบิกโดยใช้การแก้ไข Bonferroni เพื่อแก้ไขการเปรียบเทียบหลายรายการ นอกจากนี้ การสุ่มยังถูกรวมไว้เป็นตัวแปรร่วมในแบบจำลองเพื่อทดสอบการไม่มีเอฟเฟกต์ของลำดับ p < 0.05 (สองด้าน) ถือว่ามีนัยสำคัญ

ขนาดผลกระทบของความแตกต่างเฉลี่ยในประสิทธิภาพการรับรู้ระหว่างก่อนหลังการออกกำลังกายภายในเงื่อนไขการใช้ยาแต่ละอย่าง และขนาดผลกระทบของความแตกต่างเฉลี่ยในประสิทธิภาพการรับรู้ระหว่างสภาวะที่ไม่ใช้ยา และตามลำดับ เงื่อนไขของ Citalopram หรือ Atomoxetine ก่อนการออกกำลังกาย ถูกคำนวณเป็นของ Cohen ง.

3. ผลลัพธ์

3.1. การไหลของผู้เข้าร่วม ลักษณะกลุ่ม และมาตรการที่รายงานด้วยตนเอง

ผู้ป่วย CWAD ยี่สิบห้าคน (ผู้หญิง 15 คน และผู้ชาย 10 คน) ถูกรวมอยู่ในการศึกษานี้ ผู้เข้าร่วม 13 คนได้รับการสุ่มไปยังกลุ่มลำดับ Atomoxetine – Citalopram (กลุ่มที่ 1) และผู้เข้าร่วม 12 คนได้รับการสุ่มไปยังกลุ่มลำดับ Citalopram – Atomoxetine (กลุ่ม 2) ไม่มีลำดับ ช่วงเวลา หรือผลกระทบแบบยกยอดลำดับที่หนึ่งในการศึกษาแบบครอสโอเวอร์นี้ ข้อมูลประชากรและการใช้ยาแสดงไว้ในตารางที่ 1 มีผู้เข้าร่วมเพียงรายเดียวที่รับประทานยาต้านอาการซึมเศร้า (Redomex®) แต่งดรับประทานยาเมื่อสองสัปดาห์ก่อนเข้าร่วมการศึกษา ระดับความพิการที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวดและความเหนื่อยล้าแสดงไว้ในตารางที่ 2 มีรายงานระดับความพิการที่เกี่ยวข้องกับความเจ็บปวดในระดับปานกลางที่เปรียบเทียบได้ในทุกวันที่ประเมิน (p > 0.05) นอกจากนี้ ระดับความเหนื่อยล้าไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญก่อน หลังทันที และหลังออกกำลังกาย 24 ชั่วโมงภายในแต่ละวันของการประเมินสามวัน หรือระหว่างวันประเมินทั้งหมด (p > 0.05)

ความสำเร็จของการปกปิดผู้ป่วยคือ 100% ในขณะที่ความสำเร็จของการปกปิดผู้ป่วยคือ 96% อัตราการออกกลางคันคือ 16% ผู้ป่วย 6 รายไม่ได้ทำการศึกษาทั้งหมดจนเสร็จสิ้น ส่งผลให้มีผู้เข้ารับการทดสอบ 5 รายในระหว่างวันทดสอบ Citalopram และ 3 รายในระหว่างวันทดสอบ Atomoxetine เหตุผลในการถอนตัวจากการศึกษาแสดงไว้ในรูปที่ 1 ผู้เข้าร่วมไม่พบว่ามีความผิดปกติเกิดขึ้น นอกจากนี้ยังไม่มีรายงานอันตรายหรือผลกระทบที่ไม่ได้ตั้งใจจากการรับประทานยา

3.2. การออกกำลังกายแบบแอโรบิกต่ำกว่าระดับสูงสุด

ผลลัพธ์ของลักษณะการออกกำลังกายแบบแอโรบิกต่ำกว่าค่าสูงสุดที่วัดในระหว่างการตรวจวัดพื้นฐาน หลังจากรับประทาน Citalopram และ Atomoxetine แสดงไว้ในตารางที่ 2 มีการเปิดเผยความแตกต่างที่มีนัยสำคัญเกี่ยวกับค่าเฉลี่ยโดยประมาณ (ช่วงความเชื่อมั่น 95% (CI)) อัตราการเต้นของหัวใจขณะพักระหว่างผู้ที่ไม่ใช้ยากับ Atomoxetine สภาวะและเกี่ยวกับระยะเวลารอบระยะเวลาเฉลี่ยโดยประมาณ (95% CI) และปริมาณงานสูงสุดระหว่างวันประเมิน Citalopram และ Atomoxetine (p < 0.05)

3.3. ผลที่แยกได้ของ SSRI ครั้งเดียวหรือ NRI แบบคัดเลือกต่อประสิทธิภาพการรับรู้ขณะพักในผู้ที่มี CWAD

Based on the pairwise comparisons of the linear mixed models analysis, after the intake of Atomoxetine, choice reaction time significantly improved for one Stroop condition (faster Stroop reaction time congruent) compared to the no medication test day (p=0.048, Cohen's d=−0.37) (Figure 2; detailed statistics presented in Table 3). No other significant differences in the results of the cognitive tests pre-exercise were found between the no medication condition on the one hand and the Citalopram or Atomoxetine condition on the other hand (p>0.05).

【สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】