บทบาทของการปรับเปลี่ยนฮิสโตนในการเกิดโรคไตโรคเบาหวาน Ⅱ

7. Histone Acetylation และ Apoptosis ใน DKD

การปิดกั้นการส่งสัญญาณ HDAC4 เพิ่มระดับ H3K9Ac ใน miR-29โปรโมเตอร์ส่วนใกล้เคียงและการถอดรหัส miR-29 ในพอดโทซิสที่รักษาระดับน้ำตาลในเลือดสูง และลดทอนการตายของเซลล์ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง [34] ในการศึกษาอื่น acetylation ของฮิสโตน H4 ในโปรโมเตอร์โปรตีนควบคุมกลูโคส (GRP78) เพิ่มขึ้นในกลุ่ม DKD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม valproate กลับการตายของเซลล์โดยการเพิ่มอะซิติเลชั่นของฮิสโตน H4 ในโปรโมเตอร์ GRP78 และลดอะซิติเลชั่นของฮิสโตน H4 ในโปรโมเตอร์โปรตีน C/EBP-homologous (CHOP) ซึ่งเป็นโปรโมเตอร์สองตัวที่เข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของ ER81]. 

8. Histone Acetylation และอาการอื่น ๆ ของ DKD

การแสดงออกของ Txnip ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูงสัมพันธ์กับการเสริม H3K9ac ที่บริเวณโปรโมเตอร์ของยีนในไตของผู้ป่วยโรคเบาหวานหนู [82]. การตรวจ ChIP แสดงให้เห็นระดับที่เพิ่มขึ้นของ H3K18Ac และ H2BK5Ac ในบริเวณโปรโมเตอร์ metallocene endopeptidase (Mme) ของเมมเบรนในไตของหนูที่เป็นเบาหวาน แต่การเพิ่มคุณค่าของ H2AK5Ac ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงในโปรโมเตอร์ Mme ในไต [83] การแสดงออกของ ULK1 ในหนูที่เป็นเบาหวานลดลงเมื่อเทียบกับหนูที่ไม่เป็นเบาหวาน ในขณะที่การตรวจ ChIP ยังเผยให้เห็นระดับ H3K27Ac ที่ลดลงของลำดับโปรโมเตอร์ ULK1 ในหนูที่เป็นเบาหวาน [84]

คลิกที่นี่เพื่อรับสิทธิ์การรักษา CKD

9. ฮิสโตนเมทิลเลชั่นและ DKD (ตารางที่ 4)

Histone methylation เกิดขึ้นในอาร์จินีน ไลซีน และฮิสทิดีนที่หางฮิสโตน [85] การดัดแปลงฮิสโตน เมทิลเลชั่นส่งเสริมหรือระงับการถอดรหัสยีน [86] Lysine methylation ถูกเร่งโดย methyltransferases (KMTs) และกลับกันโดย demethylases (KDMs) [87–89] เอนไซม์ที่ประกอบด้วยโดเมน SET เป็นหนึ่งในคลาสของ KMTs [87]

การแสดงออกของ KDM6A เพิ่มขึ้นและระดับ H3K27me2/3 ลดลงในไตของหนูที่เป็นเบาหวาน[90] และในพอดไซต์และเซลล์ท่อไตที่ได้รับการรักษาด้วยน้ำตาลในเลือดสูง [91,92] นอกจากนี้ในเนื้อเยื่อไตจากผู้ป่วยโรค DKDมีการลดลงของ podocyte เซลล์ไต และเซลล์ tubular H3K27me3 [93] ระดับ H3K4me1 และ H3K4me3 ที่เพิ่มขึ้นและการลดลงในระดับ H3K27me3 ถูกตรวจพบในไตของผู้ป่วยโรคเบาหวานสัตว์เปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นเบาหวาน [94]

ตารางที่ 4. ผลของฮิสโตนเมทิลเลชั่นต่อการเกิดโรคไตเบาหวาน

10. Histone Methylation และไตอักเสบใน DKD

การกระตุ้นกรด Palmitic (PA) ช่วยลดการเพิ่มคุณค่าของ H3K27me3 ในโปรโมเตอร์ของ IL1b และ IL6 ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ KDM6A จะลดระดับ H3K27me3 ในโปรโมเตอร์ในเซลล์ mesangial ของไตอีกด้วย [90] ในทางตรงกันข้าม ภายใต้การบำบัดด้วย PA การล้มลงของ KDM6A ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของ H3K27me3 บนโปรโมเตอร์ของ IL1b และ IL6 [90] การศึกษานอกร่างกายในเซลล์ท่อไตที่สัมผัสกับน้ำตาลในเลือดสูงแนะนำว่าการหลั่งของ IL6 และ MCP-1 เพิ่มขึ้น และการอักเสบจะกระตุ้นการแสดงออกของ KMT1A ซึ่งกระตุ้น H3K9me3 เพื่อยับยั้งการถอดรหัสของยีนที่มีการอักเสบ [99] ในการศึกษาอื่น การแสดงออกที่มากเกินไปของโปรตีน 8 ที่ประกอบด้วยโดเมน SET (SETD8) ลดการแสดงออกของ IL-1 และ IL-18 ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูงโดยการลดทอนการแสดงออกของ MARK4 ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง และหยุดการทำงานของ NLRP3 inflammasome ในขณะที่ H4K20me1 เป็นดาวน์สตรีม เป้าหมายของ SETD8 ได้รับการเสริมสมรรถนะในภูมิภาคโปรโมเตอร์ MARK4 ใน HUVECs [100] นอกจากนี้ การตรวจ ChIP แสดงให้เห็นว่าระดับ H4K20me1 เพิ่มขึ้นที่บริเวณโปรโมเตอร์ของปัจจัยการถอดรหัสลำดับเฉพาะการเปลี่ยนแปลง E26 -1 (ESE -1) ใน HUVEC ที่สัมผัสกับน้ำตาลในเลือดสูง [101] การตั้งค่า7-การเพิ่มคุณค่าของ H3K4m1 บนโปรโมเตอร์ยีน NF-kB p65 นำไปสู่การควบคุม ICAM-1, MCP-1, iNOS และ cyclooxygenase-2 (COX{56} }) ในโมโนไซต์ของเลือดส่วนปลาย [102] อื่นๆ รายงานว่าการรับสมัคร SET7/9 และระดับ H3K4me1 ที่โปรโมเตอร์ MCP-1 ในหนูที่เป็นเบาหวานนั้นสูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเทียบกับสัตว์ที่ไม่เป็นเบาหวาน ความเครียดของ ER ส่งผลให้ H3K4me1 เพิ่มขึ้นที่โปรโมเตอร์ MCP-1 ในไตของหนูที่เป็นเบาหวาน db/db ผ่านการเหนี่ยวนำพิเศษของ SET7/9 [30] ในที่สุด ไตโตมากเกินไปในโรคเบาหวานมีความเชื่อมโยงกับการควบคุมยีน profibrotic และ proflammation และลดระดับของ H3K27me3 และ KMT6A ในโปรโมเตอร์ยีนเหล่านี้ [103]

11. Histone Methylation และไตพังผืดใน DKD

ระดับของ H4K20me1 ซึ่งเป็นเป้าหมายปลายน้ำของ KMT5A ลดลงใน HUVECs ที่ได้รับการรักษาด้วยน้ำตาลในเลือดสูง และระดับของ H4K20me1 ได้รับการเสริมสมรรถนะในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของ enolase 1 (ENO1) ซึ่งควบคุมระดับ ENO1 และด้วยเหตุนี้จึงกระตุ้น EndMT [104] ในทางกลับกัน การแสดงออกของ E-cadherin ลดลงและโปรโมเตอร์ methylation ถูกควบคุมด้วยการเพิ่มการแสดงออกของ KDM6A แต่ไม่มีความสัมพันธ์กับระดับ H3K27me2/3 ในโปรโมเตอร์ E-cadherin [92] ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงลดระดับ KMT1A และฮิสโตน H3K9me3 ในโปรโมเตอร์ยีน FN และ p21 [105] ในทางกลับกัน การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ KMT1A จะเพิ่มระดับ H3K9me3 ในโปรโมเตอร์ FN และ p21 และป้องกันการเจริญเติบโตของเซลล์ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง [105] ระดับน้ำตาลในเลือดสูงเพิ่มระดับของ KMT6A ส่งผลให้ H3K27me3 เพิ่มขึ้นที่ deptor โปรโมเตอร์ ซึ่งส่งผลให้การแสดงออกของ deptor ลดลง ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น mTORC1 และ mTORC2 ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ mesangial และการแสดงออกของ FN และ PAI-1 [96] . ตามการค้นพบเหล่านี้ KMT6A ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์ mesangial และการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดในเซลล์ mesangial ที่ได้รับการรักษาด้วยน้ำตาลในเลือดสูงโดยการลดขนและเพิ่มการแสดงออกของการแยก 1 (HES1); การทดสอบ ChiP แสดงให้เห็นว่าระดับ KMT6A และ H3K27me3 เพิ่มขึ้นในโปรโมเตอร์ HES1 และการเพิ่มประสิทธิภาพได้รับความเข้มข้นมากขึ้นโดยการแสดงออกมากเกินไปของ KMT6A [97] ยิ่งไปกว่านั้น EZH2 การล้มลงยังลดระดับของ H3K27me3 อย่างมีนัยสำคัญ และลดระดับของกล้ามเนื้อเรียบ alpha-actin ( -SMA), คอลลาเจน I และ FN ในเซลล์ไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างไตของหนู ในขณะที่การเงียบของ KMT6A จะกด TGF 1- กระตุ้นการแสดงออกของ -SMA, คอลลาเจน I และ FN [28] ในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 1 ระดับของ H3K27m3 ลดลงใน MCP-1, vimentin และยีน fibrosis marker Fsp1 ในขณะที่ระดับของ H3K4m2 เพิ่มขึ้น [106] เมื่อเร็วๆ นี้ มีรายงานว่าฮิสโตน H3 K79 เมทิลทรานสเฟอเรส Dot1l มีฤทธิ์ต้านไฟบิโบรติกโดยการกด Edn1 ซึ่งเข้ารหัสเอนโดเทลิน-1 [95] นอกจากนี้ Dot1l ยังโต้ตอบกับ HDAC2 เพื่อควบคุมการถอดรหัส Edn1 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง HDAC2 ยังแสดงเพื่อป้องกันการบาดเจ็บของไตขาดเลือด/การกลับเป็นซ้ำโดยการระงับการถอดรหัส Edn1 [98]

12. Histone Methylation และความเครียดออกซิเดชันใน DKD

ในไตของหนูที่เป็นโรคเบาหวาน การแสดงออกของ Txnip ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูงสัมพันธ์กับการกระตุ้นการทำงานของเครื่องหมายฮิสโตน H3K4me3 และ H3K4me1 รวมถึงการลดลงของเครื่องหมายฮิสโตนปราบปราม H3K27me3 ที่โปรโมเตอร์ของยีน [95] ในการศึกษาอื่น KMT6A ลดการแสดงออกของ TxnIP ผ่านการเสริมสมรรถนะ H3K27me3 ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของปัจจัยการถอดรหัสที่จับคู่กล่อง 6 (Pax6) ในขณะที่การลดลงของ KMT6A นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของระดับออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง และการตายของเซลล์ [98]. นอกจากนี้ การพร่องหรือการยับยั้งของ KMT6A ยังลดการเพิ่มขึ้นของ ROS ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตของมนุษย์ที่ได้รับการรักษาด้วยภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ในขณะที่การล้มลงของ KMT6A จะลดการแสดงออกที่ลดลงของตัวควบคุมข้อมูลเงียบ 1 (SIRT1) โดยการรักษาระดับน้ำตาลในเลือดสูง [107] การฟื้นฟูการแสดงออกของ SIRT1 สอดคล้องกับการกำจัด H3K27me3 ออกจากโปรโมเตอร์ SIRT1 และการยับยั้งระดับ ROS ในเซลล์ [107]

13. Histone Methylation และ Glomerular และ Mesangial Hypertrophy ใน DKD

TGF- 1 กระตุ้นการแสดงออกของยีน p21 ในเซลล์ mesangial ของหนู ในขณะที่ระดับของ H3K9me2/3 และ H3K4me1/2/3 ที่โปรโมเตอร์ของยีน p21 มีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของยีน p21 [32] ในทำนองเดียวกัน ระดับ H3K9me2 ที่ลดลงในโปรโมเตอร์ของยีน p21 ใน glomeruli ของหนูเบาหวานชนิดที่ 1 มีความสัมพันธ์แบบผกผันกับการควบคุมยีน p21 [108] ระดับ H3K4me3 ที่เพิ่มขึ้นใน phosphoprotein 1 (Spp1) ที่หลั่งออกมา ซึ่งเป็นยีน Osteopontin และโปรโมเตอร์มีความสัมพันธ์กับยีน Spp1 ที่เพิ่มการแสดงออกในเซลล์ mesangial ของมนุษย์ที่ได้รับน้ำตาลในเลือดสูง ในขณะที่ระดับของเครื่องหมายฮิสโตนเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ Spp1 ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง [94 ] podocyte H3K27me3 ที่ลดลงมีความสัมพันธ์กับการบาดเจ็บของไตในขณะที่ H3K27me3 ควบคุมการส่งสัญญาณ Notch และการแยกความแตกต่างของ podocyte [93]

14. ฮิสโตนเมทิลเลชันและการแสดงอาการอื่นๆ ของ DKD

การเหนี่ยวนำ SIRT-6 ของการส่งสัญญาณแอคติเวตโปรตีนไคเนส (AMPK) ผ่านทาง H3K9 และ H3K56 มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูงและการตายของเซลล์ในพอโทไซต์ [109] ในการศึกษาอื่น การตรวจ ChIP แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มระดับ H3K4me1 ที่ยีน MAP4K3 และการควบคุม MAP4K3 ในหนูที่เป็นเบาหวาน [110] การล้มลงของ MAP4K3 ลดการตายของเซลล์ที่เกิดจาก HYPERGLYCEMIA ในขณะที่การลดลงของ MAP4K3 ขัดขวางการแสดงออกของเครื่องหมายการตายของเซลล์ [110] การแพร่กระจายของฮิสโตน H2AK119 และ H2BK120 ควบคุมเครื่องหมายโครมาติน H3K4Me2 และ H3K9Me2 โดยการปรับเปลี่ยนการแสดงออกของ HMT ตามลำดับ SET7/9 และ KMT1A [111] การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ SET7/9 และการแสดงออกที่ลดลงของ KMT1A อาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มคุณค่าของ H3K4Me2 และลดระดับ H3K9Me2 ที่ตัวเร่งยีนของ Collagen Type I Alpha 1 Chain (Col1a1) และเพิ่มการแสดงออกของยีน Col1a1 ในไตที่เป็นเบาหวาน [111]

15. ข้อสรุป

การดัดแปลงฮิสโตนดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของ DKD แท้จริงแล้วฮิสโตนอะซิติเลชั่นและเมทิลเลชั่นมีส่วนเกี่ยวข้องในการแพร่กระจายของการอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และพังผืดในไต แม้ว่ากลไกที่แน่นอนที่ทำให้ภูมิทัศน์ของ epigenetic ที่บกพร่องมีส่วนทำให้เกิด DKD ยังไม่ชัดเจน แต่ดูเหมือนว่าภูมิทัศน์ของตัวเพิ่มประสิทธิภาพที่เปลี่ยนแปลงมีบทบาทสำคัญใน [112–114] ยังคงมีการกำหนดว่าการกำหนดเป้าหมายเส้นทางนี้อาจป้องกันการพัฒนาหรือชะลอการลุกลามของ DKD โปรดทราบว่าเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า DKD มีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับ CVD [115] ในบริบทนี้ การกลายพันธุ์ทางร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน DNA methyltransferase 3 alpha และ TET methylcytosine dioxygenase 2 ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของทั้งหลอดเลือดแดงแข็งและ DKD ส่วนหนึ่งเป็นผลจากการอักเสบ [116,117]

อ้างอิง

1. ความร่วมมือด้านโรคไตเรื้อรัง GBD ภาระโรคไตเรื้อรังทั่วโลก ระดับภูมิภาค และระดับประเทศ พ.ศ. 2533-2560: การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับการศึกษาภาระโรคทั่วโลก พ.ศ. 2560มีดหมอ2020, 395, 709–733. [ครอสเรฟ] [ผับเมด] 

2. Reutens, AT ระบาดวิทยาของโรคไตเบาหวาน.ยา คลินิก. น.แอม2013, 97, 1–18. [ครอสเรฟ] [ผับเมด] 

3. แซสสัน, แอน; Cherney, DZ การกรองมากเกินไปของไตที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานและโรคอ้วนในโรคของมนุษย์โลกเจเบาหวาน2012, 3, 1–6. [ครอสเรฟ] [ผับเมด]

4. แอสเตอร์ บริติชโคลัมเบีย; มัตสึชิตะ, เค.; แกนส์วอร์ต RT; ฟาน เดอร์ เวลเด ม.; วู้ดเวิร์ด ม.; เลวีย์, AS; จง พีอี; คอเรช เจ.; สมาคมพยากรณ์โรคไตเรื้อรัง อัตราการกรองของไตโดยประมาณที่ลดลงและอัลบูมินูเรียที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับการเสียชีวิตและโรคไตวายระยะสุดท้าย การวิเคราะห์เมตาร่วมกันของกลุ่มประชากรโรคไตไต2011, 79, 1331–1340. [ครอสเรฟ] 

5. แกนส์วอร์ต RT; คอร์เรอา-ร็อตเตอร์ ร.; เฮมเมลการ์น, BR; จาฟาร์ TH; เฮิร์สพิงค์, เอชเจ; แมนน์ เจเอฟ; มัตสึชิตะ, เค.; เหวิน ซีพี โรคไตเรื้อรังและความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด: ระบาดวิทยา กลไกและการป้องกันมีดหมอ2013, 382, 339–352. [ครอสเรฟ] [ผับเมด] 

6. จาง ล.; ลูคิว.; Chang, C. Epigenetics ด้านสุขภาพและโรคโฆษณา ประสบการณ์ ยา ไบโอล2020, 1253, 3–55. [ครอสเรฟ] 7. จางฮ.; Pollin, TI Epigenetics Variation และการเกิดโรคในผู้ป่วยเบาหวานสกุลเงิน ดิอาบ. ตัวแทน2018, 18, 121. [CrossRef] [ผับเมด] 8. เรดดี้, แมสซาชูเซตส์; จางอี.; Natarajan, R. กลไก Epigenetic ในภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวานและความจำเมตาบอลิซึมโรคเบาหวาน2015, 58, 443–455. [ครอสเรฟ] [ผับเมด] 

9. เทอร์วาร์ต ไต้หวัน; มูยาอาร์ต อลาบามา; อามาน, เค.; โคเฮน, อาห์; คุก, HT; ดราเชนเบิร์ก, CB; เฟอร์รารีโอ เอฟ.; โฟโก, AB; ฮาส ม.; เดอ เฮียร์ อี.; และคณะ การจำแนกทางพยาธิวิทยาของโรคไตจากเบาหวานแยม. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล.2010, 21, 556–563. [ครอสเรฟ] [ผับเมด] 

10. แฟน วายพี; Weiss, RH การลดทอนจากภายนอกของ p21(Waf1/Cip1) ลดการเจริญเติบโตมากเกินไปของเซลล์เยื่อเมสันอันเป็นผลมาจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและ IGF-1แยม. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล.2004, 15, 575–584. [CrossRef]

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า