ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและหน้าที่ APOL1: ผลกระทบทางคลินิก

เชิงนามธรรม 

ความแปรปรวนทั่วไปในยีน APOL1 มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคไตที่ไม่ใช่เบาหวานในบุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกัน กลไกที่ตัวแปร APOL1 เป็นสื่อกลางในการเกิดโรคของไตนั้นไม่เป็นที่เข้าใจ การเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนที่เป็นผลมาจากตัวแปร APOL1 ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตทำให้โครงสร้างสามมิติและไดนามิกเชิงโครงสร้างของโดเมน a-helical ที่ปลาย C ของโปรตีนเปลี่ยนไป ซึ่งสามารถทำให้ผลการทำงานที่ตามมามีเหตุผล การทำความเข้าใจเกี่ยวกับโครงสร้างสามมิติของโปรตีนที่มีและไม่มีตัวแปรความเสี่ยง สามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการเกิดโรคของโรคไตที่สื่อกลางโดยตัวแปร APOL1

การแนะนำ

การศึกษาตามประชากรได้สร้างความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งของสองสายพันธุ์ในยีน APOL1 ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด CKD ที่ไม่เป็นเบาหวานในบุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกัน (1–5) ตัวแปรหนึ่งเกี่ยวข้องกับการแทนที่ของกรดอะมิโนสองตัว (S342G และ I384M เรียกว่า G1) และอีกตัวหนึ่งเกี่ยวข้องกับการลบกรดอะมิโนสองตัวที่ต่อเนื่องกัน (N388 และ Y389; เรียกว่า G2) เปรียบเทียบกับอัลลีลที่ไม่มีความเสี่ยงของบรรพบุรุษที่เรียกว่า G0 . ตัวแปร APOL1 G1 และ G2 นั้นพบได้ทั่วไปในบุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกัน โดยอย่างน้อย 50 เปอร์เซ็นต์ของบุคคลที่มีสำเนาของอัลลีลความเสี่ยงหนึ่งสำเนา และ 15 เปอร์เซ็นต์ที่มีสำเนาของอัลลีลความเสี่ยงสองชุด (1,3) แม้จะมีความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งของตัวแปร APOL1 กับโรคไต แต่กลไกระดับโมเลกุลที่ตัวแปร APOL1 เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดโรค CKD และความก้าวหน้ายังไม่ชัดเจน ในการทบทวนนี้ เราหารือเกี่ยวกับการศึกษาที่แสดงคุณสมบัติทางโครงสร้างของ APOL1 และผลกระทบของตัวแปร APOL1-G1 และ -G2 ที่มีต่อโครงสร้าง

จากการศึกษาที่เกี่ยวข้องระบุว่ากระท่อมเป็นสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคต่างๆ มานานหลายศตวรรษ ได้รับการพิสูจน์ทางวิทยาศาสตร์แล้วว่ามีคุณสมบัติต้านการอักเสบ ชะลอวัย และต้านอนุมูลอิสระ การศึกษาพบว่า cistanche มีประโยชน์สำหรับผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากโรคไต. สารออกฤทธิ์ของ cistanche เป็นที่รู้จักกันในการลดการอักเสบปรับปรุงการทำงานของไตและฟื้นฟูเซลล์ไตที่เสื่อมโทรม ดังนั้น การรวม cistanche ภายใน aโรคไตแผนการรักษาสามารถให้ประโยชน์อย่างมากแก่ผู้ป่วยในการจัดการสภาพของพวกเขาซิสแตนช์ช่วยลดโปรตีนในปัสสาวะ ลดระดับ BUN และ creatinine และลดความเสี่ยงต่อความเสียหายของไต นอกจากนี้,กระท่อมยังช่วยลดระดับคอเลสเตอรอลและไตรกลีเซอไรด์ที่อาจเป็นอันตรายต่อผู้ป่วยได้โรคไตคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและต่อต้านริ้วรอยของ Cistanche ช่วยให้ปกป้องไตจากการเกิดออกซิเดชันและความเสียหายที่เกิดจากอนุมูลอิสระ สิ่งนี้ทำให้สุขภาพไตดีขึ้นและลดความเสี่ยงของการเกิดภาวะแทรกซ้อน Cistanche ยังช่วยเพิ่มระบบภูมิคุ้มกันซึ่งเป็นสิ่งสำคัญในการต่อสู้กับการติดเชื้อในไตและส่งเสริมสุขภาพของไต ด้วยการผสมผสานยาสมุนไพรจีนแบบดั้งเดิมเข้ากับยาแผนปัจจุบันแบบตะวันตก ผู้ที่เป็นโรคไตสามารถมีแนวทางการรักษาที่ครอบคลุมมากขึ้นและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของพวกเขา ควรใช้ Cistanche เป็นส่วนหนึ่งของแผนการรักษา แต่ห้ามใช้เป็นทางเลือกแทนการรักษาทางการแพทย์ทั่วไป

คลิกที่อาหารเสริม Cistanche Deserticola

สอบถามเพิ่มเติม:

david.deng@wecistanche.com วอทแอพ:86 13632399501

ชีววิทยาของ APOL1

APOL1 เป็นสมาชิกของกลุ่มยีน APOL หกสมาชิกที่อยู่ในโครโมโซมมนุษย์ 22 (6–8) APOL1 มีคุณสมบัติพิเศษเมื่อเทียบกับโปรตีนในตระกูล APOL อื่นๆ APOL1 ถูกระบุในขั้นต้นในตับอ่อนของมนุษย์ แต่แสดงออกอย่างกว้างขวาง โดยมีการแสดงออกมากที่สุดในรก ปอด ต่อมลูกหมาก และม้าม (9) ซึ่งแตกต่างจากสมาชิกคนอื่น ๆ ของตระกูล APOL ยีน APOL1 จำกัด เฉพาะมนุษย์และไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (7,8) นอกจากนี้ แม้ว่า APOL1 จะถูกสังเคราะห์ขึ้นอย่างเด่นชัดในตับ แต่ก็มีการหลั่งและไหลเวียนในเลือดอย่างซับซ้อนด้วยอนุภาค HDL (9,10) เป็นที่รู้กันว่า APOL1-G0 ที่หมุนเวียนอยู่นั้นทำหน้าที่เป็นปัจจัยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติโดยให้การป้องกันเชื้อ Trypanosoma brucei brucei ซึ่งเป็นปรสิตที่ทำให้เกิดโรคนอนหลับในแอฟริกาเฉพาะถิ่น (11,12) อย่างไรก็ตาม ทริปาโนโซมสปีชีส์เพิ่มเติมวิวัฒนาการมาพร้อมกับไกลโคโปรตีนที่พื้นผิวที่ถูกตัดทอนซึ่งเรียกว่าโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการต่อต้านในซีรั่ม (SRA) ซึ่งทำให้ผลทริปพาโนไลติกของ APOL เป็นกลาง1-G0 (12,13) ในไตของมนุษย์ที่มีสุขภาพดี APOL1 จะถูกสังเคราะห์และแสดงออกในพอดไซต์และเซลล์บุผนังหลอดเลือดในไตและนอกไต (14–17) การแสดงออกของ APOL1 ใน podocyte ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงและเซลล์บุผนังหลอดเลือดนั้นต่ำ แต่การแสดงออกนั้นถูกควบคุมโดยสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกันเช่นไซโตไคน์ (15,18) ฟังก์ชั่นภายในเซลล์ของ APOL1 ยังคงต้องเข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่ฟังก์ชั่นหลายอย่างรวมถึงบทบาทในการควบคุม autophagy, การค้าถุงน้ำในเซลล์, กิจกรรมของช่องไอออนและให้ผลการป้องกันจากการติดเชื้อเอชไอวี - ได้รับการเสนอ (14,19– 23).

APOL1 ตัวแปรและความเสี่ยงของโรคไต

ความเสี่ยงของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับตัวแปร APOL1 นั้นแตกต่างกันไปตามฟีโนไทป์ของ CKD และเหมาะสมที่สุดสำหรับแบบจำลองถอย (1–3) อัลลีลเดี่ยวของ APOL1 G1 หรือ G2 แสดงกิจกรรมของทริปพาโนไลติกเทียบกับสปีชีส์ย่อยเพิ่มเติมของทริปาโนโซม เช่น T. brucei rhodesiense ซึ่งให้ข้อได้เปรียบในการอยู่รอด (1) ที่ระดับโปรตีน APOL1-G1 และ -G2 ล้มเหลวในการจับกับโปรตีน trypanosomal SRA ซึ่งอธิบายบางส่วนเกี่ยวกับกิจกรรมของ trypanolytic ที่ขยายออกไป และเหตุใดจึงเลือกตัวแปรต่างๆ ในเชิงบวกในพื้นที่ที่ trypanosomiasis เป็นโรคเฉพาะถิ่น (1,24) อย่างไรก็ตาม เมื่อมีสำเนาสองชุดของตัวแปรเหล่านี้ (อัลลีลโฮโมไซกัส) มีความโน้มเอียงที่จะเป็นโรคไตมากขึ้นนอกเหนือจากกิจกรรมของทริปพาโนไลติกที่ขยายออกไป สถานการณ์นี้ชวนให้นึกถึงฮีโมโกลบิน S (HbS) และโรคเซลล์รูปเคียว โดยที่อัลลีลเดียวของ HbS ส่งผลให้เกิดลักษณะเซลล์รูปเคียวที่ป้องกันมาลาเรียได้บางส่วน ในขณะที่ HbS สองอัลลีลส่งผลให้เกิดโรคเซลล์รูปเคียวที่ชัดเจน (25,26 ). ระดับการไหลเวียนของ APOL1 ไม่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยง CKD (27,28) ดังนั้นจึงมีการตั้งสมมติฐานว่าสภาวะสมดุลของเซลล์ที่ควบคุมไม่ได้นั้นเกิดจากตัวแปร APOL1 ซึ่งสังเคราะห์และแสดงออกในพอดไซต์เอง ผลกระทบของความเสี่ยงขึ้นอยู่กับฟีโนไทป์ของโรคไตที่มีความเสี่ยงสูงสุดในการเกิดโรคไตที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี (odds ratio: 29, 95 เปอร์เซ็นต์ CI: 13 ถึง 68) ตามด้วย FSGS (odds ratio: 17, 95 เปอร์เซ็นต์ CI: 11 ถึง 26 ) และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง (odds ratio: 7, 95 เปอร์เซ็นต์ CI: 5.6 ถึง 9.5) (1–3) ฟีโนไทป์ของ CKD อื่น ๆ รวมถึง glomerulopathy ที่เกี่ยวข้องกับการยุบตัวของ SLE และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับโรคเซลล์รูปเคียวก็เกี่ยวข้องกับการปรากฏตัวของ APOL1 genotypes ที่มีความเสี่ยงสูง (29,30) ด้วยประมาณร้อยละ 15 ของชาวอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันที่มีสำเนาพันธุ์ APOL1 ที่มีความเสี่ยงสูงจำนวน 2 ชุด ประชากรประมาณ 5 ล้านคนมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรค CKD อย่างไรก็ตาม CKD ที่เห็นได้ชัดทางคลินิกพัฒนาในสัดส่วนที่ต่ำกว่า ซึ่งบ่งชี้ว่า—นอกเหนือไปจากภูมิหลังของสายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูงของ APOL1 ที่เป็นโฮโมไซกัสแล้ว—จำเป็นต้องมี "การโจมตีครั้งที่สอง" เพื่อให้แสดง CKD

กลไกของ APOL1-โรคไตระยะกลาง

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา การศึกษาหลายชิ้นได้พัฒนาความเข้าใจของเราเกี่ยวกับโรคไตจากตัวแปร APOL1 การศึกษาเหล่านี้ได้สร้างการแปลตัวแปร subcellular ของโปรตีน APOL1 และแสดงให้เห็นถึงการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณของเซลล์ที่มีความหลากหลายเชิงพื้นที่ซึ่งขัดขวางสภาวะสมดุลของเซลล์ ความเป็นพิษต่อเซลล์—ซึ่งเป็นผลมาจากกิจกรรมของช่องแคตไอออนที่ปรับปรุงให้ดีขึ้น การลักลอบขนส่งเซลล์ภายในเซลล์ที่บกพร่อง การเหนี่ยวนำของวิถีโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นความเครียด ความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม และอัตราการหายใจของไมโทคอนเดรียที่ลดลง—ได้รับการเสนอเป็นกลไกสำหรับ APOL1-G1– และการเกิดโรค CKD ที่เกิดจาก -G2 (14,20,21,31–36) ยังขาดกลไกที่เป็นเอกภาพซึ่งอธิบายผลกระทบที่ควบคุมไม่ได้ของ APOL1-G1 และ -G2 ซึ่งนำไปสู่การเกิดโรคและการลุกลามของ CKD

ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฟังก์ชันของตัวแปร APOL1: เหตุใดจึงสำคัญ

การทำความเข้าใจเกี่ยวกับโครงสร้างสามมิติของโปรตีนและผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่มีต่อโครงสร้างของโปรตีน สามารถให้เบาะแสอันมีค่าในการไขปริศนาการเกิดโรคและระบุกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้ แม้แต่การเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนเพียงตัวเดียวที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยีนก็สามารถเปลี่ยนโครงสร้างของโปรตีนได้ ซึ่งส่งผลร้ายแรงต่อการทำงาน สิ่งนี้แสดงให้เห็นอย่างดีในการศึกษาโครงสร้างที่มีเป้าหมายเพื่อทำความเข้าใจชีววิทยาของเฮโมโกลบินและผลการทำงานของการแปรผันของ HbS ต่อโครงสร้างของเฮโมโกลบิน โครงสร้างของเฮโมโกลบินเผยให้เห็นคุณสมบัติอัลโลสเตอริกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการจับกับออกซิเจน ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของออกซีฮีโมโกลบิน (37,38) การศึกษาโครงสร้างเกี่ยวกับ HbS เผยให้เห็นว่าการแปรผันของกรดอะมิโนเดี่ยวจากกลูตาเมตเป็นวาลีนในสายโซ่ b ของฮีโมโกลบินส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาพอลิเมอไรเซชันของ deoxyHbS ซึ่งเป็นสาเหตุให้เม็ดเลือดแดงรูปเคียว (39) การศึกษาตามโครงสร้างเหล่านี้ประสบความสำเร็จในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มุ่งย้อนกลับการเกิดพอลิเมอไรเซชันของฮีโมโกลบินที่ผิดปกติเพื่อรักษาโรคเซลล์รูปเคียว (40–42) อีกตัวอย่างหนึ่ง การจำแนกลักษณะโครงสร้างของอะควาโพรินอย่างครอบคลุมทำให้เข้าใจถึงหน้าที่และการพัฒนาของโมเลกุลที่สามารถปรับการทำงานของมันในท่อไตได้ (43)

โครงสร้างของ APOL1 ยังไม่ได้รับการแก้ไขจากการทดลอง สเปกโทรสโกปีด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) เอ็กซ์เรย์ผลึก และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอ (cryo-EM) เป็นวิธีการหลักที่กำหนดขึ้นเพื่อกำหนดโครงสร้างสามมิติของโปรตีนจากการทดลอง ข้อดีของแต่ละวิธีแตกต่างกันไปตามคุณสมบัติที่แท้จริงของโปรตีนที่กำลังศึกษา ตัวอย่างเช่น แม้ว่าจะสามารถศึกษาโครงสร้างและไดนามิกของโปรตีนในสารละลายโดยใช้ NMR สเปกโทรสโกปีได้ แต่ก็ไม่ใช่วิธีที่เหมาะกับการศึกษาโครงสร้างโปรตีนขนาดใหญ่ X-ray crystallography และ cryo-EM นั้นเหมาะสมอย่างยิ่งที่จะศึกษาสารเชิงซ้อนทางชีวโมเลกุลขนาดใหญ่ แต่ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ที่จับกันที่อ่อนแอกว่าหรือไดนามิกของโปรตีน ความเข้าใจในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับโครงสร้างของ APOL1-G0 และผลกระทบของตัวแปร G1 และ G2 ที่มีต่อโครงสร้างโปรตีนและไดนามิกนั้นได้รับจากการสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ การจำลองแบบไดนามิกส์ระดับโมเลกุล (MD) และ การศึกษาทางชีวฟิสิกส์เกี่ยวกับรีคอมบิแนนท์ APOL1 การสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ใช้วิธีการหลักสามวิธีในการทำนายโครงสร้างของโปรตีน วิธีแรกและมีประสิทธิภาพมากที่สุดคือการสร้างแบบจำลองเปรียบเทียบหรือคล้ายคลึงกัน ซึ่งโครงสร้างสามมิติของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับวิวัฒนาการถูกใช้เป็นแม่แบบในการสร้างแบบจำลองโครงสร้างสำหรับโปรตีนที่สนใจ (44,45) วิธีการสร้างแบบจำลองที่สองขึ้นอยู่กับการสังเกตว่าโปรตีนจากภูมิหลังวิวัฒนาการที่แตกต่างกันสามารถมีโครงสร้างที่คล้ายกันได้ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่มีโปรตีนเทมเพลทที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด การทำนายโครงสร้างสามารถทำได้โดยการสร้างแบบจำลอง ("เธรด") ลำดับโปรตีนเป้าหมายเป็นโครงสร้างโปรตีนที่รู้จักจำนวนมากที่เป็นไปได้—โครงสร้างที่เข้ากันได้มากที่สุดกับลำดับโปรตีนเธรดจะถูกพิจารณาเพิ่มเติม ( 46). วิธีที่สามและแม่นยำน้อยที่สุดคือการสร้างแบบจำลอง ab initio โดยที่โครงสร้างโปรตีนถูกทำนายตามคุณสมบัติทางกายภาพ (การประมาณพลังงานที่ได้จากลำดับโปรตีนที่ใช้ในการทำนายโครงสร้างทุติยภูมิ การเลี้ยว ฯลฯ) โดยไม่ใช้แม่แบบ และด้วยเหตุนี้ วิธีหลังคือการคำนวณอย่างละเอียดถี่ถ้วน (47,48) แบบจำลองโครงสร้างที่คาดการณ์ได้จากวิธีการเหล่านี้อาจไม่สะท้อนโครงสร้างทางสรีรวิทยาของโปรตีนอย่างถูกต้อง ซึ่งอาจแตกต่างกันไปตามตำแหน่งและหน้าที่เฉพาะของเซลล์ เพื่อพัฒนาความเข้าใจเกี่ยวกับโครงสร้างโปรตีน สามารถใช้การจำลองแบบ MD เพื่อปรับแต่งแบบจำลองโครงสร้างโปรตีนที่ได้จากวิธีการเหล่านี้เพิ่มเติม การจำลองแบบ MD เป็นวิธีการคำนวณเพื่อศึกษาพฤติกรรมเชิงโครงสร้างที่ขึ้นกับเวลาของชีวโมเลกุลโดยใช้ฟิสิกส์ของการเคลื่อนที่ของอะตอมที่อุณหภูมิหนึ่ง (14,49–51) โปรตีน APOL1 ถูกแบ่งออกเป็นสี่โดเมน และระบบการตั้งชื่อถูกสร้างขึ้นในบริบทของหน้าที่ที่รู้จักในชื่อปัจจัยการฆ่าของทริปพาโนโซม (11–13,52,53) โดเมนประกอบด้วยบริเวณเปปไทด์ส่งสัญญาณ (M1-R26), โดเมนสร้างรูพรุน (M60-W235), โดเมนแอดเดรสเมมเบรน (A238-P304) และปลาย C โดเมนที่มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีน trypanosomal SRA (A339-L398) ตัวแปร APOL1 G1 และ G2 อยู่ในโดเมน C-terminal SRA-interacting และการศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การสร้างโครงสร้างของภูมิภาคนี้ (รูปที่ 1) เนื่องจากโครงสร้างของโปรตีนใด ๆ ที่คล้ายกับ APOL1 ยังไม่ได้รับการแก้ไขจากการทดลอง แบบจำลองโครงสร้างที่เสนอจึงใช้วิธีการสร้างแบบจำลองเกลียวและ ab initio ร่วมกับการจำลอง MD (12,14,54)

แบบจำลองเริ่มต้นของ APOL1 C-terminus ได้รับการตีพิมพ์ก่อนที่จะมีการค้นพบความเกี่ยวข้องกับโรคไต โดเมนที่ทำปฏิกิริยากับ SRA ที่ปลาย C ของ APOL1-G0 (P340-L398) แสดงให้เห็นว่าก่อตัวเป็นเกลียว a-helix แบบแอมฟิพาทิกที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีน SRA ในส่วนเอนโดโซมของ ทริปาโนโซม (12). แบบจำลองโครงสร้างสำหรับการโต้ตอบนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการทำให้เป็นกลางของกิจกรรม APOL1 โดยสายพันธุ์ย่อยของ Trypanosoma ที่ก่อให้เกิดโรคในมนุษย์ แบบจำลองโครงสร้างแนะนำการกลายพันธุ์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อตรวจสอบส่วนต่อประสานการจับสมมุติฐานในโปรตีน SRA ในทำนองเดียวกัน APOL ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ1-ตัวแปร G1 และ -G2 ส่งผลให้เกิดการก่อตัวเชิงซ้อนที่ไม่เสถียร และด้วยเหตุนี้ กิจกรรมของทริปพาโนไลติกที่ขยายออกไปของตัวแปร APOL1 (1,12,24) ชาร์มา และคณะ (54) ยกระดับการศึกษาโครงสร้างไปยังส่วนที่ขยาย (P{{20}}L398) ของปลาย C ของ APOL1-G0, -G1 และ -G2 โดยใช้แบบจำลองการคำนวณ การศึกษาของพวกเขาแสดงให้เห็นว่า APOL1 C-terminus สร้างโครงสร้างแบบกิ๊บเกลียว ในแบบจำลองนี้ การแทนที่และการลบกรดอะมิโนซึ่งสอดคล้องกับตัวแปร G1 และ G2 ส่งผลให้เกิดการสูญเสียพันธะไฮโดรเจนระหว่างเกลียว ซึ่งแสดงให้เห็นเป็นการเคลื่อนที่ตามโครงสร้างที่สูงขึ้นของกิ๊บรูปเกลียว (รูปที่ 2) สอดคล้องกับการสังเกตเหล่านี้ สเปกตรัม NMR สองมิติของ G1 แตกต่างจาก G0 อย่างมาก การศึกษาของเราสร้างแบบจำลองชิ้นส่วนขนาดใหญ่ขึ้นของ APOL1 C-terminus (R305-L398) โดยใช้อัลกอริทึมเธรดตามด้วยการจำลอง MD ของอะตอมทั้งหมด (14) คล้ายกับรุ่นอื่นๆ ปลาย C ของ APOL1 ก่อตัวเป็นกลุ่มเกลียวที่มีการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนที่ชักนำโดยแวเรียนต์ G1 และ G2 ซึ่งส่งผลให้ความยืดหยุ่นในการก่อตัวที่ลดลงของโปรตีนแวเรียนต์ แม้ว่าแบบจำลองเริ่มต้นของการอ้างอิงและตัวแปร APOL1 C-termini ที่เสนอโดยการศึกษาสองเรื่องหลังจะคล้ายกัน แต่การจำลองแบบ MD แสดงพฤติกรรมเชิงโครงสร้างที่ขึ้นกับเวลาที่แตกต่างกัน มีคำอธิบายหลายประการสำหรับความแตกต่างที่ชัดเจนเหล่านี้ รวมถึงชิ้นส่วนโปรตีนที่ยาวขึ้น (สารตกค้าง 305–398) ซึ่งเพิ่ม a-helix และ Fifield แรงปัจจุบัน (วิธีการคำนวณเพื่อประเมินพลังงานระหว่างอะตอม) ที่ใช้ในการศึกษาของเรา (14) เมื่อเร็วๆ นี้ Jha et al. (55) สร้างแบบจำลองโครงสร้างความยาวเต็มรูปแบบของโปรตีน APOL1 โดยใช้วิธี ab initio ตามด้วยการจำลอง MD นอกเหนือจากการยืนยันโครงสร้างขดของปลาย C ที่นำมาใช้โดย APOL1 แล้ว แบบจำลองยังแสดงบทบาทของตัวแปรตกค้าง (S342 และ I384 ใน G1 และ Y389 ใน G2) ในการสร้างฟังก์ชันช่องสัญญาณของ APOL1 โดยรวมแล้ว การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนที่เกิดจากตัวแปร G1 และ G2 อาจรบกวนการทำงานร่วมกันของโปรตีนและโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการทำงานของเซลล์ในสภาวะสมดุลของ APOL1 ซึ่งจูงใจให้เกิดโรค CKD

APOL1 เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งมีโดเมนของเยื่อหุ้มเซลล์สมมุติฐานหลายตัว (21,56–58) ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังสภาพแวดล้อมของเยื่อหุ้มเซลล์หลายชนิด รวมถึงเอนโดไลโซโซม, กอลจิ–เอนโดพลาสมิกเรติคูลัม, ไมโทคอนเดรียและพลาสมาเมมเบรน (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). ในสภาพแวดล้อมของเมมเบรนนี้ โปรตีน APOL1 แบบเต็มความยาว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง G1 และ G2 แปรผัน ก่อตัวเป็นโอลิโกเมอร์ mol wt ขนาดใหญ่ตามที่กำหนดโดย PAGE ดั้งเดิมที่ไม่รีดิวซ์ โอลิโกเมอร์ดังกล่าวอาจเป็นสื่อกลางในการลดหลั่นของเซลล์ซึ่งนำไปสู่ความเป็นพิษต่อเซลล์ (36) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ที่แสดงลักษณะการทำงานของช่องสัญญาณของ APOL1 ได้แนะนำว่า C-terminal a-helix ของ APOL1 (D337-} E355) ไกล่เกลี่ย pH gating และการแทรกเมมเบรน (57,58) กลุ่มนี้ได้เสนอแบบจำลองที่การแทรกเมมเบรนของ APOL1 ทำให้ปลาย C ของโปรตีนไปยังเซลล์ออร์แกเนลล์ลูเมนเมื่อ APOL1 ถูกแปลเป็น endo-/lysosomes (ในเส้นทางการหลั่ง) และไปยังด้านนอกเซลล์เมื่อโปรตีนถูกแปลเป็น พลาสมาเมมเบรน แม้ว่าจะเป็นไปได้ แต่โทโพโลยีของเมมเบรนดังกล่าวจะไม่ช่วยให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนของ APOL1 C-terminus กับโปรตีนเอฟเฟกต์และโดเมนโปรตีนที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังไซโตพลาสซึม (14) หลักฐานปัจจุบันบ่งชี้ว่า APOL ที่แสดงออกโดยไต1-G1 และ -G2 เป็นตัวกลางสำคัญของการเกิดโรคของไต (27,28) นอกจากนี้ APOL1 ยังแปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังช่องย่อยของเซลล์นอกเหนือจากเอนโดไลโซโซมและพลาสมาเมมเบรน (34,36,6{{90}},62) การวางแนวของโปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์เป็นแบบไดนามิกและอาจแตกต่างกันไปตามออร์แกเนลล์ต่างๆ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบไขมันของเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ (63,64) ดังนั้นจึงเป็นเรื่องดึงดูดที่จะตั้งสมมติฐานว่า APOL1 แทรกเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์และ APOL1 C-terminus สัมผัสกับไซโตพลาสซึม ซึ่งมันสามารถมีส่วนร่วมในปฏิสัมพันธ์แบบขด-ขดกับโปรตีนอำนวยความสะดวก การศึกษาเพิ่มเติมที่มุ่งเน้นไปที่ลักษณะโครงสร้างของ APOL1 จะมีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจโทโพโลยีของโดเมน APOL1 หลังจากการใส่เมมเบรน ในการค้นหาพันธมิตรโปรตีนที่มีปฏิสัมพันธ์ของ APOL1 เราค้นหาโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันกับโปรตีน trypanosomal SRA ซึ่งเป็นโปรตีนปฏิสัมพันธ์ที่รู้จักของ APOL1 C-terminus สิ่งนี้นำไปสู่การระบุโปรตีนในตระกูล SNARE ว่าเป็นหุ้นส่วนปฏิสัมพันธ์ที่มีศักยภาพของ APOL1 โปรตีนในตระกูล SNARE เป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ที่เป็นส่วนประกอบของกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นสื่อกลางในการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์ระหว่างส่วนของเซลล์และส่วนใหญ่อยู่ในส่วนเอนโดไลโซโซม การหลอมรวมของเมมเบรนที่ใช้ SNARE และการค้ามนุษย์ภายในเซลล์มีส่วนช่วยในการทำงานทางชีวภาพ เช่น การตรวจร่างกาย การปล่อยสารสื่อประสาท และการสร้างเอนโดไซโทซิสของไวรัส (65,66) การศึกษาของเราและการศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่า APOL1-G0 มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีน SNARE, โปรตีนเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับตุ่ม 8 (VAMP8) ในขณะที่การมีอยู่ของตัวแปร G1 และ G2 ทำให้ปฏิสัมพันธ์นี้ลดทอน (14,2{ {110}}) VAMP8 เป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นโปรตีน SNARE เอนโดโซม-ไลโซโซม-โลคัลไลซ์ส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ รวมถึงการควบคุมการลำเลียงถุงน้ำโดยการไกล่เกลี่ยการเจริญเติบโตของเอนโดโซมและออโตฟาโกโซม เหตุการณ์การหลอมรวมเมมเบรนของ VAMP8 และโปรตีน SNARE อื่น ๆ นั้นถูกสื่อกลางผ่านปฏิสัมพันธ์แบบขดและขดลวดกับพันธมิตรโปรตีนที่เชื่อมโยงกันผ่านทางโดเมน SNARE โดเมนนี้มีโครงสร้างแบบเกลียวเหมือนกับโดเมนที่ปลาย C ของ APOL1 เมื่อนำมารวมกัน การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคไต ตัวแปรสื่อกลาง อาจขัดขวางความสามารถของตัวแปร APOL1 ในการเปิดใช้งานเครือข่ายโปรตีนที่ตอบสนองต่อความเครียดของพอดไซต์ ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาและความก้าวหน้าของโรคไตวายเรื้อรัง การเกิดโรคของไตที่เกิดจาก APOL1-G1 และ -G2 นั้นเป็นเรื่องรองลงมาจากการสูญเสียการทำงานเมื่อมีการโจมตีครั้งที่สอง ความเครียดต่อเซลล์พ็อดไซต์ หรือการเพิ่มของการทำงานยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ APOL1-G0 ดูเหมือนจะสามารถจ่ายได้สำหรับการพัฒนาของไตและสภาวะสมดุล และการทำงานทางสรีรวิทยา—ยกเว้นกิจกรรมของทริปพาโนไลติก—ไม่ปรากฏชัด (67,68) APOL1-G0 ในแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์แสดงให้เห็นว่ามีภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดต่อการติดเชื้อไวรัส เช่น เอชไอวี (22) ซึ่งเป็นฟังก์ชันที่สูญเสียไปโดยตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับโรคไตในแบบจำลองหนูของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี (69 ). ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่ากระบวนการเซลล์ป้องกันที่เกี่ยวข้องกับ APOL1-G0 นั้น "เปิดใช้งาน" เพื่อตอบสนองต่อความเครียดที่สองจากภายนอก ซึ่งอธิบายว่าทำไมไม่ใช่ทุกคนที่มี APOL{100}}G1 สองชุดและ /หรือ -G2 ทำให้เกิดโรคไต อย่างไรก็ตาม APOL1-G1 และ -G2 ดูเหมือนจะเปลี่ยนรูปแบบการแปลเซลลูลาร์และโอลิโกเมอไรเซชัน (36) โดยมีความเป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่ง APOL1-G0 (70) ไม่ได้รับการช่วยเหลือจากการศึกษาในหลอดทดลอง โดยบ่งชี้ว่า การได้รับฟังก์ชั่นที่โดดเด่นสามารถไกล่เกลี่ยได้เช่นกันโรคไตวายเรื้อรังการเกิดโรค

หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นความสำคัญอย่างยิ่งยวดของพื้นหลัง haplotype ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติของจีโนไทป์ APOL1 ทั้งหมดเมื่อทำการศึกษาเหล่านี้ และยังเสนอว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่อยู่ไกลจากไซต์ G1 และ G2 มีอิทธิพลต่อการทำงานของโปรตีน (71) ทั้งสองอย่างนี้อาจส่งผลต่อกลไกการพับของ APOL1 หากไม่ใช่การพับเอง สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการทำความเข้าใจโครงสร้างแบบเต็มความยาวของ APOL1 นอกเหนือจากโครงสร้างโดเมนแต่ละรายการ

ทิศทางในอนาคต

จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อระบุลักษณะการทำงานของเซลล์ของ APOL{{0}}G0 และวิถีชีวไฟฟ้าสถิตที่หยุดชะงักซึ่งกระตุ้นโดยตัวแปร G1 และ G2 ซึ่งส่งผลให้เกิดโรคไต เป้าหมายหลักประการหนึ่งคือการแปลข้อมูลนี้ไปสู่การพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่จะปรับเปลี่ยนหลักสูตรของ APOL1-ที่เกี่ยวข้องกับ CKD การทำความเข้าใจโครงสร้างโปรตีนสามมิติของ APOL1 จะให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญที่จะช่วยเราในการไขปริศนานี้ อย่างไรก็ตาม คุณสมบัติของเซลล์ของ APOL1 ทำให้เกิดความท้าทายหลายประการในการศึกษาโครงสร้างเหล่านี้ โอลิโกเมอไรเซชันของ APOL1 ในรูปแบบ mol wt สูงเป็นอุปสรรคสำคัญสำหรับการใช้การศึกษาโครงสร้างตาม NMR เพื่อแก้ไขโครงสร้างโปรตีนแบบเต็มความยาว เนื่องจากขนาดที่ใหญ่จะเพิ่มการทับซ้อนของสเปกตรัมและการวัดความกว้างของเส้นซึ่งเป็นผลมาจากสัญญาณจำนวนมากและช้า ลดลงของโปรตีนตามลำดับ อย่างไรก็ตาม NMR สเปกโทรสโกปียังคงเป็นเครื่องมือที่มีค่าสำหรับการศึกษาคุณสมบัติทางโครงสร้างของโดเมนโปรตีนแต่ละโดเมน และตรวจสอบพฤติกรรมที่ขึ้นกับเวลา (พฤติกรรมไดนามิกของโปรตีนภายใน) ของข้อมูลอ้างอิงและ APOL1 ที่แปรปรวน คุณสมบัติการทำปฏิกิริยากับเมมเบรน การดัดแปลงหลังการแปล และความเป็นพิษต่อเซลล์ทำให้เกิดข้อจำกัดสำหรับการแสดงออกและการทำให้บริสุทธิ์ของโปรตีน APOL1 ที่พับตามธรรมชาติ ซึ่งจำเป็นสำหรับการศึกษาโครงสร้าง ซึ่งรวมถึงเอ็กซ์เรย์ผลึกศาสตร์และไครโอ-EM แม้ว่าความท้าทายเหล่านี้จะมีอยู่ ความพยายามที่จะกำหนดโครงสร้างของโปรตีน APOL1 โดยใช้วิธีการหลายวิธีจะช่วยให้เราเข้าใจถึงโรคไตที่อาศัยตัวแปร APOL1 ได้ดีขึ้น และช่วยในการพัฒนาเป้าหมายที่ใช้ยาได้

การเปิดเผยข้อมูล

ผู้เขียนทั้งหมดไม่มีอะไรจะเปิดเผย

เงินทุน

ไม่มี.

ผลงานของผู้เขียน

M. Buck ให้การกำกับดูแล; M. Buck และ SM Madhavan ตรวจสอบและแก้ไขต้นฉบับ; และ SM Madhavan วางแนวคิดในการศึกษาและเขียนร่างต้นฉบับ

อ้างอิง

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: ความสัมพันธ์ของตัวแปร trypanolytic ApoL1 กับโรคไตในชาวแอฟริกันอเมริกัน วิทยาศาสตร์ 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: การกลายพันธุ์ของ Missense ในยีน APOL1 มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับโรคไตระยะสุดท้าย ความเสี่ยงที่เกิดจากยีน MYH9 ก่อนหน้านี้ ฮัม เจเนท 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 ตัวแปรทางพันธุกรรมใน glomerulosclerosis ส่วนโฟกัสและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; AASK Study InvestigatorsCRIC Study Investigators: APOL1 ความเสี่ยง เชื้อชาติ และความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: อัลลีลที่มีความเสี่ยงสำหรับโรคโกลเมอรูโลสเกลอโรซิสเฉพาะส่วนโฟกัสในคนอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันจะอยู่ในภูมิภาคที่มี APOL1 และ MYH9 ไต Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. หน้า NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: คลัสเตอร์ยีน apolipoprotein L ของมนุษย์: การระบุ การจำแนก และตำแหน่งการกระจาย จีโนม 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: ตระกูล apolipoprotein L ของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้และยีนภูมิคุ้มกันพัฒนาอย่างรวดเร็วในไพรเมตที่ไซต์ที่ไม่ต่อเนื่องของปฏิสัมพันธ์ของโฮสต์และเชื้อโรค ความละเอียดของจีโนม 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: กลุ่มยีน apolipoprotein L ได้เกิดขึ้นเมื่อไม่นานมานี้ในวิวัฒนาการและแสดงออกในเนื้อเยื่อหลอดเลือดของมนุษย์ จีโนม 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, apolipoprotein lipoprotein ความหนาแน่นสูงใหม่ของมนุษย์ที่แสดงออกโดยตับอ่อน การจำแนก การโคลน ลักษณะเฉพาะ และการกระจายพลาสมาของ apolipoprotein L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: ApoL1 ส่วนใหญ่หลั่งออกมาจากตับ เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11 Pe'rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble' F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI ส่งเสริม trypanosome สลายโดยสร้างรูพรุนในเยื่อไลโซโซม วิทยาศาสตร์ 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI เป็น trypanosome lytic factor ของซีรั่มของมนุษย์ ธรรมชาติ 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: C-terminal กลายพันธุ์ของ apolipoprotein LI ฆ่าทั้ง Trypanosoma brucei brucei และ Trypanosoma brucei rhodesiense ได้อย่างมีประสิทธิภาพ กรุณา Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: ตัวแปร APOL1 เปลี่ยนไดนามิกโครงสร้าง C-terminal และมีผลผูกพันกับโปรตีน SNARE VAMP8 ข้อมูลเชิงลึกของ JCI 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: การแปล APOL1 ในไตปกติและโรคไตที่ไม่ใช่เบาหวาน เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: การโลคัลไลเซชันของโปรตีน APOL1 และ mRNA ในไตของมนุษย์: เนื้อเยื่อที่ไม่ติดเชื้อ เซลล์ปฐมภูมิ และเซลล์ที่ทำให้เป็นอมตะ เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: การล้มลงของ ApoL1 ในตัวอ่อน zebrafish ส่งผลต่อสิ่งกีดขวางการกรองไตและการแสดงออกของ nephrin กรุณาหนึ่ง 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: เส้นทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดควบคุมยีน Apolipo โปรตีน L1 ของโรคไตโรคไต ไต Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, โดเมนที่คล้ายคลึงกันของ Bcl-2 3- เฉพาะโปรตีนที่จับกับไขมันเท่านั้น ทำให้เกิดการตายของเซลล์ autophagic เจ ไบโอล เคม 283: 21540–21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: การแสดงออกทางพันธุกรรมของตัวแปรความเสี่ยง APOL1 ของมนุษย์ใน podocytes ทำให้เกิดโรคไตในหนู นัท เมด 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 ให้ค่า pH-switchable ion permeability ไปยัง phospholipid vesicles เจ ไบโอล เคม 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: apolipoprotein L1 ปัจจัยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจะจำกัดการติดเชื้อ HIV-1 เจ วิโรล 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: ผลกระทบของ APOL1 polymorphism และ IL-1b priming ในการเข้ามาและการคงอยู่ของ HIV{ {3}} ในพอดไซต์ของมนุษย์ Retrovirus 13:63, 2016 10.1186/ วินาที12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: วิวัฒนาการของไพรเมต trypanolytic factor APOL1 Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : เฮโมโกลบินซีป้องกันมาลาเรียจากพลาสโมเดียม ฟัลซิปารัม ธรรมชาติ 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: epistasis เชิงลบระหว่างผลการป้องกันมาลาเรียของอัลฟ่า 1-ธาลัสซีเมียและลักษณะเซลล์รูปเคียว ณัฐ กำเนิด 37:1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: ระดับ apolipoprotein L1 ในพลาสมาไม่สัมพันธ์กับ CKD เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: ระดับความเสี่ยงในพลาสมา APOL1 ไม่เกี่ยวข้องกับโรคไตในกลุ่มตามประชากร เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: ตัวแปรความเสี่ยง Apolipoprotein L1 ที่เกี่ยวข้องกับ lupus erythematosus ที่เกี่ยวข้องกับการยุบตัวของ glomerulopathy เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 และ APOL1 ต่างก็เกี่ยวข้องกับโรคไตจากเซลล์รูปเคียว Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-การบาดเจ็บของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของกระบวนการดูแลการแสดงโฆษณาที่สงวนไว้ เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: ตัวแปรความเสี่ยง APOL1 ช่วยเพิ่มเนื้อร้ายของ podocyte ผ่านการซึมผ่านของเยื่อหุ้ม lysosomal ที่ประนีประนอม Am J Physiol ไต Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33 Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 ตัวแปรเสี่ยงของโรคไตทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์โดยการทำให้หมดสิ้นไป โพแทสเซียมระดับเซลล์และกระตุ้นไคเนสโปรตีนกระตุ้นความเครียด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: APOL1 สายพันธุ์เสี่ยงทำให้เกิดการบาดเจ็บของพ็อดไซต์ ผ่านการสร้างความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม Biosci ตัวแทน 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellular APOL1 ปัจจัยเสี่ยงทำให้เกิด ความเป็นพิษต่อเซลล์พร้อมกับการสูญเสียพลังงาน เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36 Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: ตัวแปรความเสี่ยงของไต APOL1 ทำให้เกิดการตายของเซลล์ผ่านการโยกย้ายไมโทคอนเดรียและการเปิดรูขุมขนเปลี่ยนการซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: โครงสร้างของมนุษย์ oxyhemoglobin ที่ความละเอียด 2.1 A เจ โมล ไบออล 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: โครงสร้างผลึกของดีออกซีฮีโมโกลบินของมนุษย์ที่ความละเอียด 1.74 A เจ โมล ไบออล 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: โครงสร้างผลึกความละเอียดสูงของ deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: การระบุโมเลกุลขนาดเล็กที่เพิ่มขึ้น ความสัมพันธ์ของออกซิเจนกับเฮโมโกลบินและลดเม็ดเลือดแดงรูปเคียว SS ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 เพิ่มขึ้น

ความสัมพันธ์ของออกซิเจนกับเฮโมโกลบิน ลดการเกิดเคียว และยืดอายุครึ่งชีวิตของ RBC ในแบบจำลองหนูของโรคเซลล์รูปเคียว Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; HOPE Trial Investigators: การทดลองแบบสุ่มระยะที่ 3 ของ voxelotor ในโรคเซลล์รูปเคียว N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: ปัจจัยเชิงโครงสร้างของการซึมผ่านของน้ำผ่าน aquaporin-1 ธรรมชาติ 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: ความก้าวหน้าในการสร้างแบบจำลองโครงสร้างโปรตีนเปรียบเทียบ Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: การสร้างแบบจำลองโครงสร้างโปรตีนเปรียบเทียบของยีนและจีโนม Annu Rev Biophys Biomol โครงสร้าง 29: 291–325, 2000 10.1146/ปี Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: วิธีการระบุลำดับโปรตีนที่พับเป็นโครงสร้างสามมิติที่รู้จัก วิทยาศาสตร์ 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: การสร้างแบบจำลอง Ab initio ของโปรตีนขนาดเล็กโดยการจำลอง TASSER ซ้ำ BMC ไบโอล 5:17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: การทำนายโครงสร้างโปรตีนโดยการเพิ่มประสิทธิภาพทั่วโลกของฟังก์ชันพลังงานที่มีศักยภาพ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: การจำลองพลวัตของโมเลกุลของสารชีวโมเลกุล Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras ที่ anionic membranes: Orientation, Orientation...Orientation การจำลองและการทดลองล่าสุด Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51 Zhang L, Buck M: การจำลองระดับโมเลกุลของคอมเพล็กซ์โปรตีนไดนามิก: บทบาทของสะพานเกลือและปฏิสัมพันธ์เชิงขั้วในการเปลี่ยนการกำหนดค่า Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. จ่าย E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe'rez-Morga D: การแข่งขันทางแขนระดับโมเลกุลระหว่างกลุ่มทริพาโนโซมของแอฟริกากับมนุษย์ Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. จ่าย E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pe'rez-Morga D: ปัจจัย trypanolytic ของซีรั่มของมนุษย์ Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: ลักษณะโครงสร้างของโดเมนคอยล์ขดที่ขั้ว C ของการกลายพันธุ์ของ apolipoprotein L1 ที่เกี่ยวข้องกับโรคไต ก.พ. 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างช่องไอออนของพลาสมาเมมเบรนกระตุ้นการเปิดใช้งาน NLRP3 ในสภาพแวดล้อมที่มีความเสี่ยง APOL1 FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe'rez-Morga D, Pays E: การมีเพศสัมพันธ์ของการซึมผ่านของเมมเบรน lysosomal และไมโทคอนเดรียในทริปาโนไลซิสโดย APOL1 ณัฐ ชุมชน 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: สื่อนำไฟฟ้าของช่องไอออนบวกและค่า pH gating ของปัจจัยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ APOL1 ถูกควบคุมโดยสารตกค้างในรูขุมขนภายในโดเมน C-terminal เจ ไบโอล เคม 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 ความเสี่ยงต่อไตที่แปรผันจากช่องทางที่ออกฤทธิ์ที่เมมเบรนในพลาสมาทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ อีไลฟ์ 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: APOL1 ตัวแปรที่มีความเสี่ยงต่อไตทำให้เกิดการแยกตัวของไมโทคอนเดรีย ไต Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 ตัวแปรที่มีความเสี่ยงต่อไตทำให้เกิดความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย เจ แอม ซอก เนฟรอล 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: ApoL1 การแสดงออกที่มากเกินไปทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ไม่ขึ้นกับตัวแปร เจ แอม ซ็อกเนฟรอล 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN 2559121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 มีความเสี่ยงที่อัลลีล RNA ก่อให้เกิดความเป็นพิษต่อไตโดยการกระตุ้นโปรตีนไคเนส R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: ในการพลิกหรือไม่พลิก: ปฏิสัมพันธ์ระหว่างประจุของไขมันกับโปรตีนเป็นปัจจัยของโทโพโลยีโปรตีนเมมเบรนขั้นสุดท้าย เจ เซลล์ ไบออล 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: การปรับทิศทางของโทโพโลยี aquaporin-1 ระหว่างการเจริญเติบโตใน endoplasmic reticulum โมล ไบโอล เซลล์ 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNAREs และการจราจร Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – เครื่องยนต์สำหรับฟิวชั่นเมมเบรน Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67 Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, จ่าย A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, จ่าย E: การติดเชื้อ Trypanosoma evansi ในมนุษย์ที่เชื่อมโยงกับการขาด apolipoprotein LI N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 อัลลีลว่างจากหมู่บ้านในชนบทในอินเดียไม่มีความสัมพันธ์กับ glomerulosclerosis โปรดหนึ่ง 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 ปกป้อง podocytes ในแบบจำลองเมาส์ของ โรคไตที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี กรุณาหนึ่ง 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70 Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: ตัวแปร APOL1 ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตนั้นได้รับพิษจากการทำงานที่เพิ่มขึ้นตามขนาดยา J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoprotein L1 (APOL1) ความเป็นพิษของตัวแปรที่มีความเสี่ยงขึ้นอยู่กับพื้นหลังของ haplotype ไต Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

ได้รับ: 27 เมษายน 2020 ยอมรับ: 4 พฤศจิกายน 2020

สอบถามเพิ่มเติม: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501