ความสัมพันธ์ระหว่างการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) กับโรคไตเรื้อรัง (CKD)

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

ตอนที่ Ⅱ: บทบาทของ SIK1 ในการเปลี่ยนแปลงของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันเป็นโรคไตเรื้อรัง

Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 และคณะ

เชิงนามธรรม

พื้นหลัง:ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน(AKI) ที่มีอัตราการป่วยและเสียชีวิตสูง ถือเป็นปัจจัยเสี่ยงของโรคไตเรื้อรัง(ซีเคดี). AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง) การเปลี่ยนแปลงถือเป็นหนึ่งในความต้องการเร่งด่วนที่สุดที่ไม่ได้รับการตอบสนองในโรคไต ล่าสุดมีการศึกษาพบว่าไคเนสที่เหนี่ยวนำด้วยเกลือ 1(SIK1) มีบทบาทในการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ (EMT) และการอักเสบซึ่งเป็นจุดเด่นของ AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง อย่างไรก็ตาม ไม่ว่า SIK1 จะเกี่ยวข้องกับ AKI-CKD . หรือไม่(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงและกลไกที่ควบคุม AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงยังไม่ทราบ

สมุนไพรซิสแทนเช่

วิธีการ: ขั้นแรก เราตรวจพบการแสดงออกของ SIK1 ในเนื้อเยื่อไตของผู้ป่วย AKl และหนู AKI โดยความแข็งแกร่งของอิมมูโนเจนต่อเคมี และจากนั้นเราได้สร้างแบบจำลองการเปลี่ยนผ่านของ AK-CK ที่เกิดจากกรด Aristolochic (AA) ใน (หนู 57BI /6 และเซลล์ HK2 ต่อจากนั้น เราได้ดำเนินการย้อมสีอิมมูโนฮิสโตเคมี, ELISA, PCR แบบเรียลไทม์, Western blot, การย้อมสีอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ และการทดสอบ Transwell เพื่อสำรวจบทบาทและกลไกพื้นฐานของ SIK1 บน AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง

ผลลัพธ์: การแสดงออกของ SIK1 ถูกควบคุมในผู้ป่วย AKI, หนู AKI, AKI-CKD ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)หนูทรานซิชันและเซลล์ HK2 การวิเคราะห์เชิงหน้าที่พบว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ SIK1 ช่วยบรรเทา AKI-CKD . ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงและการบาดเจ็บของเซลล์ HK2 ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง ในทางกลไก เราแสดงให้เห็นว่า SIK1(ไคเนสที่เหนี่ยวนำด้วยเกลือ 1) ไกล่เกลี่ย AKI-CKD . ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงโดยควบคุมการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin, เส้นทางบัญญัติที่เกี่ยวข้องกับ EMT, การอักเสบและการเกิดพังผืดของไต นอกจากนี้ เราค้นพบว่าการยับยั้งเส้นทาง WNI/ -catenin และปัจจัยการถอดรหัสที่ปลายน้ำ Iwist1 ช่วยปรับปรุงการบาดเจ็บของเซลล์ HK2 ซึ่งทำให้การลุกลามของ AKI-CKD ล่าช้า(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง

สรุป: การศึกษาของเราแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่ามีบทบาทในการป้องกัน SIK1in AK-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงโดยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin และปัจจัยการถอดรหัสปลายน้ำ Twist1 ซึ่งจะให้ข้อมูลเชิงลึกที่แปลกใหม่ในการป้องกันและรักษา AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงในอนาคต

คำสำคัญ:เอเอ SIK1.AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง Wnt/B-catenin, Twist1

สารสกัด cistanche tubolosa: การรักษาโรคไตเรื้อรัง

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅰ

การอภิปราย

อากิ(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน) เป็นปัญหาสาธารณสุขที่ร้ายแรงซึ่งมีอัตราการเจ็บป่วยและเสียชีวิตสูง ในอดีต AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)ได้รับการพิจารณาว่าสามารถย้อนกลับได้และการทำงานของไตลดลงชั่วคราว อย่างไรก็ตาม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ได้ค่อยๆ ตระหนักว่าการฟื้นตัวของการทำงานของไตในผู้ป่วยที่รอดชีวิตจาก AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)มักจะไม่สมบูรณ์ [23-25] การวิเคราะห์อภิมานได้รายงานว่าผู้ป่วย AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)มีความเสี่ยงสูงในการพัฒนา CKD(โรคไตเรื้อรัง) และ ESDR เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มี AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)[26]. ล่าสุดกลไกของ AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงได้รับความสนใจจากนักไตวิทยามากขึ้นเรื่อย ๆ ปัจจัยหลายอย่าง เช่น การสูญเสียไต หลอดเลือดไม่เพียงพอ การบาดเจ็บที่บุผนังหลอดเลือด การหยุดชะงักของวงจรเซลล์ การอักเสบและพังผืดคั่นระหว่างหน้า และกลไกการซ่อมแซมที่ไม่เหมาะสมอาจนำไปสู่วิวัฒนาการของ AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)เป็นโรคไต [27]. กลไกทางพยาธิสรีรวิทยามีดังนี้:(1)หลัง AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)เซลล์อักเสบจะปล่อยปัจจัยการอักเสบและคีโมไคน์ และการอักเสบอย่างต่อเนื่องอาจทำให้สูญเสียการทำงานของไต [28]; (2) การสูญเสียเนฟรอน การบาดเจ็บที่บุผนังหลอดเลือด [27];(3)หลังจาก AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)เซลล์เยื่อบุผิวท่อได้รับ EMT เพื่อผลิต myofibroblasts จากเยื่อบุผิวเพื่อรักษาเนื้อเยื่อที่ได้รับบาดเจ็บ หากอาการบาดเจ็บไม่รุนแรงและเฉียบพลัน กระบวนการรักษาจะถือว่าเป็นพังผืดที่ซ่อมแซมได้ อย่างไรก็ตาม ภายใต้การอักเสบเรื้อรังอย่างต่อเนื่อง การก่อตัวที่ผิดปกติของ myofibroblasts อาจนำไปสู่การเกิดพังผืดแบบก้าวหน้า หลังจากนั้นจะมีการสะสม ECM และการทำลายเนื้อเยื่อของอวัยวะจะเกิดขึ้น [29]; (4) วัฏจักรเซลล์ G2/M ถูกจับในเยื่อบุผิวท่อไต เซลล์หลัง AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)ซึ่งสามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณโปรไฟโบรติกเพื่อกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์โปรไฟโบรติก [30] ในการศึกษานี้ เราใช้ AA เพื่อเลียนแบบความก้าวหน้าของ AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง และเราสังเกตเห็นว่าการกระตุ้น AA สามารถทำให้เกิดการอักเสบ EMT และการเกิดพังผืด ซึ่งแนะนำการสร้าง AKI-CKD ที่ประสบความสำเร็จ(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)แบบจำลองการเปลี่ยนแปลง

หลักฐานมากมายแสดงให้เห็นบทบาทของ SIK1 ต่อ EMT [8-10] และการอักเสบ [1, 31] ซึ่งเป็นจุดเด่นของ AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง ตัวอย่างเช่น มีรายงานว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ LKB1-SIK1 ยับยั้ง EMT โดยควบคุมการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญบางอย่าง รวมถึง Snail2, Twist และ ZEB1 [32] เมื่อเร็ว ๆ นี้บทบาทของ SIK1 ในความเสียหายของไตได้รับความสนใจอย่างมาก Ferrandi et al. ได้รายงานว่า nephrin และ SIK1 co-localization ใน glomerular podocytes และมีความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการแสดงออกของโปรตีน nephrin และ SIK1 ในหนูและตัวอย่างไตของมนุษย์[12] นอกจากนี้ SIK1 ยังเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนเซลล์ mesangial ที่เกิดจากกลูโคสและการสะสมเมทริกซ์นอกเซลล์โดยอาศัยวิถีการส่งสัญญาณ ALK5 [6] ทั้งหมดข้างต้นบ่งชี้ว่า SIK1 มีบทบาทสำคัญในการทำลายไต SIK1 มีซีรีน (Thrl82) ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้สูงในโดเมนไคเนส หลังจากถูกกระตุ้นโดย AMPK-activator LKB1 ซึ่งฟอสโฟรีเลต SIK1 ที่ Thrl82 แล้ว SIK1 ที่ถูกกระตุ้นจะทำการฟอสโฟรีเลต Ser186 โดยอัตโนมัติ จากนั้นจึงคงกิจกรรมที่คงอยู่ของ SIK1 ผ่านฟอสโฟรีเลชันแบบต่อเนื่องที่ Serl86-Thr182 โดย GSK-3 [33] ในการศึกษานี้ เราพบว่าการแสดงออกของ SIK1 ถูกควบคุมใน AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)ผู้ป่วยและ AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)หนูกระตุ้นความสนใจของเราให้สำรวจเพิ่มเติมว่า SIK1 เกี่ยวข้องกับ AKI-CKD . หรือไม่(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง โดยการประเมินระดับ SIK1 ในเซลล์ HK2 และ C57BL/6 หนูที่ได้รับการรักษาด้วย AA เราสังเกตว่า SIK1 และ p-SIK1 (Thr182) ถูกควบคุมโดยการกระตุ้น AA ความสัมพันธ์ของกิจกรรมที่ลดลงของ SIK1 กับระดับโปรตีนภายใต้การรักษาด้วย AA นั้นสอดคล้องกับการค้นพบในเซลล์ HBZY-1 ซึ่งระดับของฟอสโฟรีเลชั่น Thr182 มีความสัมพันธ์กับระดับโปรตีน SIK1 ภายใต้การกระตุ้นด้วยน้ำตาลกลูโคสสูง [6] ยิ่งไปกว่านั้น ในการศึกษาปัจจุบัน เราเปิดเผยการกระจายนิวเคลียร์ของ SIK1 หลังจากการกระตุ้น AA ในเซลล์ HK2 ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการลดลงของกิจกรรมไคเนส SIK1 [6,34,35] จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่ออธิบายลักษณะกลไกโดยที่ AA กำหนด SIK1 ในนิวเคลียส นอกจากนี้เรายังระบุด้วยว่าการแสดงออกของ SIK1 มากเกินไปทำให้การลุกลามของการอักเสบ EMT และพังผืดที่เกิดจาก AA ทั้งในหลอดทดลองและในหลอดทดลองช้าลง ดังนั้นเราจึงสรุปได้ว่า AA ก่อให้เกิด AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงโดยการยับยั้ง SIK1 และระดับฟอสโฟรีเลชันของมัน

cistanche tubulosa root

เส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณภายในเซลล์จำนวนมากเกี่ยวข้องกับการแสดงออกและการกระตุ้น EMT และการเกิดพังผืดของไต ซึ่งรวมถึงเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF- เส้นทาง PI3K/AKT เส้นทาง Src เส้นทาง MAPK และเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT [36-41] ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ ได้มีการศึกษาเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin ซึ่งเป็นเส้นทาง WNT แบบคลาสสิกที่สุด ข้อมูลมากมายชี้ให้เห็นว่าการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin มีบทบาทสำคัญใน EMT [42,43] การอักเสบ [44,45] และการเกิดพังผืดของไต [46-48] -catenin ซึ่งเป็นโปรตีนมัลติฟังก์ชั่นเป็นโมเลกุลแกนกลางในเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT เมื่อไม่มีการกระตุ้นสัญญาณ WNT -catenin ส่วนใหญ่เชื่อมต่อกับโดเมน C-terminal ใกล้เคียงของ E-cadherin ในเยื่อหุ้มเซลล์ เมื่อถูกกระตุ้นโดยสัญญาณ WNT -catenin จะเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสและจับกับปัจจัยการถอดรหัส TCF/LEF เพื่อกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย WNT [49,50] ฟอสโฟรีเลชันของ -catenin(Y654) นำไปสู่การปลดปล่อยจากโปรตีน E-cadherin และเพิ่มกิจกรรมการถอดรหัสที่อาศัย TCF ทำให้เกิดสมดุลระหว่างบทบาทระหว่างการยึดเกาะของเซลล์และการส่งสัญญาณ WNT [51] นอกจากนี้ ระดับฟอสโฟรีเลชันที่เพิ่มขึ้นของ -catenin(Y654) สามารถเพิ่มการย้ายเซลล์และกระตุ้นการบุกรุกของเซลล์เนื้องอก [52] ในการศึกษานี้ เราพบว่าการกระตุ้น AA เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin และปรับปรุงกิจกรรมการถอดรหัสของ TCF และ LEF นอกจากนี้ เราสังเกตเห็นการล้มลงของ -catenin บรรเทาการตอบสนองต่อการอักเสบ EMT และการเกิดพังผืดที่เกิดจาก AA ซึ่งบ่งชี้ว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin เกี่ยวข้องกับ AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ [17] นอกจากนี้เรายังค้นพบเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin ที่ควบคุมโดย SIK1 ทั้งในร่างกายและในหลอดทดลอง ซึ่งสนับสนุนบทบาทของ SIK1 ใน AKI-CKD ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง

EMT และการเกิดพังผืดของไตต้องการกลไกการถอดรหัสที่ทรงพลังเพื่อควบคุม ปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้น EMT และพังผืดส่วนใหญ่แบ่งออกเป็นสามกลุ่มหลัก: ปัจจัยการถอดรหัสของหอยทาก ปัจจัยการถอดรหัส ZEB และปัจจัยการถอดรหัส bHLH หอยทากเป็นโปรตีนสังกะสีฟิงเกอร์ที่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสโดยการจดจำ E-box ในโปรโมเตอร์ของยีนเป้าหมายและการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของหอยทากนั้นเกี่ยวข้องกับ EMT [53] คล้ายกับผลกระทบของหอยทาก Twist1 ควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ของเยื่อบุผิวและกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ของ mesenchymal [54] บทบาทของ Snail และ Twist1 ในกระบวนการ AKI-CKD . ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงยังไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ ในการศึกษานี้ เราพบว่า AA ส่งเสริมการแสดงออกของโปรตีนและ mRNA ของหอยทากและบิดในขณะที่เคาะลง - คาเทนินยับยั้งการแสดงออกของหอยทากและบิด 1 ที่เกิดจาก AA นอกจากนี้ เราสังเกตเห็นว่า Twistl ที่ปิดเสียงโดย siRNA บรรเทาการเกิด EMT และความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดในไตที่เกิดจาก AA แสดงว่า Twistl มีบทบาทสำคัญใน AKI-CKD ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่า SIK1 สามารถควบคุมการแสดงออกของ Twistl ระหว่าง AKI-CKD . ได้หรือไม่(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง

cistanche tubolosa extract: รักษาโรคไตเรื้อรังและป้องกันภาวะไตวาย

บทสรุป

ในการศึกษานี้ เราแสดงให้เห็นว่า SIK1 เกี่ยวข้องกับ AKI-CKD . ที่เกิดจาก AA(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง และเราพบว่า SIK1 เข้าร่วม AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin (รูปที่ 9) การเพิ่มการควบคุม SIK1 หรือการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ WNT/ -catenin บรรเทาการอักเสบ EMT และการเกิดพังผืดที่เกิดจาก AA ทำให้การลุกลามของ AKI-CKD ล่าช้า(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลง การสังเกตเหล่านี้จะให้เป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับการป้องกันทางคลินิกและการรักษาโรคพังผืดของไตหลังจาก AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน).

ซิสทานเช ทูบูโลซา

อ้างอิง

1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Imed Research Group ของ I พารามิเตอร์เลือดและปัสสาวะอย่างง่ายที่วัดที่การรับเข้า ICU อาจลงนามสำหรับการพัฒนา AK ในช่วงหลังผ่าตัดระยะแรก: การศึกษาเชิงสำรวจย้อนหลัง เร็น ล้มเหลว 2016;38(10):1607-15.

2. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK การกู้คืน tubule ล้มเหลว AKI-CKD(การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของโรคไตเรื้อรัง)การเปลี่ยนแปลงและความก้าวหน้าของโรคไต J Am Soc Nephrol.2015;26(8):1765-76.

3. Jones J, Holmen J, De Graauw J, Jovanovich A, Thornton S, Chonchol M. สมาคมการกู้คืนที่สมบูรณ์จากไตวายเฉียบพลันกับเหตุการณ์ CKD(โรคไตเรื้อรัง)ระยะที่ 3 และการตายจากทุกสาเหตุ Am J Kidney Dis.2012;60(3):402-8 4. ChawlaLS, Kimmel PL. การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและโรคไตเรื้อรัง: กลุ่มอาการทางคลินิกแบบบูรณาการ ไตอินเตอร์ 2012;82(5):516-24.

หมายเหตุ: ข้างต้นไม่ใช่รายการอ้างอิงทั้งหมด