ผลการป้องกันของกรด Pachymic ในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

GUI-PING JIANG,YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG,XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO

เชิงนามธรรม

ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน(AKI) เป็นโรคทางคลินิกทั่วไป Ferroptosis การตายของเซลล์ควบคุมรูปแบบใหม่ ทำหน้าที่กำกับดูแลที่สำคัญใน AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน). กรด Pachydermic(PA) ซึ่งเป็นไตรเทอร์พีนอยด์ประเภทลาโนสเตนจาก Poria cocos มีรายงานว่าสามารถป้องกัน AKI ได้(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน). อย่างไรก็ตาม กลไกการป้องกันของ PA(กรด Pachymic) ใน AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)ยังไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลกระทบและกลไกระดับโมเลกุลของ PA(กรด Pachymic) เกี่ยวกับภาวะเฟอร์รอปโตซิสในการบาดเจ็บของไตขาดเลือด-การกลับคืนสู่สภาพเดิมในวิโอ หนูเมาส์ทั้งหมด 30 ตัวถูกฉีดในช่องท้องด้วย 5,10 และ 20 มก./กก. PA(กรด Pachymic) เป็นเวลา 3 วัน คลิปขั้วไตทวิภาคีถูกใช้เป็นเวลา 40 นาทีเพื่อกระตุ้นการบาดเจ็บของไตขาดเลือด-การกลับเป็นซ้ำ และสร้างแบบจำลอง ผลการวิจัยพบว่าการรักษาด้วย PA(กรด Pachymic) ลดระดับครีเอตินีนในเลือดและยูเรียไนโตรเจนในเลือด และปรับปรุงความเสียหายทางพยาธิสภาพของไต กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่านพบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงลักษณะเฉพาะในเฟอร์รอพโทซิสในไมโตคอนเดรียของเนื้อเยื่อไตใน PA ปริมาณสูง (กรด Pachymic) เป็นกลุ่มและอาการบวมน้ำเพียงเล็กน้อยเท่านั้น นอกจากนี้ การรักษาด้วย PA(กรด Pachymic) เพิ่มการแสดงออกของกลูตาไธโอนและลดระดับการแสดงออกของมาลอนไดอัลดีไฮด์และไซโคลออกซีเจเนส 2 การรักษาด้วย PA(กรด Pachymic) เพิ่มระดับการแสดงออกของโปรตีนและ mRNA ของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอพโทซิส, กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 (GPX4), แฟมิลีตัวพาตัวถูกละลาย 7 (ตัวขนส่งกรดอะมิโนแคตไอออนิก, ระบบ y บวก) สมาชิก 11(SLC7All) และเฮมอ็อกซิเนส 1(HO{{6) }})ในไต และเพิ่มระดับการแสดงออกของนิวเคลียสแฟกเตอร์ erythroid-derived 2 เช่น 2 (NRF2) ส่งสัญญาณสมาชิกเส้นทาง เมื่อนำมารวมกันแล้ว ผลการศึกษาครั้งนี้ชี้ให้เห็นว่า PA(กรด Pachymic) มีผลในการป้องกันภาวะขาดเลือดขาดเลือดที่เหนี่ยวนำให้เกิดซ้ำไตวายเฉียบพลันในหนูเมาส์ ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งเฟอร์รอพโทซิสในไตโดยการกระตุ้นโดยตรงหรือโดยอ้อมของ NRF2 และการปรับเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอพโทซิสที่ปลายน้ำ GPX4, SLCTA11 และ H O-1

dr vita opc องค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติสำหรับไต

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅰ

การอภิปราย

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า PA(กรด Pachymic) ปรับปรุงการบาดเจ็บของไตใน AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)และโรคไตเรื้อรังโดยฤทธิ์ต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระ (21,22) อย่างไรก็ตาม ไม่ว่า PA(กรด Pachymic) การยับยั้งการแข็งตัวของเลือดยังไม่ได้รับการตรวจสอบ ตามความรู้ที่ดีที่สุดของเรา การศึกษาในปัจจุบันเป็นการศึกษาครั้งแรกในการศึกษาผลกระทบของ PA(กรด Pachymic) เกี่ยวกับเฟอร์รอพโทซิสใน IRI-AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน).ในการศึกษาปัจจุบัน ใช้การหนีบหัวขั้วไตทวิภาคีในหนูเป็นเวลา 40 นาที ตามด้วยการให้เลือดกลับคืนสู่สภาพเดิมเป็นเวลา 24 ชั่วโมง เพื่อสร้าง IRI และกระตุ้น AKI ได้สำเร็จ(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน). ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าระดับ Scr และ BUN สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มแบบจำลอง และท่อไตได้รับความเสียหายอย่างมีนัยสำคัญ โดยอิงจากการย้อมสี H&E และคะแนนพาลเลอร์ ดังนั้น IRI-AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)โมเดลถูกสร้างขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการบริหาร PA(กรด Pachymic) ลดระดับซีรั่ม Scr และ BUN ของ IRI อย่างมีนัยสำคัญ และบรรเทาอาการบาดเจ็บที่ไตในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา

GPX4 มีบทบาทสำคัญในการเกิดเฟอร์รอปโตซิส (30) โมเลกุลขนาดเล็ก เช่น อีลาสติน RSL-3 และ RSL-5(13) ผ่านวิถีการส่งสัญญาณที่ต่างกัน ยับยั้งการทำงานของ GPX4 ทั้งทางตรงและทางอ้อม ส่งผลให้ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระของเซลล์ลดลง ทำให้เกิดโอเวอร์โหลดของสปีชีส์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาและเมมเบรน ปฏิกิริยาลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน ทำลายความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ในที่สุด และทำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิสของเซลล์ (13) ในหนูเมาส์ที่น่าพิศวง GPX4 การขาด GPX4 ทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันโดยธรรมชาติและอัตราการเสียชีวิตในช่วงต้นเพิ่มขึ้น ในขณะที่ภาวะเฟอร์รอปโตซิสของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตเป็นสาเหตุหลักของภาวะไตวายในหนูที่น่าพิศวง GPX4 (30) ดังนั้น การเพิ่มกิจกรรม GPX4 จะช่วยยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิสได้อย่างมีประสิทธิภาพ การสังเคราะห์ GSH ซึ่งเป็นโคแฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับฟังก์ชัน GPX4 จะเพิ่มกิจกรรม GPX4 โดยตรง การสังเคราะห์ GSH ได้รับอิทธิพลจากซิสทีน การขนส่งซิสทีนจากเซลล์นอกเซลล์ไปยังช่องว่างภายในเซลล์ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับการขนส่งย้อนกลับของซิสทีน/กลูตาเมต (ระบบ xc-) บนเยื่อหุ้มเซลล์ ตัวขนส่งนี้เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย SLC7Al1(xCT) และ SLC3A2 ส่วนใหญ่ขนส่งกลูตาเมตไปยังพื้นที่นอกเซลล์และไกล่เกลี่ยการป้อนซิสเทอีนเข้าไปในเซลล์ (28) การยับยั้งการทำงานของระบบ xc ส่งผลต่อการสังเคราะห์ GSH โดยการยับยั้งการดูดซึมของซิสทีน ส่งผลให้ GPX4 ไม่ทำงาน ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระของเซลล์ลดลง การสะสมของชนิดออกซิเจนปฏิกิริยาไขมัน และท้ายที่สุด ความเสียหายจากออกซิเดชันและภาวะเฟอร์รอปโทซิส (31) . Yang et al (32) ยืนยันว่า prostaglandin-endoperoxide synthase 2(PTGS2) ซึ่งเข้ารหัส COX-2 เป็นเครื่องหมายที่เหมาะสมสำหรับการเกิด lipid peroxidation ที่เกิดขึ้นระหว่าง GPX4-feroptosis ที่มีการควบคุม ดังนั้น การปรับเพิ่ม PTGS2 ได้รับการแนะนำว่าเป็นเครื่องหมายดาวน์สตรีมของเฟอร์รอพโทซิส การเสริมระบบ xc- ส่งเสริมการดูดซึมของซิสทีน การเพิ่มการผลิต GSH และการเพิ่มกิจกรรมของ GPX4 อาจยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิส และลดการบาดเจ็บที่ไต (32,33) ผลของการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรม xc ของระบบลดลง การสังเคราะห์ GSH ลดลง กิจกรรมของ GPX4 ลดลง การแสดงออกของ MDA และ Cox-2 เพิ่มขึ้น และการเกิดเฟอร์รอปโตซิสใน IRI-AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)หนู นอกจากนี้ การรักษาด้วย PA(กรด Pachymic) เพิ่มระดับการแสดงออกของ GSH, xCT และ GPX4 อย่างมีนัยสำคัญ และลดระดับการแสดงออกของ MDA และ Cox‑2 ดังนั้นจึงแนะนำว่าการรักษาด้วย PA(กรด Pachymic) ปรับปรุงการทำงานของระบบ xc‑ ส่งเสริมการดูดซึมของซิสทีน เพิ่มการผลิต GSH เพิ่มกิจกรรม GPX4 และยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิส

NRF2 ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำให้เกิดความเครียดได้กลายมาเป็นตัวควบคุมหลักของทั้งลิพิดเปอร์ออกซิเดชันและเฟอร์รอพโทซิส (23) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีนและเอนไซม์จำนวนหนึ่ง (เช่น GPX4, xCT และหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยาและตัวเร่งปฏิกิริยากลูตาเมต-ซิสเทอีน ลิเกส) มีหน้าที่ในการป้องกันลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน และด้วยเหตุนี้การเริ่มต้นของเฟอร์รอพโทซิสจึงเป็นยีนเป้าหมาย NRF2 (23) NRF2 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญธาตุเหล็ก/ฮีม (34) หลังจากการกระตุ้นของ NRF2 แล้ว NRF2 จะควบคุมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของธาตุเหล็กที่เกี่ยวข้องกับภาวะเฟอร์รอปโตซิส เช่น เฟอร์ริติน (สายโซ่เบาของเฟอร์ริตินและพอลิเปปไทด์หนักของเฟอร์ริติน 1) โปรตีนกักเก็บธาตุเหล็กภายในเซลล์ (35) ธาตุเหล็ก คีลาเทส และ HO‑1 (36) Adedoyin et al (37) รายงานว่า HO-1 ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตใกล้เคียงสามารถต้านทานการเกิดเฟอร์รอปโตซิสที่เกิดจาก Erastin ใน AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)ดังนั้นจึงทำให้ AKI . ลดลง(ไตวายเฉียบพลันy). นอกจากนี้ NRF2 ยังควบคุมโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ GSH และเมแทบอลิซึม เช่น glutamine‑cysteine ​​ligase catalytic and regulatory subunits, glutathione synthase และ subunit ของ cystine/glutamate transporter xCT (38-40) GPX4 เป็นยีนควบคุมเป้าหมายของ NRF2 (41) Li et al (42) แสดงให้เห็นว่าการปรับสภาพด้วย Roxadustat (FG‑4592) ช่วยลดอาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากกรดโฟลิกผ่านการต้านการเกิดเฟอร์รอปโตซิสผ่านวิถีทาง Akt/GSK‑3 /NRF2 ผลการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าการให้ PA(กรด Pachymic) ส่งเสริมการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ NRF2 โดยตรงหรือโดยอ้อม เพิ่มการควบคุมระดับการแสดงออกของโปรตีนควบคุมเฟอร์รอพโทซิสที่ปลายน้ำ GPX4, xCT และ HO‑1 เพิ่มระดับ GSH ในเนื้อเยื่อไต และลดระดับของไขมันที่เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอพโทซิส โปรตีนเปอร์ออกซิเดชัน COX‑2 และตัวบ่งชี้การออกซิเดชันของไขมัน, MDA

เมื่อนำมารวมกันแล้ว ผลการศึกษาครั้งนี้ชี้ให้เห็นว่า PA(กรด Pachymic) อาจปรับปรุงการทำงานของไตและลดอาการบาดเจ็บที่ไตใน IRI‑AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)หนู ผลการป้องกันนี้อาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการเกิดเฟอร์รอพโทซิสในไตโดยการกระตุ้นโดยตรงหรือโดยอ้อมของ NRF2 และการปรับเพิ่มการควบคุมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอพโทซิส GPX4, xCT และ HO‑1 (รูปที่ 6) อย่างไรก็ตาม การศึกษาในปัจจุบันไม่มีข้อจำกัด ผลกระทบของ PA(กรด Pachymic) เกี่ยวกับภาวะเฟอร์รอปโตซิสยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง ดังนั้น การศึกษาในอนาคตควรใช้อีลาสติน ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกของระบบ xc‑ เพื่อยับยั้งการทำงานของ xCT ในหนูทดลอง และตรวจสอบในภายหลังว่าการยับยั้ง xCT ทำให้เกิดเฟอร์รอพโทซิสในเซลล์ไตของหนูเมาส์หรือไม่ ซึ่งนำไปสู่ ​​AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)และ PA(กรด Pachymic) ยับยั้งการเกิดเฟอร์รอพโทซิสส่วนใหญ่ผ่านทางวิถีทาง xCT‑GPX4 ต้องทำการศึกษากลไกเพิ่มเติมในหลอดทดลอง นอกจากนี้ ควรใช้ PA เพื่อรักษาเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตเพื่อตรวจสอบผลของ PA(กรด Pachymic) เกี่ยวกับภาวะเฟอร์รอพโทซิสในหลอดทดลอง

รูปที่ 6 แผนผังของกลไกระดับโมเลกุลที่เสนอสำหรับ PA (กรด Pachymic) ควบคุมเฟอร์รอพโทซิสใน IRI‑AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน).พีเอ(กรด Pachymic) สามารถปรับปรุงการทำงานของไตและลดอาการบาดเจ็บที่ไตใน IRI‑AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)หนูโดยการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ NRF2, GSH และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอพโทซิสปลายน้ำ (GPX4, xCT และ HO‑1) เพื่อยับยั้งการเกิดเฟอร์รอพโทซิสในไต พีเอ,กรดพาราไดซ์; IRI, การบาดเจ็บจากการขาดเลือดขาดเลือด - กลับ; อากิ(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน); NRF2, ปัจจัยนิวเคลียร์อีรีทรอยด์ที่ได้รับ 2 ชอบ 2; GSH, กลูตาไธโอน; GPX4, กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4; HO‑1, heme oxygenase 1; xCT ระบบขนส่งกลูตาเมต Glu, กรดกลูตามิก; ซีส, ซิสเทอีน.

อ้างอิง

1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J และ Chawla LS: ระบาดวิทยาทั่วโลกและผลลัพธ์ของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.

2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM และ Goldstein SL: AWARE Investigators: ระบาดวิทยาของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในเด็กที่ป่วยหนักและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว N Engl J Med 376: 11-20.2017.

3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV และ Bates DW: การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน การตาย ระยะเวลาการเข้าพัก และค่าใช้จ่ายในผู้ป่วยที่รักษาในโรงพยาบาล เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 16:3365-3370,2005.

4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I และ Jaber BL; กลุ่มที่ปรึกษาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันของ American Society of Nephrology: อุบัติการณ์โลกของ AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน): การวิเคราะห์เมตา คลินิก JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.

5. Ronco C, Bellomo R และ Kellum JA: อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน มีดหมอ 394:1949-1964,2019.

6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: ผลลัพธ์ระยะยาวของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและกลยุทธ์ในการดูแลที่ดีขึ้น Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.

7. Han SJ และ Lee HT: กลไกและเป้าหมายการรักษาของภาวะไตวายเฉียบพลันที่ขาดเลือด Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.

8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D และ England F: การตายของเซลล์ในไต Int J Mol Sci 20:3598,2019

9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A และ Sanz AB: การกำหนดเป้าหมายของเนื้อร้ายควบคุมในโรคไต Nefrologia 38: 125-135.2018.

10 Kers J.Leemans JCand Linkermann A: ภาพรวมของเส้นทางของเนื้อร้ายที่ได้รับการควบคุมในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน เซมิน เนโฟรล 36:139-152,2016.

11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM และ Cowan PJ: เนื้อร้ายที่ถูกควบคุมในการบาดเจ็บที่ไตขาดเลือด - การกลับเป็นซ้ำ ไต Int 96:291-301,2019.

12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K และ Zhang W: บทบาทใหม่ของภาวะเฟอร์รอปโตซิสในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน เซลล์ Oxid Med Longev 2019:8010614,2019

13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al: Ferroptosis: รูปแบบที่ขึ้นอยู่กับธาตุเหล็กของการตายของเซลล์ nonapoptotic เซลล์ 149: 1060-1072,2012.

14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B และ Wang G: Ferroptosis: อดีต ปัจจุบัน และอนาคต การตายของเซลล์ Dis 11:88,2020

15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al: การตายของเซลล์ท่อไตที่ซิงโครไนซ์เกี่ยวข้องกับการเกิดเฟอร์โรปโตซิส Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 111: 16836-16841,2014.

16. Ling H, Zhang Y, Ng KY และ Chew EH: กรด Pachymic บั่นทอนการบุกรุกของเซลล์มะเร็งเต้านมโดยการยับยั้งการแสดงออกของเมทริกซ์เมทริกซ์เมทริกซ์เมทริกซ์ที่ขึ้นกับ kB ของนิวเคลียส การรักษามะเร็งเต้านม 126: 609-620.2011.

17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ และ Tang QZ: กรด Pachymic ปกป้อง H9c2 cardiomyocytes จากการอักเสบและการตายของเซลล์ที่เกิดจาก lipopolysaccharide โดยการยับยั้งไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์ 1/2 และเส้นทาง p38 Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.

18. Li JY, Wu HX และ Yang G: กรด Pachymic ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและลดอาการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลันในหนูติดเชื้อที่เกิดจาก cecal ligation และการเจาะ Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017

19. Li TH, Hou CC, Chang CL และ Yang WC: คุณสมบัติต้านน้ำตาลในเลือดสูงของสารสกัดหยาบและไตรเทอร์พีนจาก Poria cocos Evid Based Complement Alternat Med 2011: 128402,2011

20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT และ Oh KW: กรด Pachymic ช่วยเพิ่มพฤติกรรมการนอนหลับที่เกิดจาก pentobarbital ผ่านระบบ GABAA-ergic ในหนูทดลอง Biomol Ther(Seoul)22:314-320 2014.

21. Cai ZY, Sheng ZX และ Yao H: กรด Pachymic ช่วยบรรเทาอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกิดจากภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดโดยการระงับการอักเสบและกระตุ้นเส้นทาง Nrf2/HO-1 ในหนูทดลอง Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} },2017.

22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND และ Zhao YY: Poricoic acid A ช่วยเพิ่มการยับยั้งเมลาโทนินของ AKI(ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน)การเปลี่ยน -to-CKD โดยการควบคุมแกน Gas6/AxINFxB/Nrf2 ฟรี Radic Biol Med 134: 484-497,2019.

23. Dodson M, Castro-Portuguez R และ Zhang DD: NRF2 มีบทบาทสำคัญในการลดการเกิด lipid peroxidation และ ferroptosis รีดอกซ์ ไบโอล 23:101107,2019.

24. สถาบันวิจัยสัตว์ทดลองแห่งชาติ (US) สภาวิจัย: คู่มือการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง วอชิงตัน(DC): National Academies Press(US); 1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140

25. Wei Qand Dong Z: แบบจำลองหนูเมาส์ของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันจากการขาดเลือด: หมายเหตุทางเทคนิคและกลเม็ด Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012

26. Paller MS, Hoidal JR และ Ferris TF: อนุมูลอิสระออกซิเจนในภาวะไตวายเฉียบพลันที่ขาดเลือดในหนู J Clin ลงทุน 74:1156-1164, 1984.