ผลกระทบที่เป็นไปได้ของสารประกอบตามธรรมชาติต่อการควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติและโรคหลอดเลือดสมอง

เชิงนามธรรม

โรคหลอดเลือดสมองถือเป็นสาเหตุการตายอันดับต้น ๆ และความพิการทางระบบประสาท ทำให้เกิดภาระใหญ่หลวงต่อบุคคลและชุมชน ในปัจจุบัน กลไกทางพยาธิวิทยาที่ซับซ้อนของโรคหลอดเลือดสมองยังจำกัดการรักษาที่มีประสิทธิภาพ การตรวจร่างกายอัตโนมัติหมายถึงกระบวนการย่อยสลายภายในเซลล์ที่ไลโซโซมมีส่วนร่วม การตรวจเลือดอัตโนมัติมีบทบาทสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์และการอยู่รอดโดยการกำจัดส่วนประกอบของเซลล์ที่เสียหายหรือไม่จำเป็น หลักฐานที่เพิ่มขึ้นสนับสนุน autophagy เพื่อปกป้องเซลล์ประสาทจากความเสียหายของการขาดเลือด อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี auto-phagy activation จะทำให้เซลล์ตายและทำให้สมองขาดเลือดบาดเจ็บมากขึ้น สารประกอบที่ได้จากธรรมชาติหลายชนิด เช่นกระท่อมพบว่ามีการควบคุม autophagy และมีบทบาทในการป้องกันระบบประสาทต่อโรคหลอดเลือดสมอง ในงานปัจจุบันของเรา เราตรวจสอบความก้าวหน้าล่าสุดในสารประกอบที่ได้จากธรรมชาติซึ่งควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติ และหารือเกี่ยวกับการใช้งานที่เป็นไปได้ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมอง

1. บทนำ

โรคหลอดเลือดสมองตีบมีลักษณะเฉพาะคือการที่เลือดไปเลี้ยงส่วนต่าง ๆ ของสมองลดลงอย่างรวดเร็ว ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ประสาท การขาดดุลของระบบประสาทอย่างรุนแรง ความพิการ และถึงขั้นเสียชีวิต โรคหลอดเลือดสมองตีบถือเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของความบกพร่องทางระบบประสาทและการเสียชีวิตทั่วโลก จนถึงปัจจุบัน recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) เป็นยาตัวเดียวที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบ อย่างไรก็ตาม กลยุทธ์นี้ถูกจำกัดไว้ที่กรอบเวลา 3e4.5 ชั่วโมงหลังจากเกิดภาวะขาดเลือด และเพิ่มความเสี่ยงของเลือดออกในสมอง ส่งผลให้มีผู้ป่วยจำนวนน้อย (ร้อยละ 5) ที่ได้รับประโยชน์จากกลยุทธ์นี้ นอกจากการสลายลิ่มเลือดแล้ว ยังพบว่าสารป้องกันระบบประสาทหลายชนิดที่มีประสิทธิภาพในการตรวจทางคลินิกไม่ได้ผลกับโรคหลอดเลือดสมองในมนุษย์ ความแตกต่างนี้อาจเกี่ยวข้องกับกลไกที่ซับซ้อนของภาวะสมองขาดเลือด ดังนั้น ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการวิจัยที่ทันสมัยเกี่ยวกับการบาดเจ็บของเส้นประสาทขาดเลือดจะเป็นโอกาสสำหรับการพัฒนายาต้านโรคหลอดเลือดสมองชนิดใหม่

ภาพ: Faw Cistanche

ในสมองขาดเลือด สารอาหารและออกซิเจนจะขาดแคลน ซึ่งอาจกระตุ้นการดูดเลือดอัตโนมัติ ซึ่งเป็นกลไกการเร่งปฏิกิริยาภายในเซลล์ผ่านไลโซโซม โดยปกติแล้ว autophagy จะทำงานเพื่อตอบสนองต่อความอดอยาก เช่น การขาดสารอาหาร ดังนั้น autophagy จึงนำไปสู่การกำจัดออร์แกเนลล์และโปรตีนเพื่อชดเชยความหิว การตรวจเลือดอัตโนมัติแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในโรคต่างๆ ของมนุษย์ รวมถึงภาวะสมองขาดเลือด

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมาจากแหล่งธรรมชาติที่แตกต่างกัน หลักฐานที่เพิ่มขึ้นเน้นย้ำถึงบทบาทที่เป็นประโยชน์ของสารประกอบที่ได้จากธรรมชาติเหล่านี้ในการป้องกันและรักษาโรคในมนุษย์ รวมถึงโรคหลอดเลือดสมอง ในขณะที่การศึกษาทางระบาดวิทยาได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์โดยตรงระหว่างอาหารที่อุดมด้วยผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติกับการป้องกันระบบประสาทและลดความเสี่ยงและความรุนแรงของโรคหลอดเลือดสมอง แต่ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับบทบาทของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในฐานะตัวควบคุมการดูดเลือดอัตโนมัติในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบ พบว่ามีทั้งหมดกระท่อม ไกลโคไซด์ในหนูที่มีการผูกหลอดเลือดแดงที่หลอดเลือดแดงด้านขวาเพิ่มกิจกรรม SOD, ดัชนีโรคหลอดเลือดสมอง, เปอร์เซ็นต์ของพื้นที่สมองตาย, ปริมาณ MDA ในเนื้อเยื่อสมอง, และการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ (ไนตริกออกไซด์ซินเทส) ในแบบจำลองการไหลเวียนของเลือดในสมองขาดเลือด วิธี NOS line บล็อกหลอดเลือดสมองส่วนกลางในหนูเพื่อสร้างช่วงของกล้ามเนื้อสมองตาย ปรับปรุงอาการทางระบบประสาท เพิ่มกิจกรรมของ GSH-Px และ SOD ในเนื้อเยื่อสมอง และลดปริมาณของ MDA นอกจากนี้ยังสามารถลดปริมาณกลูตาเมตในเนื้อเยื่อสมองของหนู SD หลังจากสมองขาดเลือดกลับคืน ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของกรดอะมิโน excitatory ในเนื้อเยื่อสมอง ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า glycosides ทั้งหมดของ cistanche มีผลป้องกันที่ดีต่อการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดกลับคืน

ภาพ: สารสกัดซิสตาเชส

2. การตรวจเลือดอัตโนมัติยังถูกควบคุมโดยอิสระจากเส้นทางการส่งสัญญาณ mTOR

ในสภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยสารอาหาร beclin 1 จับกับ B-cell lymphoma 2 (BCL-2) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ต้านการตายของเซลล์ในตระกูล BCL-2 ในระหว่างการขาดสารอาหาร BCL-2 จะถูกสร้างฟอสโฟรีเลตโดย Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) ดังนั้น จึงแยกออกจาก beclin 1 และทำให้การเริ่มต้นของ autophagosome ง่ายขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง beclin 1 อาจมีบทบาทในการเจริญเติบโตของ autophagosome นอกจากนี้ เส้นทางดาวน์สตรีมสองเส้นทางของ RAS คือเส้นทาง RASePtdIns3K และ RASeRAF-1eERK1/2 เป็นปัจจัยที่มีอิทธิพลในการควบคุมแบบย้อนกลับของการตรวจเลือดอัตโนมัติ เส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้เป็นอีกวิธีหนึ่งในการตรวจจับปัจจัยการเจริญเติบโตหรือการลบกรดอะมิโนด้วยวิธีที่เป็นอิสระจาก mTOR

3. ปัจจัยความเครียดต่างๆ อาจเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น autophagy ของเซลล์ประสาทที่ขาดเลือดภายหลังจากโรคหลอดเลือดสมองตีบ

ปัจจัยเหล่านี้อาจรวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียง การผลิตรีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) การรวมตัวของโปรตีนที่ไม่พับ การได้รับแคลเซียมในเซลล์มากเกินไป วิกฤตพลังงานชีวภาพ และการสูญเสียกรดอะมิโนอย่างมาก โปรตีนที่กางออกทำให้เกิดความเครียด ER ซึ่งกระตุ้นให้เกิด autophagy ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณหลายทาง ในการตอบสนองต่อโปรตีนต่อความเครียด ER โปรตีนไคเนส R (PKR) -like ER kinase (PERK) เอนไซม์ที่ต้องการครีเอทีน 1 (IRE1) และการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส 6 (ATF6) ทำหน้าที่เป็นโปรตีนเซ็นเซอร์ที่โดยทั่วไปจะถูกจับและยับยั้งโดย ER chaperone โปรตีนควบคุมระดับน้ำตาล (GRP-78) 66. GRP-78 แยกจากโปรตีนเซ็นเซอร์เหล่านี้ระหว่างความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่พับผิด ซึ่งจะเป็นการเปิดใช้งานเซ็นเซอร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PERK phosphorylates ปัจจัยการเริ่มต้นการแปลยูคาริโอต (eIF2a) ระหว่างการขาดเลือดและควบคุมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy เช่น ATG12 นอกจากนี้ ภาวะขาดเลือดยังกระตุ้นเส้นทางดาวน์สตรีมของ TRAF2 และ IRE1 หลังจากการเคลื่อนย้ายและการตัดแยกเครื่องมือ Golgi แล้ว ATF6 จะทำงานและกระตุ้นการถอดความของ ER chaperone และส่วนประกอบอื่น ๆ เพื่อย่อยสลายโปรตีนที่สำคัญต่อ ER

ภาพ: การป้องกันภาวะสมองขาดเลือด

ในเซลล์ประสาทขาดเลือด CaMKK และ LKB1 จะทำงาน และ AMPK15 จะถูกฟอสโฟรีเลตเนื่องจากแคลเซียมเกินและ ATP ลดลง AMPK phosphorylates Raptor หรือ TSC2 ซึ่งช่วยยับยั้ง autophagy ที่เกิดจาก mTOR pathway นอกจากนี้ โปรตีนนั่งร้าน b-arrestin 1 ซึ่งช่วยให้ Vps34 สามารถโต้ตอบกับ beclin 1 ได้ถูกควบคุมระหว่างภาวะขาดเลือดในสมอง สิ่งที่น่าพิศวงของ B-statin 1 ช่วยเพิ่มความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บของสมองขาดเลือดในหนู ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการขาด autophagy

4. บทบาทของ autophagy ในภาวะสมองขาดเลือด

การเปิดใช้งาน autophagy นั้นแสดงให้เห็นในสัตว์หลายรุ่นของสมองขาดเลือด แม้ว่าบทบาทของ autophagy ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ การมีส่วนร่วมของ autophagy ต่อ ischemic stroke อาจขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ autophagy autophagy ที่ใช้งานมากเกินไปสามารถส่งเสริมการตายของเซลล์ประสาท นอกจากนี้ยังพบ autophagy ในสมองที่ได้รับความเสียหายจากภาวะ ischemia/reperfusion (I/R) ในแบบจำลองสมองขาดเลือดโฟกัส การเปิดใช้งาน autophagy ถูกสังเกตที่ขอบเขตของการบาดเจ็บ และการรักษาด้วยสารยับยั้ง autophagy 3-methylladenine ลดปริมาณของ infarct อย่างมีนัยสำคัญแม้หลังจาก 3 ชั่วโมงของการขาดเลือด เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการเปิดเผยกระบวนการ autophagy ของไมโทคอนเดรียในเซลล์ประสาทที่ขาดเลือด ซิสแตนช์ สามารถป้องกันสมองขาดเลือดและการบาดเจ็บของสมองขาดเลือดกลับ ดังนั้น autophagy จึงมีผลในการป้องกันระบบประสาททั้งในหลอดทดลองและในร่างกายขาดเลือด นอกจากนี้ยังเห็นพ้องต้องกันว่า autophagy ไม่เพียง "สุ่ม" เลือกสินค้าเท่านั้น ในทางตรงกันข้าม มีการระบุ autophagy แบบเลือกได้หลายประเภทในสมองขาดเลือด

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับประโยชน์ของ Cistanche

5. สรุป

บทบาทของ autophagy ในภาวะสมองขาดเลือดยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ เนื่องจากขาดความรู้ในด้านนี้ จึงไม่มีการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการควบคุม autophagy ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมอง อย่างไรก็ตาม เชื่อกันว่า autophagy เป็นกลยุทธ์ภายนอกเพื่อปกป้องการตอบสนองของเซลล์ประสาทต่อการขาดเลือด เป็นที่น่าสังเกตว่าสารประกอบทางธรรมชาติบางชนิดทำหน้าที่เป็นสารป้องกันระบบประสาท อย่างน้อยก็ส่วนหนึ่งโดยการควบคุมการดูดเลือด สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าไม่สามารถตัดออกได้ว่ากลไกอื่นๆ เช่น แอนตี้ออกซิเดชั่นและแอนตี้อะพอพโทซิส อาจมีส่วนอย่างมากต่อผลการป้องกันระบบประสาทของสารประกอบธรรมชาติเหล่านี้ การใช้สารประกอบจากธรรมชาติอาจวางรากฐานสำหรับวิธีการทางเภสัชวิทยาใหม่ ๆ ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมอง ตัวอย่างเช่น echinoside in กระท่อม สามารถลดจำนวนการแสดงออกของเซลล์ประสาท apoptotic ในฮิบโปแคมปัสของหนูที่มีรูปแบบการบาดเจ็บของสมองขาดเลือดเฉพาะจุดที่สร้างขึ้นโดยวิธี Middle cerebral artery occlusion (MCAO) และกลไกนี้อาจเกี่ยวข้องกับผลต้านการตายของเซลล์ Echinoside ยังสามารถลดปริมาณ NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA และ 5-hydroxyindoleacetic acid (HIAA) ในของเหลวนอกเซลล์ของ striatum ในหนูที่มีภาวะสมองขาดเลือด และกลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกัน ต่อการเพิ่มขึ้นของตัวส่งสัญญาณโมโนเอมีนหลังภาวะสมองขาดเลือด ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า echinoside มีผลในการป้องกันเนื้อเยื่อสมองของหนูที่สมองขาดเลือด เมื่อพิจารณาถึงผลกระทบของการป้องกันระบบประสาทของสารเหล่านี้ต่อโรคทางระบบประสาทอื่นๆ ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นกับโรคหลอดเลือดสมองน่าจะเป็นไปได้และจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมอย่างแน่นอน

อ้างอิง

1. Guo ZH, Li F, วัง WZ กลไกการดูถูกของสมองขาดเลือดและการแทรกแซงการป้องกันที่อาจเกิดขึ้น Neurosci Bull 2009;25:139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP กลไกการทำลายสมองขาดเลือด เภสัชวิทยาประสาท พ.ศ. 2551;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah จอร์เจีย ภาระทั่วโลกของโรคหลอดเลือดสมอง Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM จังหวะ. มีดหมอ 2551; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM สู่ภูมิปัญญาจากความล้มเหลว: บทเรียนจากการทดลองป้องกันโรคหลอดเลือดสมองและแนวทางการรักษาแบบใหม่ โรคหลอดเลือดสมอง 2545;33:2123e36.

6. นักวิจัย California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) จัดลำดับความสำคัญของการแทรกแซงเพื่อปรับปรุงอัตราการสลายลิ่มเลือดสำหรับโรคหลอดเลือดสมองตีบ ประสาทวิทยา 2548;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. การปรับทางเภสัชวิทยาของ autophagy: ศักยภาพในการรักษาและอุปสรรคที่ยังคงอยู่ Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy ในการบาดเจ็บที่สมองเฉียบพลัน ณัฐ เรฟ Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH การเปิดใช้งาน autophagy นั้นสัมพันธ์กับการป้องกันระบบประสาทในแบบจำลองหนูของการปรับสภาพเบื้องต้นของสมองขาดเลือดโฟกัส การดูดเลือดอัตโนมัติ 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY การเหนี่ยวนำของ autophagy มีส่วนช่วยในการป้องกันระบบประสาทของ nicotinamide phos phoribosyltransferase ในภาวะขาดเลือดในสมอง การดูดเลือดอัตโนมัติ 2012;8:77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y และอื่นๆ autophagy ที่เกิดจากสมองขาดเลือดและเลือดออกจะช่วยป้องกันการบาดเจ็บของเส้นประสาทโดยการกวาดล้างไมโทคอนเดรีย การดูดเลือดอัตโนมัติ 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD และอื่นๆ การบาดเจ็บของเส้นประสาทในแบบจำลองหนูของภาวะขาดเลือดในสมองโฟกัสถาวรนั้นสัมพันธ์กับการกระตุ้นของวิถี autophagic และ lysosomal การดูดเลือดอัตโนมัติ 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN และคณะ ภาวะขาดเลือดในสมอง-ภาวะขาดออกซิเจนทำให้เกิดการแข็งตัวของหลอดเลือดและการดูดเลือดอัตโนมัติ Am J Pathol 2549;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C และอื่นๆ การทำให้ล้มลงของ Beclin 1 ยับยั้งการกระตุ้น autophagic และป้องกันความเสียหายของระบบประสาทรองในฐานดอก ipsilateral ภายหลังจากกล้ามเนื้อสมองโฟกัส การดูดเลือดอัตโนมัติ 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy ใน cerebralischemiada เป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับกลยุทธ์การป้องกันระบบประสาท? ยามาโคล Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z และอื่นๆ ความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมที่เกิดจาก tunicamycin และ thapsigargin ช่วยป้องกันการบาดเจ็บของสมองขาดเลือดชั่วคราว: การมีส่วนร่วมของ PARK2-ไมโทฟาจี้ การดูดเลือดอัตโนมัติ 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM และอื่นๆ Tsc1 (ฮามาติน) ให้การปกป้องระบบประสาทจากภาวะขาดเลือดโดยกระตุ้นให้เกิด autophagy ณัฐ เมด 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC และอื่นๆ นิโคตินาไมด์ ฟอสฟอริโบซิลทรานสเฟอเรสป้องกันโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดผ่านทาง SIRT1-ทางเดินไคเนสกระตุ้นอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟตที่ขึ้นกับ SIRT แอน นูรอล 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y และอื่นๆ PARK2- ไมโตฟากีที่ขึ้นกับเซลล์ซึ่งเกิดจากสภาวะที่เป็นกรดหลังปรับสภาพเป็นกรดจะช่วยป้องกันภาวะขาดเลือดในสมองโฟกัสและขยายช่วงเวลาการกลับคืนสู่เลือด การดูดเลือดอัตโนมัติ 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY Autophagy ในโรคหลอดเลือดสมองตีบ Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21 Levine B, Packer M, Codogno P. การพัฒนาตัวกระตุ้น autophagy ในการแพทย์ทางคลินิก J Clin ลงทุน 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D และอื่น ๆ ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ PGC-1a และ Duchenne muscular dystrophy แอคตา ฟาร์ม ซิน บี 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. แนวคิดใหม่ในโภชนเภสัชเพื่อเป็นทางเลือกสำหรับเภสัชภัณฑ์ Int J ก่อนหน้า Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. ประวัติการใช้ยาสมุนไพร J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME และอื่นๆ คาเทชินไฮเดรตช่วยแก้ไขความไม่สมดุลของรีดอกซ์และจำกัดการตอบสนองต่อการอักเสบในสมองขาดเลือดโฟกัส Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. กลไกและความหมายทางการแพทย์ของ autophagy สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แนท เรฟ โมล เซลล์ ไบโอล 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA วิถีการดูดเลือดอัตโนมัติ: กลไกระดับเซลล์และโมเลกุล การดูดเลือดอัตโนมัติ 2018;14:207e15.