เส้นทาง Kynurenine - การเชื่อมโยงใหม่ระหว่างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัวในโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม:

วิถีไคนูเรนีน (KP) ได้รับการควบคุมอย่างมากในระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งส่งเสริมการกดภูมิคุ้มกันเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อหรือการอักเสบ Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) ซึ่งเป็นเอนไซม์หลักของ KP มีกิจกรรมที่หลากหลายในการควบคุมเซลล์ภูมิคุ้มกัน ควบคุมความสมดุลระหว่างการกระตุ้นและการยับยั้งระบบภูมิคุ้มกันในบริเวณที่มีการอักเสบเฉพาะที่ ซึ่งเกี่ยวข้องกับ โรคภูมิต้านตนเองและการอักเสบที่หลากหลาย ปัจจุบันมีการระบุโรคภูมิต้านตนเองหลายชนิด ซึ่งรวมถึงโรคต่อมไร้ท่อ แต่แม้จะมีความก้าวหน้าอย่างมากในการวินิจฉัยและการรักษา โรคเหล่านี้ยังคงเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อน การเจ็บป่วย และการเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่แม่นยำซึ่งนำไปสู่การเริ่มต้นและการพัฒนาของโรคภูมิต้านตนเองยังคงมีความชัดเจนต่ำ ในการทนต่อการแตกหัก เซลล์ของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติให้สภาพแวดล้อมจุลภาคที่เด็ดขาดซึ่งควบคุมความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ การทบทวนปัจจุบันให้การนำเสนอที่ครอบคลุมเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นที่รู้จักของการกระตุ้น IDO1 และ KP ในการควบคุมแขนโดยกำเนิดและแขนที่ปรับตัวได้ของระบบภูมิคุ้มกัน ความสนใจอย่างมีนัยสำคัญได้รับการจ่ายให้กับบทบาทภูมิคุ้มกันของ IDO1 ในโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติเฉพาะอวัยวะที่แพร่หลายมากที่สุด - เบาหวานชนิดที่ 1 (T1DM) และไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานผิดปกติ

วิถีไคนูเรนีนเป็นวิถีทางชีวเคมีที่สำคัญซึ่งสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกันของสุนัข การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าวิถีไคนูเรนีนสามารถเพิ่มภูมิคุ้มกันของสุนัขและเพิ่มความต้านทานโรคของสุนัขผ่านกลไกต่าง ๆ

อย่างแรก วิถีไคนูเรนีนสามารถส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ในสุนัข ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันระดับเซลล์ในสุนัข การตอบสนองนี้ทำได้โดยทีเซลล์โจมตีและทำลายจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคโดยตรง ดังนั้นบทบาทของมันจึงสำคัญมาก นอกจากนี้ วิถีคีนูเรนีนยังสามารถส่งเสริมการทำงานของภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติของสุนัข นั่นคือ ต่อต้านเชื้อจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคผ่านกลไกที่ไม่ต้องการการมีส่วนร่วมของทีเซลล์ กลไกภูมิคุ้มกันตามธรรมชาตินี้สามารถตอบสนองได้อย่างรวดเร็วเมื่อสุนัขสัมผัสกับเชื้อจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค จึงช่วยป้องกันการเกิดโรคได้

นอกจากนี้ วิถีไคนูเรนีนยังสามารถส่งเสริมการสมานแผลและการซ่อมแซมเนื้อเยื่อในสุนัข ซึ่งจะช่วยฟื้นฟูการทำงานปกติของเนื้อเยื่อที่เสียหาย ผลกระทบนี้ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกันของสุนัข เพราะเมื่อร่างกายของสุนัขอยู่ในสภาพที่ดีเท่านั้น พวกมันจะสามารถต่อสู้กับจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

โดยสรุป วิถีไคนูเรนีนสามารถเสริมภูมิต้านทานของสุนัขผ่านกลไกต่างๆ ซึ่งจะเป็นการเพิ่มความต้านทานโรคของสุนัข ดังนั้นเราจึงควรส่งเสริมการทำงานปกติของทางเดินไคนูเรนีนอย่างแข็งขันเพื่อรักษาสภาวะปกติของระบบภูมิคุ้มกันของสุนัข ในขณะเดียวกันเราก็ควรใส่ใจสุขภาพ โภชนาการ และความปลอดภัยของสุนัข เพื่อพัฒนาภูมิคุ้มกันให้ดียิ่งขึ้นและป้องกันการเกิดโรคต่างๆ นี่แสดงว่าเราต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเราได้อย่างมาก เนื่องจากโพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสัตว์สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

คำสำคัญ:

อินโดเลมีน 2,3-ไดออกซีจีเนส 1 (IDO1); วิถีไคนูเรนีน (KP); ภูมิคุ้มกัน; ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว; โรคแพ้ภูมิตัวเอง; โรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ; เบาหวานชนิดที่ 1 (T1DM); ไทรอยด์อักเสบภูมิต้านตนเอง

1. บทนำ

การศึกษาทางระบาดวิทยาแสดงให้เห็นว่า 3-5 เปอร์เซ็นต์ของประชากรทั่วไปป่วยด้วยโรคแพ้ภูมิตัวเอง ซึ่งเพิ่มขึ้นทุกปี พยาธิสรีรวิทยาของโรค autoimmune มักเป็นผลมาจากการสูญเสียความอดทนในตัวเอง ซึ่งนำไปสู่การผลิต autoantibodies และเซลล์เม็ดเลือดขาวที่มีปฏิกิริยาในตัวเองซึ่งเป็นสาเหตุให้เนื้อเยื่อถูกทำลาย จนถึงขณะนี้ มีการอธิบายถึงโรคภูมิต้านตนเองที่แตกต่างกันประมาณ 80 โรค โดยหลายโรคมีลักษณะเฉพาะจากความผิดปกติของภูมิคุ้มกันเฉพาะอวัยวะ (เช่น โรค Hashimoto's (HD) เบาหวานชนิดที่ 1 (T1DM)) ในขณะที่โรคอื่น ๆ เป็นความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันทั้งระบบที่เกี่ยวข้องกับหลาย ๆ อวัยวะต่างๆ เช่น systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis และอื่นๆ [1,2]

เกือบครึ่งหนึ่งของโรคภูมิต้านตนเองที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นโรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ ซึ่งโรคที่พบบ่อยที่สุดคือโรคไทรอยด์, T1DM, โรค celiac และโรคด่างขาว ผลที่ตามมาของกระบวนการภูมิต้านตนเองคือ ต่อมไร้ท่อทำงานไม่เพียงพอ; อย่างไรก็ตาม ข้อยกเว้นเดียวที่ทราบคือโรคเกรฟส์ (GD) ซึ่งต่อมไทรอยด์ไม่ถูกทำลาย แต่กลายเป็นภาวะโอ้อวดเนื่องจากมีแอนติบอดีจำเพาะอยู่ โรคต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติสามารถอยู่ร่วมกันในบุคคลเดียวกันได้ นอกจากนี้ยังพบเหตุการณ์ในครอบครัวบ่อยครั้ง พยาธิสรีรวิทยาเป็นผลมาจากการทำงานร่วมกันที่ซับซ้อนระหว่างความบกพร่องทางพันธุกรรมและปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม/ภายนอก การวัดออโตแอนติบอดีเฉพาะอวัยวะและการประเมินฮอร์โมนที่เหมาะสมมีบทบาทสำคัญในกระบวนการวินิจฉัยและกลยุทธ์การรักษา [3]

HD คือโรคต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง ลักษณะเด่นคือเซลล์ต่อมไทรอยด์ฝ่อ เซลล์เม็ดเลือดขาวแทรกซึมภายในอวัยวะที่อักเสบ และพังผืดลุกลาม [4] ระยะเริ่มต้นของ HD อาจไม่แสดงอาการ ในขณะที่ผู้ป่วยบางรายจะมีเพียงแอนติบอดีต่อต้านไทโรโกลบูลิน (anti-Tg) การปรากฏตัวของแอนติบอดีต่อต้านไทรอยด์เปอร์ออกซิเดส (anti-TPO) ถือเป็นปัจจัยทำนายที่บ่งบอกถึงการเปลี่ยนแปลงของภาวะพร่องไทรอยด์แบบไม่แสดงอาการไปสู่ภาวะพร่องไทรอยด์แบบเปิดเผย ซึ่งพบได้ในผู้ป่วยประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ที่เป็นโรคไทรอยด์อักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง [5]

GD เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะต่อมไทรอยด์ทำงานเกินในบริเวณที่มีไอโอดีนเพียงพอ การผลิต autoantibodies ต่อต้านตัวรับ TSH (TRAb) เป็นหลักฐานสำหรับความก้าวหน้าของโรค อย่างไรก็ตาม ปัจจัยที่กำหนดการชักนำให้เกิดโรคยังไม่ทราบแน่ชัด [6] GD ส่งผลต่อการทำงานของระบบส่วนใหญ่ในร่างกายมนุษย์ และมักจะนำไปสู่การพัฒนาของอาการทางคลินิกของภาวะต่อมไทรอยด์ทำงานเกิน, คอพอกหลอดเลือด, Graves orbitopathy (ร้อยละ 25 ของกรณี), โรคผิวหนังของต่อมไทรอยด์ (ประมาณร้อยละ 4 ของกรณี); ดังนั้นสัญญาณและอาการที่เกี่ยวข้องกับ GD อาจแตกต่างกันอย่างมาก และมีอิทธิพลอย่างมากต่อความเป็นอยู่ทั่วไป [7,8]

T1DM มีลักษณะเฉพาะคือการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติต่อออโตแอนติเจนของเซลล์ที่จำเพาะ ส่งผลให้เกิดภาวะขาดอินซูลินและน้ำตาลในเลือดสูง ซึ่งพัฒนาผ่านการทำงานร่วมกันของความอ่อนแอทางพันธุกรรมและปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม แม้ว่าสาเหตุของ T1DM ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่เชื่อว่าการเกิดโรคของโรคนี้เกี่ยวข้องกับการทำลายเซลล์ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง [9] อุบัติการณ์สูงสุดของการวินิจฉัย T1DM พบได้ในวัยเด็กและวัยรุ่น [10] อย่างไรก็ตาม อาการสามารถพัฒนาได้ตลอดอายุขัย

ประมาณ 90 เปอร์เซ็นต์ของกรณี T1DM ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่มีแอนติบอดีที่ตรวจพบได้ต่อโปรตีนเฉพาะของเซลล์ เช่น อินซูลิน, แอนติเจนของอินซูลิน 2, กลูตาเมตดีคาร์บอกซิเลส, เตตราสแปนิน-7 หรือตัวขนส่งสังกะสี 8 [11] อย่างไรก็ตาม คนส่วนใหญ่ที่มี autoantibody เพียงตัวเดียวจะไม่ก้าวหน้าไปสู่ ​​T1DM การมี autoantibodies ในซีรั่มตั้งแต่ 2 ตัวขึ้นไปในเด็กมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยง 84 เปอร์เซ็นต์ของการเกิด T1DM ทางคลินิกเมื่ออายุ 18 ปี [12] จากการสังเกตเหล่านี้ การเกิดโรคของ T1DM แบ่งออกเป็น 3 ระยะ: ระยะที่ 1 (ก่อนมีอาการ) หมายถึงการมี autoantibodies สองตัวหรือมากกว่าที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ระยะที่ 2 (ก่อนมีอาการ) คือการมีอยู่ของ -cell autoimmunity ที่มี glycemia ผิดปกติ และ ระยะที่ 3 ระยะเริ่มมีอาการ [13] ระยะที่ทำให้เกิดโรค T1DM ที่ระบุช่วยให้สามารถคาดการณ์ความก้าวหน้าของโรคในบุคคลที่มีความเสี่ยง และเป็นกรอบการทำงานสำหรับการวิจัยและพัฒนาการรักษาเชิงป้องกัน
โรคภูมิต้านตนเองบางอย่างที่เกิดขึ้นพร้อมกันสามารถก่อตัวเป็นกลุ่มอาการเฉพาะที่เรียกว่า autoimmune polyendocrine syndrome (APS) ซึ่งสามารถนิยามได้ว่าเป็นความผิดปกติของการทำงานของต่อมสองต่อมหรือมากกว่านั้น APS ประเภท 1 มีลักษณะเฉพาะคือโรค Addison ซึ่งอยู่ร่วมกับ candidiasis ของเยื่อเมือกและภาวะภูมิต้านทานผิดปกติต่ำ; อย่างไรก็ตาม มันยังสามารถแสดงร่วมกับ T1DM, GD, hypogonadism, vitiligo หรือโรคโลหิตจางที่เป็นอันตราย APS type 2 สามารถแสดงร่วมกับโรค Addison, autoimmune thyroiditis, T1DM, hypogonadism, vitiligo, myasthenia gravis และ alopecia APS ประเภท 3A เกี่ยวข้องกับ T1DM และโรคต่อมไทรอยด์อักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง อย่างไรก็ตาม ยังมีการขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโตและความผิดปกติอื่นๆ ในขณะที่ APS ประเภท 3C นั้น T1DM เกี่ยวข้องกับโรคสะเก็ดเงินและโรค celiac [14–16]

โรคภูมิต้านตนเองแอดดิสัน (AAD) เป็นที่รู้จักกันว่าเป็นองค์ประกอบหลักของ APS1 และ APS2 นอกจากนี้ AAD ยังเป็นสาเหตุหลักของภาวะต่อมหมวกไตทำงานไม่เพียงพอ ซึ่งได้รับการวินิจฉัยว่ามีคอร์ติซอลในซีรั่มพื้นฐานต่ำ ความเข้มข้นของฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคทรอปิกในพลาสมาสูง และการหลั่งคอร์ติซอลบกพร่องหลังจากการทดสอบการกระตุ้น ACTH เงื่อนไขสำคัญอีกประการสำหรับการวินิจฉัยคือการมี autoantibodies ต่อ 21- hydroxylase (21-OHAbs); อย่างไรก็ตาม อาจตรวจพบ autoantibodies ของต่อมหมวกไตใน 40-80 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มี ADD เนื่องจากกระบวนการภูมิต้านทานทำลายตนเองส่งผลให้การหลั่งคอร์ติซอลบกพร่องอย่างสมบูรณ์ ผู้ป่วย AAD จึงจำเป็นต้องได้รับการบำบัดทดแทนด้วยไฮโดรคอร์ติโซนตลอดชีวิต [17]

โรคแพ้ภูมิตัวเองทั้งหมดมีกลไกการเกิดโรคร่วมกัน ซึ่งประกอบด้วยการโจมตีด้วยภูมิคุ้มกันที่นำไปสู่การทำลายอวัยวะของร่างกาย ควรกล่าวว่าระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้มีส่วนร่วมในกระบวนการนี้ ซึ่งสามารถยืนยันได้ในการศึกษาทางภูมิคุ้มกันวิทยา พันธุกรรม และจุลพยาธิวิทยา [18–24] เส้นทางไคนูเรนีน (KP) ของโพรไบโอเมแทบอลิซึมเป็นระบบภายนอกที่มีคุณสมบัติกดภูมิคุ้มกัน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการอักเสบและกระตุ้นภูมิคุ้มกันในระยะยาวในอวัยวะต่างๆ ทั่วร่างกาย [25–27] ในการทบทวนนี้ เรามุ่งเน้นไปที่การมีส่วนร่วมของ indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) และสาร catabolites ของ tryptophan ซึ่งก็คือ kynurenines เพื่อควบคุมปฏิสัมพันธ์ระหว่างส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ ให้ความสนใจเป็นพิเศษกับบทบาทของสาร IDO1 และ KP ในการโจมตีและความก้าวหน้าของต่อมไร้ท่อภูมิต้านทานผิดปกติ

2. เส้นทาง Kynurenine

ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา มีทฤษฎีหนึ่งปรากฏว่าเมแทบอลิซึมของ TRP ผ่านทาง KP นั้นเกี่ยวข้องกับการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน TRP เป็นกรดอะมิโนที่จำเป็นต่อการสังเคราะห์โปรตีนและการสร้างสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดที่มีหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่สำคัญ รวมทั้งเซโรโทนิน ทริปทามีน อินโดล ไคนูเรนีน และนิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์ (NAD บวก ) [31] มนุษย์ขาดวิถีทางชีวเคมีในการสังเคราะห์ TRP ซึ่งต้องได้รับจากอาหาร หลังจากดูดซึม TRP ผ่านทางเอนเทอโรไซต์ในลำไส้แล้ว จะถูกขนส่งโดยระบบพอร์ทัลตับไปยังตับ ซึ่งใช้สำหรับการสังเคราะห์โปรตีน (น้อยกว่า 1 เปอร์เซ็นต์ของ TRP ที่กินเข้าไป) ในขณะที่ประมาณ 95 เปอร์เซ็นต์ของ TRP ที่ได้รับจากอาหารจะถูกเผาผลาญผ่านทาง KP ในตับ TRP ที่เหลืออยู่จะถูกหลั่งเข้าสู่กระแสเลือดและพร้อมใช้งานโดยเซลล์ของเนื้อเยื่อส่วนปลาย เช่น เซลล์บุผนังหลอดเลือด, ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์ของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [32] นอกจากนี้ TRP ยังสามารถเคลื่อนย้ายข้ามสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดและสมองเพื่อควบคุมการสังเคราะห์เซโรโทนินในสมอง [33]

วิถีไคนูเรนีนเป็นเส้นทางหลักในการเผาผลาญ TRP [34] เอนไซม์และสารตั้งต้นที่สำคัญของ KP แสดงไว้ในแผนผังในรูปที่ 1 เริ่มต้นด้วย TRP จะต้องถูกแปลงเป็น N-formyl kynurenine ซึ่งถูกสื่อกลางโดย indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) และ tryptophan 2 3-dioxygenase (TDO) แล้วเปลี่ยนเป็น kynurenine (KYN) โดย Nformylkynurenine formamidase (FAM) [35] ขั้นตอนแรกในการย่อยสลาย TRP ภายใต้สภาวะปกตินั้นอาศัยสื่อกลางโดย TDO ซึ่งเป็นปัจจัยหลักของความพร้อมใช้งานของ TRP นอกตับ และถูกกระตุ้นโดย TRP เอง เอสโตรเจน และกลูโคคอร์ติคอยด์ อย่างไรก็ตาม ภายใต้ความเข้มข้นของคอร์ติซอลสูงและสภาวะที่มีการอักเสบ การแสดงออกของ TDO ในตับจะถูกควบคุม ในขณะที่การแสดงออกของ IDO1 นั้นถูกกระตุ้นในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของวงจรป้อนกลับเชิงลบ โดยมีเป้าหมายเพื่อควบคุมการตอบสนองการอักเสบ [36]

KP นอกตับยังคงอยู่ภายใต้การควบคุมของเอ็นไซม์ IDO สองตัวที่แตกต่างกัน: IDO1 และ IDO2 ซึ่งกิจกรรมของเอนไซม์เหล่านี้อาจแตกต่างกัน กิจกรรมของ IDO1 นั้นไม่เกี่ยวข้องภายใต้เงื่อนไขพื้นฐาน แต่สามารถเหนี่ยวนำได้อย่างมากจากสิ่งกระตุ้นการอักเสบหลายอย่าง เช่น interferon- (IFN-), lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor (TNF-), proinflammatory interleukins (ILs), การติดเชื้อ และการเปลี่ยนแปลง โกรทแฟคเตอร์ (TGF ) [37,38]. IDO1 ส่วนใหญ่ออกฤทธิ์ในเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน เนื้อเยื่อเยื่อเมือก และเนื้องอกบางชนิด อย่างไรก็ตาม มันสามารถยับยั้งได้โดยระดับ TRP ที่สูงขึ้น ไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-4 และ IL-13 ทำให้การแสดงออกของ IDO1 mRNA ลดลงและการลดลงของแคแทบอลิซึมของ TRP [39] แม้ว่าข้อมูลที่ขัดแย้งเกี่ยวกับบทบาทของ IL{{15 }} ยังได้รับรายงาน [40] กิจกรรมของเอนไซม์ของ IDO2 นั้นต่ำกว่าของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม IDO1 ประมาณ 500–1000-เท่า และ IDO2 ส่วนใหญ่แสดงออกที่ตับ หลอดน้ำอสุจิ และไต [41] การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นบทบาทที่หลากหลายและสำคัญของ IDO1 ในการควบคุมภูมิคุ้มกันระหว่างการติดเชื้อ การตั้งครรภ์ โรคแพ้ภูมิตัวเอง และเนื้องอกจากแหล่งกำเนิดต่างๆ [26,28,42,43]

TDO ถือเป็นเอนไซม์ "กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาที่สูงกว่า" เมื่อเปรียบเทียบกับ IDO1 [32]; อย่างไรก็ตาม IDO1 มีความจำเพาะของพื้นผิวที่กว้างกว่า TDO แหล่งที่มาหลักของ TDO ในร่างกายมนุษย์คือตับและระบบประสาทส่วนกลาง [44] อย่างไรก็ตาม ยังพบได้ในเยื่อเมือก หลอดน้ำอสุจิ และสมอง [45]

KYN และสารเมแทบอไลต์นั้นมีฤทธิ์ทางชีวภาพ จึงต้องควบคุมการผลิตอย่างเข้มงวด KYN เป็นตัวกลางกลางของ KP ซึ่งเส้นทางเมตาบอลิซึมแบ่งออกเป็นสองสาขาที่แตกต่างกัน KYN อาจถูกเปลี่ยนโดย kynurenine 3-monooxygenase (KMO) เป็น 3-hydroxykynurenine (3-HKYN) ซึ่งเป็นที่รู้จักว่าเป็นหนึ่งในสารเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษ KMO ของมนุษย์เป็นโปรตีนซึ่งต้องการนิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์ ฟอสเฟต (NADPH) สำหรับการเร่งปฏิกิริยา [46] ผลที่ตามมา ไคนูเรนิเนสสามารถเปลี่ยน 3-HKYN เป็น 3-hydroxy anthranilic acid (3-HAA) อย่างไรก็ตาม ไคนูเรนิเนสสามารถเปลี่ยนไคนูเรนีนเป็นกรดแอนทรานิลิก (AA) ได้โดยตรงเช่นกัน [47] โดยทั่วไป ขั้นตอนสุดท้ายของ KP คือการเปลี่ยน 3-HAA เป็นกรดควิโนลินิก (ควินโนลินิก) โดย 3- ไฮดรอกซีแอนทรานิเลต 3,4-ไดออกซีจีเนส (3-HAAO) ผ่าน ผลิตภัณฑ์ที่ไม่เสถียรของปฏิกิริยานี้—2-อะมิโน-3-คาร์บอกซีมูโคเนต-6-ซีมีลดีไฮด์ (ACMS)—ซึ่งต่อไปจะผ่านวัฏจักรที่ไม่ใช่เอนไซม์ไปเป็น QUIN กรดพิโคลินิก (PA) ยังเกิดขึ้นจากวัฏจักรที่ไม่ใช่เอนไซม์ของกรดอะมิโนมูโคนิก เซมิอัลดีไฮด์ (AMS) อย่างไรก็ตาม การก่อตัวของ PA ขึ้นอยู่กับขอบเขตของความอิ่มตัวของสารตั้งต้นของเอนไซม์ 2-aminomuconic acid semialdehyde dehydrogenase (ACMSD) [35] ในที่สุด QUIN จะถูกแปรรูปเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย NAD บวกด้วยกรดควิโนลินิก ฟอสฟอริโบซิลทรานสเฟอเรส (QPRT) [48]

อย่างไรก็ตาม แขนงอื่นของ KP ยังเป็นที่ทราบกันดีว่ามีขนาดเล็กภายใต้สภาวะปกติ ในขณะที่เพิ่มขึ้นในขณะที่มี TRP หรือ KYN มากมาย และประกอบด้วยการเปลี่ยนแปลงของ KYN เป็นกรดไคนูเรนิก (KYNA) ซึ่งได้รับการยอมรับว่าเป็นสารต้านภายในของ N-เมทิลดี - ตัวรับ aspartate (NMDA) ขั้นตอนที่กล่าวถึงข้างต้นถูกเร่งปฏิกิริยาโดยไคนูเรนีน อะมิโนทรานสเฟอเรส 1 (KAT-1) [48,49]

3. บทบาทของ IDO1 และ KP Metabolites ในการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน

3.1. ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัว

ระบบภูมิคุ้มกันรักษาสมดุลที่ซับซ้อนอย่างต่อเนื่องระหว่างเชื้อโรคที่บุกรุกและความทนทานต่อแอนติเจนที่ไม่เป็นอันตรายและแอนติเจนในตัวเอง โดยรวมแล้ว ระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ ซึ่งแต่ละส่วนรับผิดชอบความสามารถที่แตกต่างกัน และประกอบขึ้นเป็นส่วนประกอบของเซลล์และไม่ใช่เซลล์ที่หลากหลาย [50] ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเป็นด่านแรกของการป้องกันและให้ปฏิกิริยาการอักเสบเฉียบพลันเริ่มต้นต่อการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ แอนติเจนแปลกปลอมหรือเชื้อโรค [51] ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดนั้นไม่จำเพาะเจาะจงในระดับหนึ่งและแบ่งออกเป็นระบบเซลล์และไม่ใช่เซลล์ ส่วนประกอบของเซลล์ของระบบโดยกำเนิดประกอบด้วยโมโนไซต์/มาโครฟาจ, เซลล์เดนไดรต์ (DCs), เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK), อีโอซิโนฟิล และนิวโทรฟิล ระบบที่ไม่ใช่เซลล์นั้นมีความหลากหลายอย่างมาก—มันคัดเลือกเซลล์ภูมิคุ้มกันไปยังจุดที่เกิดการบาดเจ็บ/ติดเชื้อผ่านไซโตไคน์หลายชนิด ส่งเสริมเซลล์ทำลายเซลล์ และกระตุ้นส่วนเติมเต็มและระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ [51,52]

การเปิดใช้งานระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ส่งผลให้เกิดการตอบสนองของโฮสต์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนซึ่งถูกสื่อกลางโดยเซลล์ T และ B บีเซลล์หลั่งแอนติบอดีที่จำเพาะต่อแอนติเจนเพื่อทำให้เชื้อโรคเป็นกลาง ไกล่เกลี่ยอาการแพ้ และภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง และสร้างเซลล์ความจำภูมิคุ้มกัน ทีเซลล์มีส่วนร่วมในการผลิตไซโตไคน์ ผลกระทบต่อเซลล์พิษโดยตรงต่อเนื้อเยื่อที่ติดเชื้อ และการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ [50] การพูดคุยข้ามเซลล์เป็นจุดเด่นของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ การเพิ่มจำนวนและความแตกต่างของเซลล์ B ไร้เดียงสาในการตอบสนองต่อแอนติเจนส่วนใหญ่ต้องนำหน้าด้วยการกระตุ้นผ่าน T เซลล์ ซึ่งจำเพาะสำหรับแอนติเจนเดียวกัน ในทำนองเดียวกัน ทีเซลล์ที่จะเพิ่มจำนวนเพื่อตอบสนองต่อแอนติเจนจำเป็นต้องมีสัญญาณเพิ่มเติมจากบีเซลล์ [50] ดังนั้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้จึงทำงานร่วมกันเพื่อสร้างและรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ ความผิดปกติใด ๆ ก็ตามอาจรบกวนการตอบสนองของภูมิคุ้มกันปกติและส่งผลให้เกิดการอักเสบเรื้อรังหรือแม้แต่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิต้านทานผิดปกติในบุคคลที่อ่อนแอกว่า

3.2. Kynurenines ในภูมิคุ้มกัน—"ทฤษฎีพร่อง TRP" กับ "ทฤษฎีการใช้ TRP"

เมื่อเร็ว ๆ นี้ บทบาทของ KP ในการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทั้งโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวไม่ได้ทำให้เกิดข้อสงสัยใด ๆ แม้ว่าจะยังไม่สามารถอธิบายได้อย่างสมบูรณ์ ในอดีต ทฤษฎีที่ขัดแย้งกันสองทฤษฎียังคงมีอยู่ โดยอ้างถึงความสำคัญของการเผาผลาญ TRP ผ่านทาง KP ในการควบคุมภูมิคุ้มกัน ประการแรก "ทฤษฎีพร่อง" สันนิษฐานว่าการสูญเสีย TRP เป็นหน้าที่หลักของการเหนี่ยวนำ IDO1 ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ซึ่งได้รับการยอมรับว่าเป็นกลไกการป้องกันโฮสต์ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ Pfefferkorn แสดงให้เห็นว่าการเจริญเติบโตของ Toxoplasma gondii สามารถยับยั้งได้โดยการเหนี่ยวนำ IDO1 ของ IFN- -ซึ่งเกี่ยวข้องกับการลดความเข้มข้นของ TRP [53] ในการศึกษาอื่น ๆ ในหลอดทดลอง การเติมความเข้มข้นของ TRP ลงในอาหารเลี้ยงเชื้อช่วยฟื้นฟูการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง แบคทีเรีย และปรสิต ซึ่งสนับสนุนทฤษฎีการพร่องของ TRP [54]

ทฤษฎีนี้เปลี่ยนไปเมื่อ Munn และคณะ [55] ค้นพบว่าจำเป็นต้องมีกิจกรรม IDO1 เพื่อป้องกันการปฏิเสธ T-cell-mediated ของทารกในครรภ์ allogenic ในหนูที่ตั้งครรภ์ พวกเขายังพบว่าการเพิ่มจำนวนทีเซลล์อาจถูกยับยั้งในหลอดทดลองโดยการกระตุ้นของโมโนไซต์ที่เพาะเลี้ยงด้วย IFN- ซึ่งทำให้ IDO1-สูญเสีย TRP ที่เป็นสื่อกลางจากอาหารเลี้ยงเชื้อ การศึกษาในภายหลังของลีและคณะ [56] แสดงให้เห็นว่า ที เซลล์ เปิดใช้งานเมื่อไม่มี TRP เข้าสู่วัฏจักรเซลล์ อย่างไรก็ตาม ความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์ถูกจับในระยะ G1 และทีเซลล์เริ่มไวต่อการตายผ่านการตายของเซลล์ โดยส่วนหนึ่งผ่านการส่งสัญญาณผ่าน Fas-mediated ยิ่งไปกว่านั้น ความพร้อมใช้งานที่ลดลงของ TRP นั้นสัมพันธ์กับการเปิดใช้งานของวิถีการควบคุมทั่วไปของไคเนส 2 ไคเนส (GCN2K) ที่ควบคุมไม่ได้ การยับยั้งเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปาไมซิน (mTOR) และการส่งสัญญาณโปรตีนไคเนสซี ซึ่งนำไปสู่การดูดเลือดอัตโนมัติของทีเซลล์และพลังงาน [ 57]. ตามแนวคิดปัจจุบัน การพร่องของ TRP ทำหน้าที่จำกัดการเพิ่มจำนวนของเซลล์โฮสต์เฉพาะ ซึ่งไวต่อการกระตุ้นแบบ apoptotic มากขึ้น [56]

สมมติฐานการพร่องของ TRP อธิบายเพียงการเปิดใช้งาน IDO1 ในขณะที่ระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ทั้ง KYN รวมถึงสาร KYN ปลายทางอื่นๆ: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA และ QUIN ถูกสร้างขึ้นในเนื้อเยื่อจำนวนมาก [43 ]. เมแทบอไลต์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ผ่านการเหนี่ยวนำของการตายของเซลล์ที

การศึกษาโดยใช้แบบจำลองการปลูกถ่ายหัวใจในหนูได้ยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้ในร่างกาย [58] ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับสิ่งที่เรียกว่า "ทฤษฎีการใช้ TRP" [59] ทฤษฎีที่ระบุสันนิษฐานว่าคุณสมบัติการปรับภูมิคุ้มกันของ IDO1 นั้นเกิดจากการสะสมของสาร KYN ร่วมกับการลดลงของ TRP [32]

3.3. กิจกรรมภูมิคุ้มกันของ IDO1

IDO1 แสดงออกอย่างกว้างขวางในเซลล์หลายชนิดที่เป็นของระบบภูมิคุ้มกัน เช่น มาโครฟาจ, โมโนไซต์, DCs, อีโอซิโนฟิล, นิวโทรฟิล, เซตย่อยของทีเซลล์บางส่วน และเซลล์บีควบคุม [60–65] การเหนี่ยวนำการแสดงออกของ IDO1 และกิจกรรมในเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs) อย่างมืออาชีพ เช่น DC และมาโครฟาจที่ได้มาจากโมโนไซต์ รวมทั้งในส่วนประกอบอื่นๆ ของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ—เซลล์ NK, อีโอซิโนฟิล และนิวโทรฟิลมีอิทธิพลหลายทิศทางต่อ การทำงานของเซลล์เหล่านี้ในระบบภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 2)

3.3.1. IDO1 และ DC

เซลล์ Dendritic เป็น APC ระดับมืออาชีพและเป็นผู้ควบคุมหลักของระบบภูมิคุ้มกัน DCs ทำหน้าที่หลายอย่างในระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงการดูดซึม การประมวลผล และการนำเสนอแอนติเจนไปยังเซลล์ T ไร้เดียงสา การกระตุ้นเอฟเฟกต์ T เซลล์และเซลล์ NK และการหลั่งของไซโตไคน์และโมเลกุลปรับภูมิคุ้มกันอื่นๆ เพื่อกำหนดรูปแบบการตอบสนองของเซลล์ T และ B . มีการอธิบายชุดย่อยที่สำคัญสองชุดของ DCs ในเลือดของมนุษย์: DCs ธรรมดา (cDCs) และ DCs plasmacytoid (pDCs) [66] pDCs เป็นตัวแทนของประชากรเซลล์ที่ไม่เหมือนใคร ซึ่งรวมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวในการป้องกันเชื้อโรค ภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง และมะเร็ง [67] pDCs หลั่งอินเตอร์ฟีรอนประเภท I และ III จำนวนมาก และสามารถหลั่ง IL-6, IL-12, IL-23, TNF- และโปรตีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดอินเตอร์เฟอรอน 10 (IP-10 ). พวกเขายังแสดงคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ทางฮิสโทโมที่สำคัญระดับ II (MHC-II), MHC-I และโมเลกุลกระตุ้นร่วม (CD40, CD80, CD86) สำหรับการนำเสนอแอนติเจน [67,68] การผลิตโมเลกุลที่กล่าวถึงข้างต้นช่วยให้ pDCs สามารถกำหนดชนิดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้

ตัวอย่างเช่น IL-12 สามารถกระตุ้นการตอบสนองของ Th1 และการกระตุ้น CD8 บวก T-cell และ NK-cell ซึ่งมีความสำคัญต่อการต่อสู้กับการติดเชื้อไวรัสและเชื้อโรคในเซลล์ ในขณะที่ IL-6 และ IL{{6} } อาจควบคุมกิจกรรมของภูมิคุ้มกันไปสู่การตอบสนองของ Th17 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรับนิวโทรฟิลและมาโครฟาจ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อราและในโรคภูมิต้านตนเอง [69] pDCs อาจใช้ฟังก์ชันเอฟเฟกต์โดยตรง พวกมันอาจแสดงลิแกนด์ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ TNF (TRAIL) ซึ่งทำให้เซลล์ที่ไวต่อ TRAIL ตาย [70] ยิ่งไปกว่านั้น pDCs สามารถฆ่าเซลล์เป้าหมายได้ด้วยการปล่อย serine protease granzyme B [71] เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการเสนอบทบาทของ pDCs ในโรคแพ้ภูมิตัวเอง pDCs อาจทำหน้าที่โดยตรงกับการสร้างความแตกต่าง/การบำรุงรักษาของบีเซลล์ที่ไวต่อปฏิกิริยาอัตโนมัติ และส่งเสริมปฏิกิริยาอัตโนมัติทางอ้อมผ่านทีเซลล์หรือเซลล์ประเภทอื่นๆ [72] ในทางกลับกัน กิจกรรม pDC ที่บกพร่องนั้นเกี่ยวข้องกับภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่มีประสิทธิภาพ [73]

แม้ว่า DCs จะมีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นของการตอบสนองการอักเสบ แต่พวกมันยังสามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องได้ ในทางกลับกัน ผ่านการควบคุมของเอนไซม์ IDO1 ภายในเซลล์ เซลล์เหล่านี้แสดงออกทั้งรูปแบบที่เป็นส่วนประกอบและ IFN- -ของเอนไซม์ที่เหนี่ยวนำ [74,75] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง pDC แสดงให้เห็นว่ามีความสามารถในการผลิต IDO1 ในปริมาณสูง [60] อย่างไรก็ตามเรื่องนี้ pDCs ได้รับการอธิบายว่าค่อนข้างแย่ในหน้าที่การนำเสนอแอนติเจนเมื่อเปรียบเทียบกับ cDCs [76] IFN- เพียงอย่างเดียวสามารถกระตุ้นให้เกิดการควบคุมข้อความ IDO1 ใน DCs; อย่างไรก็ตาม สิ่งกระตุ้นเพิ่มเติม เช่น CD40L หรือ LPS ส่งผลให้การแสดงออกของ IDO1 สูงขึ้นอย่างมาก [75] การเปิดใช้งานตัวรับ Aryl ไฮโดรคาร์บอน (AhR) ใน DCs เป็นปัจจัยสำคัญต่อไปนี้สำหรับการแสดงออกของ IDO1 ในเซลล์เหล่านี้ KYN และเมแทบอไลต์ KP อื่นๆ—3-HKYN และ KYNA—พบว่าเป็นลิแกนด์ภายนอกสำหรับ AhR และกลไกนี้อาจกำหนดฟีโนไทป์ DCs ที่ยอมรับได้ ซึ่งส่งเสริมการขยายตัวของ Tregs [77,78]

ดูเหมือนว่าการแสดงออกของ IDO1 ใน pDCs อาจค่อนข้างปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ เนื่องจากการลดลงของ IDO1-การแสดงออกของ pDCs ส่งผลให้เกิดการเพิ่มจำนวนของทีเซลล์และการอักเสบที่ทวีความรุนแรงขึ้น [79] การค้นพบดังกล่าวได้รับการยืนยันในการศึกษาจำนวนมาก ซึ่ง IDO1-การแสดง DCs นั้นเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการ "ป้อนกลับ" เพื่อจำกัดการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันที่เรื้อรังหรือมากเกินไป DCs ที่ผลิต IDO1 สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์ และอาจกระตุ้นการตายของเซลล์ทีเซลล์ [75,80] IDO1-การแสดง pDCs เป็นสื่อกลางการลดการควบคุมของรีเซพเตอร์ซีตาเชนในทีเซลล์ และส่งเสริมการขยายตัวของฟอร์คเฮดบ็อกซ์ P3 บวก (Foxp3 บวก ) เซลล์ควบคุมที (Tregs) [81] การแสดงออกของ IDO1 ใน DCs ยังสามารถเบี่ยงเบนเซลล์ CD4 บวก T-helper จากฟีโนไทป์ที่ก่อการอักเสบ Th1 หรือ Th17 ไปเป็น Tregs ที่ทนได้ [82] ดังนั้นการแสดงออกของ IDO1 โดย DCs นั้นสัมพันธ์กับความทนทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วงและการเหนี่ยวนำการกดภูมิคุ้มกัน

โมเลกุลหลายตัวที่กระตุ้นการกดภูมิคุ้มกัน/ความอดทนได้รับการแสดงเพื่อไกล่เกลี่ยกิจกรรมของพวกมันผ่านทาง IDO1 การรวมตัวของโมเลกุล B7 บน DCs กับ T-lymphocyte- แอนติเจน 4 (CTLA-4) ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ยับยั้งร่วมที่แสดงออกบน Tregs สามารถกระตุ้นการแสดงออกของ IDO1 ใน DCs [83,84] ปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวรับโปรแกรมความตาย 1 (PD-1) บนทีเซลล์กับลิแกนด์ของมันบน DC ยังสามารถส่งเสริมการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของ IDO1 [85] นอกจากนี้ TGF- ที่กดภูมิคุ้มกันสามารถกระตุ้นและรักษาการแสดงออกของ IDO1 ใน pDCs [86] ในทำนองเดียวกัน โมเลกุลอื่นๆ เช่น LPS หรือ INF- ซึ่งสามารถกระตุ้นการแสดงออกของ AhR ใน DCs ยังสามารถรักษา IDO1 ในระดับสูงโดยใช้กลไกเชิงบวกนี้ [77,87]

IDO1 มีความสามารถในการควบคุมการเจริญเติบโตของ DCs การย้ายถิ่น และคุณสมบัติการควบคุมภูมิคุ้มกัน DCs มีอยู่ในบริเวณรอบนอกในฐานะเซลล์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งมีหน้าที่ในการจับแอนติเจนสำหรับการเตรียมเซลล์ T ไร้เดียงสา เมื่อโตเต็มที่ DCs จะย้ายไปยังอวัยวะต่อมน้ำเหลืองซึ่งพวกมันอาจเริ่มสร้างภูมิคุ้มกัน มันแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกและกิจกรรมของ IDO1 เพิ่มขึ้นระหว่างการเจริญเติบโตของ DCs ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์และการทำงานที่จำเป็นสำหรับการสร้างคอมเพล็กซ์ MHC/เปปไทด์และการเตรียม T เซลล์ [88]

ในทางตรงกันข้าม การขาด IDO1 นำไปสู่การลดลงของฟีโนไทป์และการเจริญเต็มที่ของการทำงานของ DCs ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย [89] อย่างไรก็ตาม บราโช่-ซานเชซ [90] แสดงให้เห็นว่า DCs ที่บำบัดด้วย IDO ชนิดรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์จากภายนอกรักษาฟีโนไทป์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะโดยไม่ส่งผลกระทบต่อความมีชีวิตของพวกมัน และจัดให้มีการยับยั้งการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ในหลอดทดลอง ยิ่งไปกว่านั้น การผลิต IL-12p70 ใน DCs ลดลงอย่างมาก ในขณะที่ IL-10 ถูกคงไว้ ซึ่งบ่งชี้ว่าการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th ที่ไร้เดียงสาอาจถูกส่งไปยัง Th2 หรือ Tregs ที่กดภูมิคุ้มกัน ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการปรับสภาพ DCs นั้นถูกสื่อกลางโดยการกระทำของเอนไซม์ของ IDO1 และการปราบปรามของ T เซลล์โดยใช้ DC นั้นขึ้นอยู่กับทั้งการลบ TRP และการมีอยู่ของ kynurenines ซึ่งร่วมกันมีประสิทธิภาพมากกว่าในการยกเลิกการกระตุ้น T เซลล์

3.3.2. IDO1 และโมโนไซต์/มาโครฟาจ

โมโนไซต์และแมคโครฟาจมีคุณสมบัติในการอักเสบ ปรับภูมิคุ้มกัน และซ่อมแซมเนื้อเยื่อในวงกว้าง พวกมันอยู่ในแนวหน้าของเซลล์ป้องกันและสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ก่อนโพลาไรเซชัน มาโครฟาจมีอยู่แบบไม่มีข้อผูกมัด (M0) ซึ่งจะสามารถแสดงหน้าที่พิเศษได้หลังจากการกระตุ้นด้วยไซโตไคน์และผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์ที่เหมาะสม การกระตุ้นทำให้เกิดการโพลาไรเซชันของเซลล์ M0 ออกเป็น 2 กลุ่ม: มาโครฟาจประเภท M1- และ M2- ซึ่งเป็นที่รู้จักว่าเป็นมาโครฟาจแบบคลาสสิกและอีกทางเลือกหนึ่งที่ถูกกระตุ้นตามลำดับ แมคโครฟาจ M1 อาจถูกเหนี่ยวนำโดยปัจจัยกระตุ้นโคโลนีของแกรนูโลไซต์-มาโครฟาจ (GM-CSF), IFN- และ LPS ในขณะที่มาโครฟาจประเภท M2-สามารถถูกโพลาไรซ์ได้หลังจากสัมผัสกับสารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกัน IL-4 , IL-13, IL-10 และกลูโคคอร์ติคอยด์ [91]

โดยทั่วไปแล้ว มาโครฟาจ M1 นั้นถูกพิจารณาว่ามีการอักเสบ และหลั่ง IL-12 และ TNF- ในขณะที่มาโครฟาจ M2 มีหน้าที่ควบคุมภูมิคุ้มกัน ซ่อมแซมบาดแผล และเปลี่ยนแปลงเนื้อเยื่อ และผลิต IL-4 และ IL-10 [ 92]. มาโครฟาจมีความเป็นพลาสติกเชิงหน้าที่ในระดับสูง: พวกมันสามารถเปลี่ยนจากประเภท M1 เป็น M2 ได้อย่างง่ายดาย และในทางกลับกัน ขึ้นอยู่กับไซโตไคน์ที่มีอยู่ในสภาพแวดล้อมของพวกมัน [93] อย่างไรก็ตาม ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองบางชนิด ทั้งแมคโครฟาจ M1 และ M2 รวมถึงไซโตไคน์ที่ผลิตโดยพวกมันถูกสังเกตพร้อมกัน [92] ยิ่งไปกว่านั้น ตรวจพบมาโครฟาจรูปแบบปานกลางที่แสดงร่วมกันทั้งเครื่องหมาย M1- และ M2-ในโรคบางชนิด [94] การค้นพบนี้บ่งชี้ว่าโพลาไรเซชันของแมคโครฟาจเป็นกระบวนการแบบไดนามิกและย้อนกลับได้ ซึ่งไม่ได้ขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมในท้องถิ่นเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับระยะของโรคด้วย

มาโครฟาจและโมโนไซต์สามารถแสดง IDO1 ได้ แต่หลังจากกระตุ้น IFN- เท่านั้น [74] การเหนี่ยวนำ IDO1 สามารถเปลี่ยนฟีโนไทป์ของมาโครฟาจจาก M1 ที่มีการอักเสบไปเป็น M2 ที่ทนต่อการอักเสบได้ วังและคณะ [61] แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ IDO1 ในเซลล์แมคโครฟาจประเภท M1- ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ THP-1 ที่บำบัดด้วย IFN- นั้นสูงกว่าเซลล์ประเภท M2- ซึ่งมีโพลาไรซ์จาก THP อย่างมีนัยสำคัญ -1 เซลล์เพาะเลี้ยงด้วย M-CSF พวกเขายังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกมากเกินไปของ IDO1 ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ THP-1 ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายเป็นแบบจำลองสำหรับการแยกความแตกต่างของโมโนไซต์/มาโครฟาจไปยังมาโครฟาจประเภท M2- ในทางตรงกันข้าม ความเงียบของ IDO1 ก่อให้เกิดการก่อตัวของมาโครฟาจประเภท M1- [61]

IDO1 สามารถยับยั้งการรับสมัครของมาโครฟาจและกระบวนการฟาโกไซโทซิสในแบบจำลองหนูของเชื้อรา Aspergillus fumigatus keratitis อย่างไรก็ตาม IDO1 อาจส่งเสริมโพลาไรเซชันของมาโครฟาจในฟีโนไทป์ของ M1 โดยการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมด้วยโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน/สัญญาณนอกเซลล์ (MAPK/ERK) ซึ่งบ่งชี้ว่ามันจำเป็นสำหรับการรักษาสมดุลระหว่างฤทธิ์ต้านและการอักเสบ ในรุ่นนี้ [95]. บทบาทที่หลากหลายของแมคโครฟาจในการตอบสนองต่อการอักเสบอาจมีสาเหตุส่วนหนึ่งมาจากการมี AhR มีรายงานว่ามาโครฟาจที่ขาด AhR แสดงระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในระดับที่สูงขึ้นเมื่อกระตุ้น LPS และหนูที่ขาด AhR นั้นไวต่อการกระตุ้นให้เกิดภาวะช็อกจาก LPS มากกว่าหนูชนิดป่า [96] เมื่อเร็ว ๆ นี้ ซูชาร์ดและเพื่อนร่วมงาน [97] ได้สรุปวรรณกรรมที่มีอยู่และแสดงให้เห็นว่ากิจกรรม IDO1 ที่ยกระดับนั้นถือเป็นคุณลักษณะของการเปิดใช้งานมาโครฟาจ M2

สภาวะที่มีการอักเสบมีลักษณะเฉพาะคือความเครียดระดับเซลล์และการใช้พลังงานในระดับสูง ซึ่งมักจะมาพร้อมกับอัตราความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้น มีข้อสังเกตว่าการเกิดออกซิเดชันของ TRP ผ่าน KP สามารถสร้างระดับ NAD plus ขึ้นใหม่เพื่อตอบสนองความต้องการด้านพลังงานและสนับสนุนกลไกการซ่อมแซม DNA ในแมคโครฟาจ ซึ่งเพิ่มความมีชีวิตของพวกมัน [98]

3.3.3. เซลล์ IDO1 และ NK

เซลล์ NK เป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคภายนอก เช่นเดียวกับในการป้องกันเซลล์มะเร็ง เซลล์ NK หมุนเวียนส่วนใหญ่จะปรากฏในระยะพัก; อย่างไรก็ตาม ความเครียดอันเป็นผลมาจากการติดเชื้อหรือเนื้อร้าย ทำให้เกิดการกระตุ้นและการหลั่งของแกรนูลที่เป็นพิษต่อเซลล์หรือลิแกนด์ตัวรับความตาย [99] ในการเปิดใช้งานเซลล์ NK ตัวรับการกระตุ้นและตัวยับยั้งที่อยู่บนพื้นผิวมีบทบาทสำคัญ ตัวรับที่ยับยั้งประกอบด้วยตัวรับที่คล้ายอิมมูโนโกลบูลินของนักฆ่า (KIR), ตัวรับที่คล้าย Ig (CD158), ตัวรับเลคตินชนิด C (CD94-NKG2A) และตัวรับที่ยับยั้งเม็ดเลือดขาว (LIR1, LAIR{{8 }}). รีเซพเตอร์ที่กระตุ้น NK ที่สำคัญประกอบด้วย NKG2D, DNAM1 และรีเซพเตอร์ที่เป็นพิษต่อเซลล์โดยธรรมชาติ: NKp46, NKp30, NKp44 และ CD16 (FcgRIII) ซึ่งเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี หลังจากจับลิแกนด์ที่เหมาะสมแล้ว ตัวรับที่กระตุ้นและยับยั้งเหล่านี้จะร่วมมือกันและตัดสินใจว่าจะใช้ความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ NK กับเซลล์เป้าหมายหรือไม่ [100] ผลที่เป็นพิษต่อเซลล์โดยตรงของเซลล์ NK ส่วนใหญ่ถูกสื่อผ่านสองวิถีทาง: การเหนี่ยวนำการตายของเซลล์เป้าหมายโดยการหลั่งของโปรตีนและโปรตีเอสที่ทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ หรือการตายของเซลล์ที่ขึ้นกับแคสเปสที่เกี่ยวข้องกับตัวรับความตาย (เช่น Fas/CD95) บนเซลล์เป้าหมาย [99].

NK Cell ซึ่งเป็นหนึ่งในองค์ประกอบหลักของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เป็นตัวเชื่อมระหว่างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ นอกจากความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรงแล้ว เซลล์ NK ยังปล่อยไซโตไคน์และคีโมไคน์หลายชนิด เช่น GM-CSF, IFN- , TNF- และคีโมไคน์: CCL3, CCL4 และ CCL5 [101] หรือครอสทอล์คกับเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ เช่น เซลล์ T และ B และ DCs [102,103]. นอกจากนี้ยังแสดงหน่วยความจำภูมิคุ้มกันซึ่งสามารถคงอยู่ได้เมื่อมีการพบแอนติเจนที่มีสายเลือดเดียวกัน [104] Janus kinase/signal transduction and activator of transcription pathway (JAK-STAT) pathway มีบทบาทสำคัญในการเจริญเต็มที่ของเซลล์ NK, ความเป็นพิษต่อเซลล์ หรือการอยู่รอด และไซโตไคน์ส่วนใหญ่ที่สามารถกระตุ้นหรือขัดขวางเซลล์ NK เป็นที่รู้จักกันว่าควบคุมมัน [105] เป็นที่ยอมรับว่า IL-2 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวนเซลล์ NK และการแสดงออกของตัวรับ สามารถเปิดใช้งาน STAT1, 3 และ 5 นอกจากนี้ STAT5 ยังเปิดใช้งานโดย IL-15 และ STAT1 และ 3 ถูกเปิดใช้งานโดย IL-21 ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มจำนวน การสุก และการกระตุ้นของเซลล์ NK [106] ดังนั้น NK เซลล์ไฮเปอร์แอกติเวตและการทำงานผิดปกติจึงสัมพันธ์กับการเกิดโรคของการอักเสบและโรคภูมิต้านตนเองบางชนิด อย่างไรก็ตาม NK Cells อาจมีบทบาททั้งในการป้องกันและก่อโรคในโรคเหล่านี้ ขึ้นอยู่กับชนิดของโรคและสภาพแวดล้อมโดยรอบ [107,108]

ไก่และคณะ [109] ระบุการแสดงออกของ INF- — ขึ้นอยู่กับ IDO1 mRNA ในเซลล์ NK และการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ IDO1 ลดความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ NK ต่อเซลล์มะเร็ง การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันในร่างกาย ในรูปแบบของเนื้องอก B16 ใต้ผิวหนังในหนู [64] ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า IDO1 ในเซลล์ effector NK ดูเหมือนจะรักษาความเป็นพิษต่อเซลล์ตามปกติต่อเซลล์เนื้องอก อย่างไรก็ตาม มีรายงานด้วยว่า IDO1 catabolites ขัดขวางการเพิ่มจำนวนของเซลล์ NK [110] การศึกษาล่าสุดของ Park et al [111] แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน IDO1 ในเซลล์เนื้องอกทำให้เกิดการลดการควบคุมของตัวรับที่เป็นพิษต่อเซลล์ตามธรรมชาติที่กระตุ้น NKp46 และ NKG2D ในเซลล์ NK ยับยั้งกิจกรรมการสลายตัวของเซลล์และกระตุ้นให้เซลล์ NK ตาย ผลการทำลายล้างนี้ถูกสื่อโดยการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของ IDO1 และการผลิต KYN ซึ่งเข้าสู่เซลล์ NK ผ่านทาง AhR บนพื้นผิวและทำให้การทำงานของเซลล์ NK ลดลงโดยตรง การรักษาด้วย KYN นำไปสู่การลดลงของฟอสโฟรีเลชั่นของ STAT1 และ STAT3 ในเซลล์ NK ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา ซึ่งบ่งชี้ว่า KYN ควบคุมเซลล์ NK ผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณของ STAT ในทางตรงข้าม การปิดกั้นทางเภสัชวิทยาของกิจกรรม IDO1 ในเซลล์เนื้องอกทำให้กิจกรรมการสลายตัวของเซลล์และการแสดงออกของตัวรับของเซลล์ NK กลับคืนมา [111] ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน IDO1 ในเซลล์ NK ที่อยู่ในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกสามารถทำหน้าที่ต้านเนื้องอกได้ ในขณะที่ IDO1 ที่ผลิตโดยเซลล์เนื้องอกเองอาจทำหน้าที่เป็นกลไกป้อนกลับเชิงลบต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก

3.3.4. IDO1 และ Eosinophils

Eosinophils เป็นเม็ดเลือดขาวที่ทำงานได้หลายหน้าที่ซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบที่ทำให้เกิดโรค รวมถึงการติดเชื้อพยาธิและโรคภูมิแพ้ พวกมันได้รับการพิจารณาว่าเป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่เป็นด่านแรกในการป้องกันปรสิตหรือสามารถปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อสิ่งเร้าที่หลากหลาย IL-5 ซึ่งส่วนใหญ่ผลิตโดยเซลล์ Th2 เป็นไซโตไคน์ที่สำคัญสำหรับการสร้างความแตกต่างของอีโอซิโนฟิล ไพรมิง และการอยู่รอด [112] อย่างไรก็ตาม อีโอซิโนฟิลเป็นแหล่งของไซโตไคน์ที่หลากหลายและปัจจัยการเจริญเติบโตที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการทำงานของภูมิคุ้มกันควบคุมหลายอย่าง และมีส่วนร่วมในกระบวนการ homeostatic จำนวนมากในต่อมไทมัส ต่อมน้ำนม มดลูก และระบบทางเดินอาหาร [113,114] พวกมันแสดงคีโมแทกซี่ไปยังคีโมไคน์ของต่อมน้ำเหลืองและแสดงคุณสมบัติคล้าย APCs เมื่อกระตุ้นด้วยไซโตไคน์บางชนิด

คุณสมบัติการนำเสนอแอนติเจนของเซลล์เหล่านี้เป็นไปได้ด้วยการแสดงออกของเครื่องจักรสำหรับการนำเสนอแอนติเจนและโมเลกุลที่กระตุ้นร่วม ซึ่งรวมถึง MHC-II, CD80, CD86, CD28 และ CD40 [115] เช่นกัน เช่นเดียวกับการพูดคุยโดยตรงกับ DCs [116] ความสามารถของ eosinophils ในการนำเสนอแอนติเจนและการรับสมัครสารก่อภูมิแพ้ไปยังเนื้อเยื่อปอดได้รับการแนะนำว่าเป็นหลักฐานของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง eosinophils และ T lymphocytes [117] การศึกษาของ Venge et al [118] ในผู้ป่วยที่เป็นโรคหอบหืดบ่งชี้ว่า eosinophils มีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อปอดและการเปลี่ยนแปลง ซึ่งเชื่อมโยงกับสาเหตุที่เป็นไปได้ของโรคนี้และทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยแย่ลง ในทางกลับกัน มีการแสดงให้เห็นว่าอีโอซิโนฟิลอาจมีส่วนร่วมในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ เนื่องจากพวกมันมีระบบตรวจจับความเสียหายของเนื้อเยื่อ และสามารถปล่อยโมเลกุลที่ซ่อมแซมเนื้อเยื่อหลายตัว เช่น โกรทแฟคเตอร์ต่างๆ [112]

eosinophils ของมนุษย์แสดง IDO1 ที่ทำงานได้ตามหน้าที่ ทั้งในรูปแบบที่เป็นส่วนประกอบและหลังการเหนี่ยวนำ IFN [62,119] และการเพาะพันธุ์ของ KYN- สังเคราะห์ eosinophils ด้วย IFN- ที่ผลิต T เซลล์ แต่ไม่ใช่ IL-4-ที่ผลิต T เซลล์ย่อย ซึ่งนำไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิสและการยับยั้ง ของการเพิ่มจำนวนเซ็ตย่อยของ Th1 ในขณะที่เซลล์ไลน์ของ Th2 ถูกรักษาไว้ [62] ทีมเดียวกันแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ IDO1 ในร่างกาย ส่งผลให้เกิดการกลับรายการของความทนทานต่อภูมิคุ้มกันในช่องปากในแบบจำลองหนูที่เหนี่ยวนำด้วยโอวัลบูมิน (OVA) และการให้ OVA ทางจมูกซ้ำ ๆ ทำให้เกิดความอดทนและป้องกันการเกิดอาการแพ้ต่อ OVA [120] ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า eosinophils ที่ได้รับการรักษาด้วย IFN{13}}สามารถส่งเสริมโพลาไรเซชันของ Th2 ผ่านการแสดงออกของ IDO1 ที่ออกฤทธิ์ตามหน้าที่ในเนื้อเยื่อน้ำเหลือง ยิ่งไปกว่านั้น อีโอซิโนฟิลยังสามารถกระตุ้นการตอบสนองของ Th2 ด้วยความสามารถในการผลิตไซโตไคน์ Th2 ตามรูปแบบมาตรฐาน เช่น IL-4, IL-5 และ IL-13 เมื่อมีการกระตุ้น [121] อย่างไรก็ตาม Tulic และคณะ [122] สังเกตการมีอยู่ของ IDO1 ที่ทำหน้าที่ได้ ซึ่งแสดงออกในไทมิกอีโอซิโนฟิลในช่วงชีวิตทารกของมนุษย์ภายใต้สภาวะที่ไม่ใช่พยาธิสภาพ ในเวลาเดียวกัน KYN ถูกตรวจพบภายในเซลล์และรอบๆ เซลล์ที่มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่คล้ายกับอีโอซิโนฟิล การเหนี่ยวนำของ IDO1 และ TRP catabolite—KYN—ส่งเสริมการครอบงำของเซลล์ Th2 เหนือเซลล์ Th1 ซึ่งผ่านการตายแบบเลือกเซลล์ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ ข้อมูลข้างต้นชี้ให้เห็นถึงบทบาทในการปรับภูมิคุ้มกันของ IDO1-ที่แสดง eosinophils ซึ่งอาจมีความหมายที่สำคัญต่อการพัฒนาภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว

3.3.5. IDO1 และนิวโทรฟิล

นิวโทรฟิลเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดโพลีมอร์โฟนิวเคลียสและได้แสดงให้เห็นว่าเป็นหนึ่งในผู้เล่นที่สำคัญในระหว่างสภาวะการอักเสบเฉียบพลัน ซึ่งสามารถคัดเลือกจากกระแสเลือดไปยังจุดที่เกิดการบาดเจ็บได้ภายในไม่กี่นาที พวกมันกำจัดเชื้อโรคที่บุกรุกผ่านกลไกหลายอย่าง เช่น การหลั่งของโมเลกุลฆ่าเชื้อแบคทีเรีย การมีส่วนร่วมกับเซลล์ทำลายเซลล์ การสลายตัว และการหลั่งของเอนไซม์ย่อยโปรตีนและสายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา (ROS) หรือการปลดปล่อยวัสดุนิวเคลียร์ในรูปของกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ [123] โดยปกติแล้ว นิวโทรฟิลที่หมุนเวียนอยู่จะเป็น "เซลล์พัก" และเนื้อหาแกรนูลภายในเซลล์ที่เป็นอันตรายจะไม่ถูกปล่อยออกมาเพื่อหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเจ้าบ้าน อย่างไรก็ตาม นิวโทรฟิลสามารถถูกเตรียมให้พร้อมในระหว่างสภาวะภูมิคุ้มกัน ซึ่งพวกมันอาจแสดงการตอบสนองต่อการกระตุ้นการอักเสบเพิ่มขึ้น 10- ถึง 20- เท่า ส่งผลให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อที่ดีโดยรอบ [124] การกระตุ้นและการสรรหานิวโทรฟิลที่มากเกินไปมีส่วนเกี่ยวข้องในการพัฒนาสภาวะการอักเสบเรื้อรังต่างๆ เช่น โรคไขข้ออักเสบ โรคลำไส้อักเสบ โรคไขข้ออักเสบ โรคเมตาบอลิซึม หลอดเลือดแดงแข็ง และมะเร็ง [123,125] ในทางกลับกัน นิวโทรฟิลอาจส่งเสริมการรักษาบาดแผลและจำกัดการอักเสบ [126,127]

นอกเหนือจากบทบาทหลักของนิวโทรฟิลในภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติแล้ว เซลล์เหล่านี้สามารถปรับองค์ประกอบหลักของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้อย่างมีนัยสำคัญโดยผลกระทบต่อบีเซลล์และทีเซลล์ นิวโทรฟิลผลิตไซโตไคน์—ปัจจัยกระตุ้นการทำงานของเซลล์บี (BAFF) และลิแกนด์ที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวน (APRIL)—ซึ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอดและกระตุ้นการทำงานของบีเซลล์ และกระตุ้นพวกมันให้ผลิตแอนติบอดี [128] นิวโทรฟิลอาจผลิตอาร์จิเนส-1 และ ROS และในลักษณะนี้ พวกมันสามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการกระตุ้นของทีเซลล์ [129] นอกจากนี้ยังสามารถทำหน้าที่เป็น APC อำนวยความสะดวกในการแยกความแตกต่างของ Th1 และ Th17 [130] และสามารถนำเสนอแอนติเจนโดยตรงไปยังทีเซลล์หรือถ่ายโอนไปยัง DC [131]

มีการรู้จักชนิดย่อยของนิวโทรฟิลสองสามชนิด และระหว่างนั้น มีการระบุเซลล์ต้านนิวโทรฟิลิกไมอีลอยด์ที่ได้รับจากนิวโทรฟิล (MDSCs) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในมะเร็งและสภาวะทางพยาธิสภาพหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรัง [132] กลไกระดับเซลล์ที่แม่นยำ ซึ่ง MDSCs สามารถยับยั้งการตอบสนองของ T-cell ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ แต่ Novitskiy et al. [133] พบว่าการฟักตัวของ MDSCs ด้วย IL-17 เพิ่มกิจกรรมการยับยั้งของเซลล์เหล่านี้ผ่านการควบคุมการแสดงออกของ arginase 1, IDO1 และ cyclooxygenase-2 ในแบบจำลองมะเร็งเต้านมในหนู ลอฟแมนและคณะ [134] สังเกตว่าการติดเชื้อ Escherichia coli (UPEC) ที่ทำให้เกิดโรคในทางเดินปัสสาวะลดการฆ่าเซลล์ทำลายเซลล์และทำให้การผลิต ROS ของยาต้านจุลชีพลดลงโดยนิวโทรฟิล รวมทั้งลดการควบคุมการส่งสัญญาณการอักเสบ เคมีบำบัด การยึดเกาะ และการย้ายถิ่น

ทีมเดียวกันนี้แสดงให้เห็นว่า UPEC ลดทอนการตอบสนองโดยธรรมชาติโดยการกระตุ้นการแสดงออกของ IDO1 ในเซลล์ uroepithelial ของมนุษย์และนิวโทรฟิลในหลอดทดลอง และการรักษานิวโทรฟิลด้วยตัวยับยั้งเฉพาะของ IDO1 ช่วยเพิ่มการย้ายถิ่นของ transepithelial อย่างมีนัยสำคัญในการตอบสนองต่อ UPEC นอกจากนี้ การทำงานของนิวโทรฟิลไม่ได้รับผลกระทบใน IDO1-หนูที่น่าพิศวง [135] ในทำนองเดียวกัน การสัมผัสครั้งแรกกับ Plasmodium vivax กระตุ้นการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ แต่ผลกระทบนั้นมาพร้อมกับการกดภูมิคุ้มกันที่รุนแรงซึ่งอาศัยสื่อกลางโดย IDO1-การแสดงออกของ DC ซึ่งเกี่ยวข้องกับการลดลงของประชากรนิวโทรฟิลบางส่วน เนื่องจากนิวโทรฟิลควบคุมการทำงานของ DCs ในระหว่างการติดเชื้อ การพูดคุยข้ามระหว่างจำนวนเซลล์เหล่านี้ดูเหมือนจะเป็นองค์ประกอบสำคัญของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [136] ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ IDO1 ในนิวโทรฟิลยับยั้งการตอบสนองโดยกำเนิดของ proinflammatory และส่งเสริมการตั้งอาณานิคมของเชื้อโรค ยืนยันบทบาทของ IDO1 ในฐานะตัวควบคุมที่สำคัญของการพูดคุยข้ามโฮสต์และเชื้อโรคในช่วงต้น ในทางกลับกัน มีคำแนะนำด้วยว่า Tregs ตามกฎข้อบังคับซึ่งเกิดขึ้นระหว่างการกดภูมิคุ้มกันแบบใช้ IDO1- สามารถส่งเสริมการผลิต TGF เช่นเดียวกับการแสดงออกของ IDO1 และ heme oxygenase-1 โดยนิวโทรฟิล ดังนั้น Tregs อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมโดยตรงของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติผ่านการเหนี่ยวนำของนิวโทรฟิลที่มีคุณสมบัติในการกดภูมิคุ้มกัน [137]

For more information:1950477648nn@gamil.com