ไมโครไบโอมในลำไส้ในโรคอัลไซเมอร์: สิ่งที่เรารู้และสิ่งที่เหลืออยู่ที่ต้องสำรวจ
Nov 24, 2023
อับสตรากะรัต
โรคอัลไซเมอร์ (AD) ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อม ส่งผลให้การรับรู้ลดลงอย่างต่อเนื่อง ปัจจุบันมีวิธีการรักษาโรค AD ที่มีประสิทธิผลเพียงไม่กี่วิธี แต่ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกที่เป็นสื่อกลางในการโจมตีและการลุกลามของโรคอาจนำไปสู่กลยุทธ์การรักษาใหม่ที่มีประสิทธิภาพ โอลิโกเมอร์และแผ่นอะมีลอยด์เบต้า มวลรวมเทา และการอักเสบของระบบประสาทมีบทบาทสำคัญในการเสื่อมของระบบประสาท และส่งผลกระทบต่อความก้าวหน้าทางคลินิกของ AD โมดูเลเตอร์ต้นน้ำของคุณสมบัติทางพยาธิวิทยาเหล่านี้ยังไม่ได้รับการชี้แจงอย่างสมบูรณ์ แต่หลักฐานล่าสุดบ่งชี้ว่าไมโครไบโอมในลำไส้ (GMB) อาจมีอิทธิพลต่อคุณสมบัติเหล่านี้ และอาจส่งผลต่อการลุกลามของ AD ในผู้ป่วยมนุษย์ ในการทบทวนนี้ เราสรุปการศึกษาที่ระบุการเปลี่ยนแปลงใน GMB ที่มีความสัมพันธ์กับพยาธิสรีรวิทยาในผู้ป่วย AD และแบบจำลองเมาส์ AD นอกจากนี้ เรายังหารือเกี่ยวกับการค้นพบด้วยการดัดแปลง GMB ในแบบจำลอง AD และการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย GMB ที่เป็นไปได้สำหรับ AD สุดท้ายนี้ เราจะพูดถึงเรื่องอาหาร การนอนหลับ และการออกกำลังกาย ซึ่งเป็นตัวปรับเปลี่ยนความสัมพันธ์ระหว่าง GMB และ AD และสรุปพร้อมคำแนะนำและคำแนะนำในอนาคตสำหรับการศึกษาเพิ่มเติมในหัวข้อนี้
cistanche อาศัยอยู่ในทะเลทราย - โรคอัลไซเมอร์
คำหลัก
ไมโครไบโอมในลำไส้, อะไมลอยด์, เทาว์, การอักเสบของระบบประสาท, ภูมิคุ้มกันต่อพ่วง, มนุษย์, หนูเมาส์, การบำบัด, อาหาร, การนอนหลับ, การออกกำลังกาย
พื้นหลัง
โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อม และปัจจุบันมีวิธีการรักษาเพื่อปรับเปลี่ยนโรคที่มีประสิทธิภาพทางคลินิกเพียงเล็กน้อย [1] เพื่อพัฒนาวิธีการรักษาโรคเพื่อปรับเปลี่ยนโรค จำเป็นต้องเข้าใจกลไกการเริ่มต้นและการลุกลามของโรคให้ดีขึ้น ลักษณะทางพยาธิวิทยาของ AD ได้แก่ แผ่นโลหะชราที่ประกอบด้วยเปปไทด์อะไมลอยด์เบตา (A) การพันกันของเส้นใยประสาทที่ประกอบด้วยรูปแบบไฮเปอร์ฟอสฟอรัสของโปรตีนเอกภาพที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูล และการอักเสบของระบบประสาทที่นำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท [1] การอักเสบของระบบประสาทเชื่อมโยงกับการพัฒนาและการลุกลามของโรคเหล่านี้ ไมโครไบโอมในลำไส้ (GMB) ประกอบด้วยแบคทีเรีย อาร์เคีย โปรโตซัว ไวรัส และเชื้อรานับล้านล้าน และแสดงให้เห็นว่าอาจควบคุมการอักเสบของระบบประสาทในสภาวะทางระบบประสาทที่หลากหลาย รวมถึงโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [2] โรคพาร์กินสัน [3, 4] และ ค.ศ. [5–8]
การควบคุมการอักเสบของระบบประสาทโดยใช้ GMB อาจเกิดขึ้นผ่านกลไกทางตรงหรือทางอ้อม (รูปที่ 1) การเปลี่ยนแปลงใน GMB สามารถเปลี่ยนแปลงสารที่ได้จากจุลินทรีย์และภูมิคุ้มกันบริเวณรอบข้าง ซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของระบบประสาทส่วนกลางในบริบทของโรคทางระบบประสาทได้ (รูปที่ 1) [9] ในขณะที่การศึกษาล่าสุดแนะนำว่าผู้ป่วย AD มีการเปลี่ยนแปลง GMB เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่มี AD [10, 11] และการปรับเปลี่ยน GMB ในแบบจำลองเมาส์ของ AD สามารถเปลี่ยนพยาธิวิทยาและการอักเสบของระบบประสาท [5–8, 12–14] กลไกที่แม่นยำโดย ซึ่ง GMB มีอิทธิพลต่อ AD ยังคงต้องอธิบายให้ชัดเจน ในการทบทวนนี้ เราสรุปการศึกษาในผู้ป่วย AD และแบบจำลองเมาส์ของ A amyloidosis ที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับ GMB ในการเกิดโรค AD (รูปที่ 1) นอกจากนี้เรายังเน้นย้ำถึงผู้ไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้ของความสัมพันธ์ระหว่าง GMB และ AD ที่ต้องการการศึกษาเพิ่มเติม นอกจากนี้เรายังหารือเกี่ยวกับกลยุทธ์การรักษาโดยใช้ไมโครไบโอมสำหรับ AD ที่อาจปรับเปลี่ยนการลุกลามของโรค สุดท้าย เราจะหารือเกี่ยวกับอนาคตของการวิจัย GMB ในสาขา AD และเครื่องมือสำคัญที่จำเป็นในการทำให้ความคืบหน้าไปสู่เป้าหมายในการชี้แจงบทบาทของ GMB ใน AD
ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-ต่อต้านโรคอัลไซเมอร์
หลักฐานของมนุษย์เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลง GMB ใน AD
การศึกษาเบื้องต้นสองรายการในปี 2017 แสดงให้เห็นว่าบุคคล/ผู้ป่วย AD ที่มีภาวะอะไมลอยด์บวก มีองค์ประกอบ GMB ที่เปลี่ยนแปลงไป เมื่อเทียบกับบุคคลที่ไม่มีอะไมลอยด์/AD Cattaneo และเพื่อนร่วมงาน (ทั้งหมด N=83 รายการ, อะไมลอยด์ 40 ตัวที่ให้ผลบวกโดยมีความบกพร่องทางสติปัญญา, อะไมลอยด์ 33 ตัวที่เป็นลบที่มีความบกพร่องทางสติปัญญา, อะไมลอยด์ที่เป็นลบ 10 ตัวโดยไม่มีความบกพร่องทางสติปัญญา) วัดระดับพลาสมาของ RNA ที่เข้ารหัสไซโตไคน์ที่เลือกและความอุดมสมบูรณ์ของอุจจาระของแท็กซ่า GMB โดยเฉพาะ (เอสเชอริเคีย /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) โดยใช้วิธีการ qPCR (ตารางที่ 1) [10] การตรวจสอบเหล่านี้เผยให้เห็นการเพิ่มขึ้นของ mRNA ที่เข้ารหัสไซโตไคน์โปรการอักเสบ IL6, CXCL2, NLRP3 และ IL1 และการลดลงของ mRNA ที่เข้ารหัสไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-10 ในผู้ป่วยที่มีผลบวกของอะไมลอยด์เมื่อเปรียบเทียบกับบุคคลที่มีผลลบของอะไมลอยด์ พบความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและ Escherichia/Shigella (ซึ่งก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับแท็กซอนที่ทำให้เกิดการอักเสบ) และความสัมพันธ์เชิงลบกับ Eubacterium rectale (ซึ่งก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับอนุกรมวิธานต้านการอักเสบ) นอกจากนี้ Vogt และเพื่อนร่วมงาน (ทั้งหมด N =50, 25 AD, การควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ 25 รายการ) ดำเนินการจัดลำดับแอมพลิคอน RNA ของไรโบโซม 16 วินาทีที่เป็นกลางบน DNA ที่แยกได้จากอุจจาระจากผู้ป่วย AD ที่มีภาวะสมองเสื่อมและอายุที่มีสุขภาพดีและกลุ่มควบคุมที่จับคู่เพศ (HC) (ตารางที่ 1) [11] ที่นี่พบว่าความหลากหลายของแบคทีเรีย GMB ลดลงในผู้ป่วย AD เช่นเดียวกับการลดลงของ Firmicutes และ Bifidobacterium และระดับ Bacteroidetes ที่เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับ HC ตั้งแต่การศึกษาเบื้องต้นเหล่านี้ การศึกษาอีกสองรายการจากกลุ่มในประเทศจีนยังพบการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบ GMB ระหว่างผู้ป่วย AD และ HC [15, 16] จ้วงและคณะ (N=86, 43 AD, 43 กลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ) พบว่าแบคทีเรียแบคเทอรอยเดตลดลงและแอคติโนแบคทีเรียเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย AD เมื่อเปรียบเทียบกับ HC (ตารางที่ 1) [15] หลิวและคณะ (ทั้งหมด =97 รายการ, 33 AD, 32 MCI, 32 กลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ) พบว่า Firmicutes ลดลงและเพิ่มขึ้นใน Proteobacteria ในผู้ป่วย AD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 1) [16] เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์จากการศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าองค์ประกอบของ GMB มีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วย AD และการเปลี่ยนแปลงของ GMB อาจมีอิทธิพลต่อการลุกลามของ AD อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้มีความสัมพันธ์กันโดยสิ้นเชิง และจำเป็นต้องมีผลลัพธ์จากการทดลองทางคลินิกเพื่อการรักษาที่ใช้สื่อกลางไมโครไบโอม AD ของมนุษย์ เพื่อประเมินว่าการเปลี่ยนแปลงใน GMB ส่งผลโดยตรงต่อการเกิดโรค AD หรือไม่ นอกจากนี้ ดูเหมือนว่าจะมีความเห็นพ้องต้องกันเล็กน้อยระหว่างไฟลาของแบคทีเรียชนิดใดชนิดหนึ่งที่มีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วย AD ในการศึกษาเหล่านี้ นอกจากนี้ ผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมในการศึกษาวิจัยที่ตีพิมพ์ยังมีจำนวนค่อนข้างน้อย (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
หลักฐานการเปลี่ยนแปลง GMB ในแบบจำลองเมาส์ AD และผลกระทบของการเปลี่ยนแปลง GMB ต่อพยาธิวิทยา
การเปลี่ยนแปลงใน GMB ของเมาส์ AD
สอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ GMB ที่สังเกตได้ในผู้ป่วย AD ความแตกต่างใน GMB ก็ถูกพบในเมาส์รุ่น AD รวมถึง 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] และ APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] แบบจำลองเปรียบเทียบกับหนูพันธุ์ไวด์ (ตารางที่ 2) แบรนด์ไชด์ และคณะ (2017) รายงานการเพิ่มขึ้นของ Firmicutes และการลดลงของ Bacteroidetes phyla ที่ 9 สัปดาห์ในหนู 5XFAD เมื่อเปรียบเทียบกับหนูชนิด wild (ตารางที่ 2) [18] ในทางตรงกันข้าม เฉิน และคณะ (2020) รายงานการลดลงของ Firmicutes และการเพิ่มขึ้นของ Bacteroidetes phyla ที่ 3 เดือนในหนู 5XFAD เมื่อเปรียบเทียบกับหนูชนิด wild (ตารางที่ 2) เมื่ออายุ 6 เดือน Bacteroidetes, Proteobacteria และ Deferribacteres เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด [19] นอกจากนี้ยังพบว่าความหลากหลายของอัลฟ่าลดลง [19] เชน และคณะ (2017) โปรไฟล์ GMB ในหนู APP/PS1 อายุ 3, 6 และ 8- เดือน การเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นอยู่กับอายุใน GMB ที่มีความสัมพันธ์โดยประมาณกับพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์ถูกสังเกต: การเพิ่มขึ้นของสกุล Odoribacter และ Helicobacter และการลดลงของสายพันธุ์ Prevotella (ตารางที่ 2) นอกจากนี้ยังพบว่าความหลากหลายของ GMB ลดลงตามอายุอีกด้วย [20] เฉินและคณะ (2020) ประเมินโปรไฟล์ GMB ในหนู APP/ PS1 อายุ 1, 2, 3, 6 และ 9- เดือน (ตารางที่ 2) การเปลี่ยนแปลง GMB ในหนู APP/PS1 ถูกสังเกตได้เร็วถึง 1 เดือนและเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia และ Blautia เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนู APP/PS1 เมื่อเวลาผ่านไป [21] ในจางและคณะ (2017) พบว่า Verrucomicrobia และ Proteobacteria เพิ่มขึ้นในหนู APP/PS1 อายุ 8 ถึง {53}} เดือน (ตารางที่ 2) อย่างไรก็ตาม Ruminococcus และ Butyricoccus ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหนู APP/PS1 อายุ 8–12- เดือน เมื่อเปรียบเทียบกับหนูประเภท Wild สิ่งที่น่าสนใจคือกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) หลายชนิดลดลงในอุจจาระและสมองของหนู APP/PS1 เมื่อเปรียบเทียบกับหนูชนิดป่า [22] กูเอร์โว-ซานาตา และคณะ (2021) รายงานการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเพศในหนู APP/PS1 เมื่อเปรียบเทียบกับหนูประเภทป่า น่าแปลกที่หนู APP/PS1 ตัวผู้มีการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ GMB มากกว่าเมื่อเทียบกับตัวเมีย [23] ฮารัค และคณะ (2017) รายงานการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน Bacteroidetes และ Tenericutes และ Firmicutes, Verrucomicrobia และ Proteobacteria ที่ลดลงที่ 8 เดือนในหนู APPPS1-21 เมื่อเปรียบเทียบกับหนู Wildtype [14] โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่ามีแนวโน้มว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงตามอายุและเพศในองค์ประกอบ GMB และความหลากหลายระหว่างแบบจำลองเมาส์ของอะไมลอยโดซิสกับชนิดที่เหมือนกัน แม้ว่าจะเป็นที่สนใจ แต่ก็มีคำเตือนโดยธรรมชาติในการพยายามยืนยันถึงความสำคัญของสายพันธุ์แบคทีเรียที่เฉพาะเจาะจงและการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ เนื่องจากแบบจำลองของสัตว์และสัตว์ที่มีลักษณะเหมือนกันซึ่งอาศัยอยู่ในแหล่งอำนวยความสะดวกของเมาส์ที่แตกต่างกัน ให้อาหารที่แตกต่างกัน และมีภูมิหลังทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันจะ แน่นอนว่ามี GBM ที่แตกต่างกันในโคโลนีของเมาส์ตามลำดับ
รูปที่ 1 (ดูคำอธิบายในหน้าก่อนหน้า)
ตารางที่ 1 แบคทีเรียเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วย AD ของมนุษย์เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม
ตารางที่ 2 แบคทีเรียเปลี่ยนแปลงในเมาส์รุ่น AD เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม
อะไมลอยโดซิส
นอกเหนือจากการประเมินองค์ประกอบ GMB ระหว่างแบบจำลองเมาส์ AD และหนูพันธุ์ Wild การศึกษาหลายชิ้นได้เปลี่ยนแปลง GMB ในแบบจำลองเมาส์ AD โดยหลักๆ โดยการใช้ยาปฏิชีวนะ (abx) หรือหนูที่อยู่อาศัยในสภาพแวดล้อมที่ปราศจากเชื้อโรค โดยที่หนูปราศจากจุลินทรีย์และ จึงไม่พัฒนา GMB Abx ได้รับการแสดงในเมาส์ AD หลายรุ่นเพื่อปรับเปลี่ยนองค์ประกอบ GMB รวมถึง APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] และ APPNL โมเดล −G−F [27] ตัวอย่างเช่น Minter และคณะ (2016) [5] สัมผัสหนูระหว่าง P14-P21 ด้วยปริมาณค็อกเทล abx สเปกตรัมกว้างในปริมาณที่สูง และสังเกตการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบ GBM โดยมีการเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดใน Akkermansia และ Lachnospiracea ที่อายุ 6 เดือน เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยานพาหนะ การควบคุม ที่สำคัญ การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB โดยอาศัย Abx ต้องใช้ abx ค็อกเทล เนื่องจาก abx แต่ละตัวไม่มีประสิทธิผลในการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB หรืออะไมลอยโดซิส [24] นอกจากนี้ abx ที่ใช้ในค็อกเทลไม่ได้ข้ามอุปสรรคในเลือดและสมอง ดังนั้นจึงบ่งชี้ว่าผลกระทบต่ออะไมลอยด์ซิสจะถูกสื่อกลางโดย GMB มากกว่าโดยผลกระทบโดยตรงในสมอง [5–8, 12, 19, 24] นอกจากนี้ การศึกษาสามชิ้นยังได้รับ APPPS1-21 [13, 14] และ 5XFAD หนู [12] ในสภาพแวดล้อมที่ปราศจากเชื้อโรค โดยที่หนูไม่มี GMB และเปรียบเทียบกับสัตว์ที่เลี้ยงตามอัตภาพซึ่งมี GMB ที่สมบูรณ์ การศึกษาการก่อกวนของ GMB ในแบบจำลอง AD พบว่าการจัดการ GMB ด้วย abx ส่งผลให้ลดการสะสม A โดยไม่คำนึงถึงแบบจำลอง [5–8, 12, 19, 24, 25, 27] การลดลงของการสะสมของ A (และระดับ A ที่ไม่ละลายน้ำ) ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องโดยใช้การตรวจอิมมูโนฮิสโตเคมีเชิงปริมาณ การซับแบบตะวันตก การทดสอบอิมมูโนซอร์เบนท์ที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (ELISA) และการตรวจ Meso scale Discovery (MSD) ที่สำคัญ การลดลงของการสะสมของอะไมลอยด์นี้เป็นเรื่องเฉพาะทางเพศและเกิดขึ้นเฉพาะในเพศชายในเมาส์รุ่น APPPS1- 21 และ APP/PS1 [7, 8] มีสาเหตุที่เป็นไปได้หลายประการสำหรับผลลัพธ์เฉพาะทางเพศเหล่านี้ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม ตัวอย่างเช่นความแตกต่างในการโต้ตอบของฮอร์โมน GMB [28, 29] รวมถึงความแตกต่างในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันระหว่างเพศ [30] อาจต้องรับผิดชอบ ที่สำคัญมีรายงานว่าการบริหารการปลูกถ่ายสสารอุจจาระ (FMT) จากหนูแบบจำลองอะไมลอยด์ที่ได้รับการรักษาด้วย non-abx ไปสู่หนูแบบจำลองอะไมลอยด์ที่ได้รับการบำบัดจะคืนค่า GMB และพยาธิวิทยา A ของพวกเขา ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการก่อกวนของ GMB ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในอะไมลอยด์ซิสอย่างแน่นอน ผล abx เฉพาะต่ออะไมลอยโดซิส [7, 8] การลดลงของอะไมลอยด์ในระดับสื่อกลางหกระดับนั้นสอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงที่พบในหนูปลอดเชื้อโรค [12–14] หนูปลอดเชื้อโรคยังมีการลดลงอย่างมากในพยาธิสภาพของอะไมลอยด์เบต้า แต่น่าประหลาดใจที่ผลกระทบนี้ไม่เฉพาะเจาะจงทางเพศ [12–14] กลไกที่การรักษาด้วย abx ลดลง ไม่ทราบพยาธิสภาพในเพศชาย แต่ไม่ใช่เพศหญิง เมื่อเทียบกับการลดอะไมลอยด์ในหนู GF ที่เท่ากัน ยังไม่ทราบ อย่างไรก็ตาม หลักฐานล่าสุดบ่งชี้ว่าระบบภูมิคุ้มกันและ microglia ในหนู GF อยู่ในสภาพที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะมากและความแตกต่างทางชีววิทยาของ microglia ในเพศชายและเพศหญิงที่เลี้ยงในสภาวะ SPF เทียบกับ GF จะแตกต่างกันมาก ในเรื่องนี้ Tion และคณะ (2018) [31] ได้รายงานว่าจุลินทรีย์มีอิทธิพลต่อ microglia ก่อนคลอดและผู้ใหญ่ในลักษณะเฉพาะทางเพศ สนับสนุนการค้นพบนี้ Gunekaya และคณะ (2018) [32] รายงานว่ามีความแตกต่างด้านการถอดเสียงและการแปลใน microglia ในสมองของสัตว์ตัวผู้และตัวเมีย ลักษณะสำคัญประการหนึ่งของสัตว์ที่ได้รับการบำบัดเทียบกับสัตว์ GF คือตรงกันข้ามกับสัตว์ GF ที่ไม่มี GBM abx ไม่จำเป็นต้องนำไปสู่การสูญเสีย GBM แต่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบและความหลากหลายของแบคทีเรีย ที่สำคัญเมื่อหนู GF ได้รับการปรับสภาพใหม่ด้วย microbiota พยาธิสภาพของอะไมลอยด์ก็จะถูกฟื้นฟู [13, 14] กลไกที่ GMB มีอิทธิพลต่ออะไมลอยโดซิสดูเหมือนจะไม่ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในเครื่องจักรแปรรูปอะไมลอยด์เบต้า เนื่องจากดูเหมือนว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงของสมองทั้งหมดเพียงเล็กน้อยในโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ (APP) หรือเบต้า-ซีเครเตส 1 (BACE1) ระหว่างหนูที่ได้รับการบำบัดหกตัวหรือ GF หนูและหนูที่ไม่ได้รับการรักษาตามอัตภาพ [5, 6, 14] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Harach และคณะ (2017) รายงานว่าระดับของเอนไซม์ย่อยสลาย A เช่น เนพริไลซินและเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลิน เพิ่มขึ้นในหนู GF APPPS1-21 เมื่อเปรียบเทียบกับหนู APPPS1-21 ที่อยู่ตามอัตภาพ [14] และด้วยเหตุนี้ มีความเป็นไปได้ที่การเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ที่ย่อยสลาย A อาจรับผิดชอบต่อการลดลงของ GF และ abx ที่เป็นสื่อกลางในพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์
เหล้าจีนสมุนไพร- ผลิตภัณฑ์ป้องกันโรคอัลไซเมอร์
คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche การปรับปรุงความจำและป้องกันโรคอัลไซเมอร์
【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
การอักเสบของระบบประสาท
มีการสังเกตอย่างต่อเนื่องว่าการพร่องหรือขาด GMB ของ abx หรือ GF ตามลำดับในแบบจำลองอะไมลอยด์ซิสส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในสถานะการอักเสบของจุลินทรีย์ [5–7, 12–14, 24] การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าในช่วงเวลาของการคัดเลือก microglia ดูเหมือนจะมีการอักเสบน้อยลงและมี phagocytic มากขึ้นตามที่กำหนดโดย RNAseq และการวิเคราะห์ทางสัณฐานวิทยาของ microglial ในบริบทของการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบที่ใช้ abx เป็นสื่อกลางใน GMB [6, 7, 24] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หนู APP/ PS1 ที่ได้รับการรักษาด้วย abx จะลดไมโครเกลียที่เกี่ยวข้องกับคราบพลัค และมีการเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของไมโครเกลีย ซึ่งไมโครเกลียได้เพิ่มความยาวและจำนวนกระบวนการ ซึ่งสอดคล้องกับสภาวะสมดุลที่มากขึ้น [6, 7, 24] หนู APPPS1-21 ที่ได้รับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะจะมีฟีโนไทป์ของไมโครเกลียคล้ายคลึงกับหนู APP/ PS1 ที่ได้รับการรักษาด้วย abx และ RNAseq จำนวนมากยังเผยให้เห็นว่าไมโครเกลียเหล่านี้มีการลดการกระตุ้นเซลล์ไมโครเกลียโดยการวิเคราะห์อภิปรัชญาของยีน [7, 8] ที่สำคัญการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์จะได้รับการฟื้นฟูเมื่อหนูที่ได้รับการรักษาด้วย abx ได้รับ FMT จากหนูที่ไม่ได้รับการรักษา [7, 8] เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า microglia ในบริบทของ abx อาจสูญเสียการทำงานของการอักเสบที่เป็นอันตราย มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการทำลายเซลล์ และอาจเป็นส่วนหนึ่งของกลไกที่ทำให้ abx นำไปสู่การลดอะไมลอยด์ หลักฐานอีกชิ้นที่สนับสนุนสมมติฐานนี้คือ เมื่อให้คู่อริที่กระตุ้นโคโลนีแฟคเตอร์ 1 รีเซพเตอร์ (CSF1R) ให้กับหนูที่ได้รับ abx เพื่อทำให้ microglia หมดสิ้นลง การลด abx-mediated ในพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์จะไม่เกิดขึ้น [8] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า microglia มีความสำคัญต่อการลด abx-mediated ในพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์ Microglia ยังได้รับผลกระทบอย่างมากในหนู AD ปลอดเชื้อโรคเมื่อเปรียบเทียบกับหนู AD ที่อยู่ในบ้านตามอัตภาพ Harach และเพื่อนร่วมงาน [14] แสดงให้เห็นว่าหนู GF APPPS1-21 ลดอะแดปเตอร์จับแคลเซียมที่แตกตัวเป็นไอออน 1 (Iba1)+ไมโครเกลียในสมองที่ 3.5 และ 8 เดือน เมื่อเทียบกับหนูที่อยู่ในบ้านทั่วไป [14] ในทางตรงกันข้าม Mezo และเพื่อนร่วมงาน [12] สังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของ Iba1+microglia ในหนู GF 5XFAD ในฮิปโปแคมปัสเมื่ออายุ 4 เดือน เมื่อเทียบกับหนูที่อยู่ในบ้านตามอัตภาพ 4- เดือน RNAseq จำนวนมากของ Microglial เปิดเผยลายเซ็น microglial ที่เปิดใช้งานในหนู GF 5XFAD ที่มีลักษณะเฉพาะโดยการควบคุม Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax และ Clec7a และการลดลงของ P2ry12 สุดท้ายนี้ หนู GF 5XFAD มี microglial phagocytosis ของ A ที่มีประสิทธิภาพมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่เลี้ยงตามอัตภาพ [12] โคลัมโบและเพื่อนร่วมงานใช้หนู GF APPPS 1-21 เพื่อแสดงให้เห็นว่า SCFA ที่ได้มาจาก GMB ควบคุมสถานะการถอดเสียงของไมโครเกลีย [13] ในขณะที่ GF APPPS1-21 มี SCFAs, microglia ที่เกี่ยวข้องกับคราบจุลินทรีย์ และโล่ A ลดลง การบริหาร SCFAs ในหนู GF APPPS1-21 ส่งผลให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ microglia ที่เกี่ยวข้องกับคราบจุลินทรีย์และโล่ A การวิเคราะห์การถอดรหัสด้วยสายนาโนเผยให้เห็นสถานะของไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้น ซึ่งมีคุณลักษณะโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนหลายตัวในวิถีทาง APOE-TREM2 ในหนู GF APPPS1-21 ที่ได้รับ SCFA ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า SCFA ที่ได้จากลำไส้จะเป็นสื่อกลางในสภาวะของจุลินทรีย์ที่สามารถปรับแผ่น A ในสมองได้ [13] แม้ว่าหนูปลอดเชื้อโรคจะเป็นแบบจำลองที่มีประโยชน์สำหรับการศึกษาการมีส่วนร่วมของ GMB ต่อโรค แต่ก็มีข้อแม้ตรงที่พวกมันมีข้อบกพร่องด้านพัฒนาการหลายอย่างที่อาจส่งผลต่อฟีโนไทป์ของโรค และอาจไม่เกี่ยวข้องกับการแปล [33–35] อุปกรณ์ต่อพ่วง [36] และการพัฒนาภูมิคุ้มกันส่วนกลาง [34] การส่งสัญญาณของระบบประสาท [37] และการสร้างระบบประสาท [38] อาจมีการเปลี่ยนแปลงโดยสภาวะ GF และอาจทำให้การศึกษาสับสนโดยใช้แบบจำลองเหล่านี้ มีประโยชน์ในการรวมการจัดการ GMB ที่ใช้ GF เข้ากับการจัดการ GMB ที่รุนแรงน้อยกว่าอื่น ๆ เพื่อตรวจสอบความสำคัญของการค้นพบต่อแบบจำลองโรค นอกจากไมโครเกลียแล้ว แอสโตรไซต์ยังเป็นเซลล์หลักประเภทอื่นๆ ในสมองที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ผลของการจัดการ GMB ต่อการปรับแอสโตรเจนต์ปฏิกิริยาใน AD ยังไม่ได้รับการสำรวจอย่างกว้างขวาง หลักฐานล่าสุดจากกลุ่มของเราแสดงให้เห็นว่าการก่อกวนของ GMB ผ่าน abx และสภาพแวดล้อมที่ปราศจากเชื้อโรคในแบบจำลองเมาส์ APPPS1-21 ของอะไมลอยโดซิสลด GFAP+แอสโตรไซโตซิสแบบรีแอกทีฟ การแสดงออกของแอสโตรไซต์เสริม C3 การสรรหาแอสโตรไซต์ไปยังแผ่นอะไมลอยด์ และเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของแอสโตรไซต์ใน หนูตัวผู้ FMT จากหนู APPPS1-21 ที่ไม่ได้รับการบำบัดไปเป็นหนู APPPS ที่ได้รับ abx1- 21 จะคืนค่าการเปลี่ยนแปลงทางแอสโตรไซติก ซึ่งบ่งชี้ว่า GMB กำลังควบคุมปฏิกิริยาของ GFAP+แอสโตรเจนต์กับแผ่นอะไมลอยด์อย่างแท้จริง ในบริบทของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) พบว่าสารเมตาบอไลต์ที่ได้มาจากลำไส้ เช่น อนุพันธ์ของทริปโตเฟน (อินโดล อินดอกซิล-3-ซัลเฟต อินโดล-3-กรดโพรพิโอนิก อินโดล{{92 }}อัลดีไฮด์) สามารถปรับปฏิกิริยาของแอสโตรไซต์ได้โดยตรง [40] รอธแฮมเมอร์ และคณะ (2016) แสดงให้เห็นว่าสารทริปโตเฟนที่ได้จากลำไส้สามารถเพิ่มการส่งสัญญาณของตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน (Ahr) ซึ่งสามารถระงับการอักเสบของแอสโตรไซติกในแบบจำลอง EAE ของ MS [40] นอกจากนี้ใน MS สารที่ได้จากลำไส้สามารถปรับการแสดงออกของยีนในเซลล์ CNS อื่น ๆ เช่น microglia [41] หรือเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติของเยื่อหุ้มสมอง (NK) [42] ซึ่งในทางกลับกันสามารถควบคุมปฏิกิริยาของแอสโตรไซต์ได้ การศึกษาอื่นโดย Rothhammer และคณะ (2018) แสดงให้เห็นว่าสารทริปโตเฟนที่ได้จากลำไส้สามารถปรับการส่งสัญญาณ TGFɑ และ VEGF-B ใน microglia ผ่านทาง Ahr เส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้จะควบคุมสถานะการอักเสบของแอสโตรไซติก ซานามาร์โก และคณะ (2021) พบว่า GMB ควบคุมการแสดงออกของ IFN- ในเซลล์ NK IFN ที่ได้มาจาก NK ควบคุมการเหนี่ยวนำของแอสโตรไซต์ TRAIL+ ของ LAMP{107}} ซึ่งทำให้เกิดการตายของเซลล์ T-cell ที่เกิดการอักเสบ นอกจากนี้ SCFA ในหลอดทดลอง ยังสามารถปรับการแสดงออกของยีน astrocytic ในลักษณะที่ขึ้นกับเพศ [43] การศึกษาที่รวบรวมไว้นี้บ่งชี้ว่า GMB สามารถมีอิทธิพลต่อฟีโนไทป์ของแอสโตรไซต์ได้
เนื่องจากแอสโตรไซต์เป็นเซลล์ฟาโกไซติก มีการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน และสามารถมีส่วนทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาท [44] อะไมลอยด์ [45–48] และการสะสมและการแพร่กระจายของเอกภาพ [49, 50] จึงมีแนวโน้มว่าแอสโตรไซต์ที่ควบคุม GMB จะมีความสำคัญใน AD ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจถึงความสำคัญของการควบคุมแอสโตรไซโตซิสโดยใช้ GMB ที่เป็นสื่อกลางใน AD และไม่ว่าจะสามารถกำหนดเป้าหมายแกน GMB-astrocyte ในการรักษาได้หรือไม่
GMB และอุปสรรคเลือดสมอง/ภูมิคุ้มกันอุปกรณ์ต่อพ่วง
การสลายตัวของ BBB ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทน่าจะมีความสำคัญสำหรับ GMB และการมีส่วนร่วมของอุปกรณ์ต่อพ่วงในการลุกลามของโรค หลังจากการสลาย BBB เซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลาย ไซโตไคน์ และสารเมตาบอไลท์สามารถเข้าสู่สมองได้ง่ายขึ้น และส่งผลต่อเซลล์ในสมองและการลุกลามของระบบประสาทพยาธิวิทยา [51] แม้ว่าการเชื่อมโยงระหว่าง GMB, อุปสรรคในเลือดและสมองและ AD ยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างดี มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า GMB สามารถควบคุมการซึมผ่านของ BBB ผ่านทางสารที่ได้มาจาก GMB [52, 53] การศึกษาชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าหนูปลอดเชื้อโรคได้เพิ่มการซึมผ่านของ BBB เนื่องจากการแสดงออกของโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อที่แน่นหนาลดลงในช่วงชีวิตของทารกในครรภ์ที่ยังคงอยู่ในวัยผู้ใหญ่ การปรับอาณานิคมของหนูปลอดเชื้อโรคด้วยการใช้เมาส์ทั่วไปทำให้ผลกระทบเหล่านี้กลับคืนมา นอกจากนี้ SCFA ยังสามารถปรับการแสดงออกของโปรตีนที่แยกแน่นได้เช่นกัน โดยเสนอว่าการเปลี่ยนแปลง GMB ในการผลิต SCFA เป็นกลไกที่ทำให้การซึมผ่านของ BBB เปลี่ยนแปลงไป [52] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าเมตาบอไลต์ที่ได้มาจาก GMB ที่แตกต่างกัน เมทิลลามีน ไตรเมทิลลามีน เอ็น-ออกไซด์ (TMAO) สามารถเพิ่มความสมบูรณ์ของ BBB ได้โดยการเปลี่ยนการแสดงออกของแอนเน็กซิน A1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อที่แน่นหนา TMAO ยังสามารถจำกัดความบกพร่องของความจำที่ใช้ LPS โดยการจำกัดการอักเสบของระบบประสาทที่เกิดจาก microglial และ astrocyte [53] การศึกษาเหล่านี้ร่วมกันชี้ให้เห็นว่า GMB ผ่านสารเมตาบอไลต์สามารถมีอิทธิพลต่อความสมบูรณ์ของ BBB การสลายตัวของ BBB ได้รับการบันทึกไว้อย่างดีใน AD ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่ภาวะ dysbiosis ของ GMB สามารถปรับกระบวนการนี้และนำไปสู่การสลาย BBB ที่รุนแรงยิ่งขึ้น อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจความเชื่อมโยงระหว่าง GMB, BBB และ AD มากขึ้น
ในแง่ของวิธีที่การก่อกวนของ GMB เปลี่ยนแปลงระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลายในแบบจำลอง AD อย่างไร Minter และคณะ รายงานการเพิ่มขึ้นของพลาสมา CCL11, IL1, IL2, IL3 และปัจจัยเซลล์ต้นกำเนิด (SCF) และลด IL6 ในหนู APP/PS1 ที่รักษาด้วยหกตัวเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม [6] นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของทีเซลล์ควบคุม (T-regs) ในเลือดและสมองถูกสังเกตพบในหนูที่ได้รับการบำบัด 6 ตัวเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม [6] อย่างไรก็ตาม ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญใน CD4 หรือ CD8 T-cells [6] เป็นที่ทราบกันว่า T-regs ลดการอักเสบ [54] ซึ่งจะสอดคล้องกับการอักเสบของระบบประสาทที่ลดลงซึ่งพบเห็นได้ในโมเดล AD ในบริบทของหนู abx หรือ GF [5–8, 12–14] การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าความแตกต่างของไซโตไคน์ในเลือดของหนู APPPS1-21 ที่ได้รับการบำบัด 6 ตัวนั้นมีความเฉพาะเจาะจงทางเพศ [7] หนู APPPS1-21 เพศผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย Abx มีไซโตไคน์ต้านการอักเสบในพลาสมาเพิ่มขึ้น เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายอินซูลินซึ่งจับโปรตีน 3, IL6 และ IL10 และลดไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น อีโอแทกซิน1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a และ CCL5 เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม การเปลี่ยนแปลงบริเวณรอบข้างเหล่านี้สัมพันธ์กับการสะสมของคราบจุลินทรีย์ที่ลดลงและการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียเฉพาะในหนูตัวผู้ในสมองเท่านั้น [7] อย่างไรก็ตาม หนูที่ได้รับการรักษาด้วย abx ตัวเมียจะมีไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น ซึ่งรวมถึง IL1 , IL5, IL9 และ IL17a นอกจากนี้ การศึกษาอื่นยังสังเกตเห็นการลดลงของเซลล์ T1+ ในสมองหลังการรักษาด้วย abx ในหนู 5XFAD สิ่งนี้สัมพันธ์กับการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์ที่ลดลงด้วย นอกจากนี้ FMT จากหนู 5XFAD ไปเป็นหนู WT ที่มีการฉีด hippocampal A ช่วยเพิ่ม T1+เซลล์ในสมองในขณะที่ลด T2+เซลล์ [55] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งสังเกตเห็นการลดลงของ IFN- , IL2, IL1 และ IL5 ในเลือดของหนู GF APPPS1-21 เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่เลี้ยงตามปกติ [14] นักวิจัยอื่นๆ แสดงให้เห็นว่า FMT ฟื้นฟูการลด abx-mediated ในปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน (bFGF) และปัจจัยกระตุ้นอาณานิคมของ granulocyte–macrophage (GM-CSF) [8] โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ามีการเปลี่ยนแปลงของพลาสมาไซโตไคน์และเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายในสภาวะที่ถูกรบกวนของ GMB ในแบบจำลองอะไมลอยโดซิส อย่างไรก็ตาม มีความแปรปรวนระหว่างการศึกษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงไซโตไคน์เฉพาะ แนวทางที่ละเอียดอ่อนและไม่เอนเอียงมากขึ้นอาจจำเป็นต้องใช้เพื่อแก้ไขความแตกต่างระหว่างการศึกษา ควรสังเกตว่าการศึกษาไซโตไคน์จำนวนมากที่กล่าวถึงข้างต้นนั้นขึ้นอยู่กับอาร์เรย์ไซโตไคน์ที่ใช้เมมเบรน ซึ่งเป็นเพียงแบบกึ่งปริมาณ [5–8] และวิธีการโปรตีโอมิก/แมสสเปกโตรมิเตอร์แบบไร้ฉลากในอนาคตของพลาสมาแบบแยกส่วนจะจำเป็น ประเมินปัจจัยที่ละลายน้ำได้ทั้งหมดซึ่งได้รับการมอดูเลตโดย GMB
ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-โรคอัลไซเมอร์
การเชื่อมต่อผ่านเส้นประสาท Vagus ระหว่างลำไส้และสมอง
ในขณะที่ผลิตภัณฑ์หลั่งเช่นสารที่ได้จากลำไส้อาจเป็นสื่อกลางในการเชื่อมต่อระหว่างลำไส้และสมอง แต่ก็มีการเชื่อมต่อโดยตรงผ่านเส้นประสาทเวกัส [56] เส้นประสาทเวกัสเป็นเส้นประสาทสมองที่ยาวที่สุดในร่างกายและทอดยาวจากลำไส้ใหญ่ไปยังสมอง มีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมระบบย่อยอาหาร อัตราการเต้นของหัวใจ การหายใจ และการทำงานที่สำคัญอื่นๆ แบบพาราซิมพาเทติกโดยไม่สมัครใจ เส้นประสาทเวกัสช่วยให้สามารถสื่อสารแบบสองทิศทางระหว่างลำไส้และสมอง และมีเส้นใยนำเข้า 80% และเส้นใยส่งออก 20% Tus โมเลกุลที่ได้มาจากไมโครไบโอต้าอาจส่งผลต่อการยิงของเส้นประสาทวากัส และโมเลกุลเหล่านี้บางส่วนสามารถเดินทางไปยังสมองผ่านทางเส้นประสาทวากัสได้ [56] กลุ่มอนุกรมวิธานของแบคทีเรียหลายกลุ่มที่สามารถสังเคราะห์ APPNL−G−F ได้รับ VSL#3 ไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน A , โปรตีนกรดไฟบริลลารี glial (GFAP), Iba1 หรือเครื่องหมายการเจริญ Ki -67 ผลลัพธ์นี้อาจเป็นเพราะ 6 เดือนอาจสายเกินไปที่จะเริ่มการรักษาด้วยโปรไบโอติกในแบบจำลอง APPNL−G−F ซึ่งพยาธิวิทยาค่อนข้างรุนแรงอยู่แล้วเมื่ออายุนั้น [85, 86] ในทางตรงกันข้าม อับเดลฮามิด และคณะ (2022) แสดงให้เห็นว่าหนู APPNL−G−F อายุเดือน 3- ที่รักษาด้วย Bifidobacterium breve เป็นเวลา 4 เดือนสามารถลด A , Iba1 และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ รวมถึงเพิ่ม ADAM10 และโปรตีนซินแนปติก [87] อายุการรักษาที่เร็วขึ้นสามารถอธิบายความแตกต่างในผลลัพธ์ได้เมื่อเปรียบเทียบกับ Kaur และคณะ [85, 87]. รายงานก่อนหน้านี้จากกลุ่มเดียวกันนี้แสดงให้เห็นว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันลดลงโดย RNAseq จำนวนมากในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Bifidobacterium breve ที่ฉีดด้วย A เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมยานพาหนะ [88] ในการศึกษาอื่น Asl และคณะ (2019) รักษาหนูที่ถูกฉีด A ด้วยโปรไบโอติก (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum และ Bifdobacterium longum) หรือพาหนะ [89] ผู้ตรวจสอบเหล่านี้รายงานว่าหนูที่ได้รับโปรไบโอติกมีประสิทธิภาพดีกว่าในการทดสอบทางวงกตน้ำของมอร์ริส เมื่อเทียบกับหนูที่ฉีดด้วยยานพาหนะ นอกจากนี้ หนูที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะยังระงับ LTP ซึ่งได้รับการคืนสภาพด้วยโปรไบโอติก [89] เอกสารคู่หนึ่งจาก Bonfli และคณะ แสดงให้เห็นผลประโยชน์ของการรักษาด้วย SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) ในหนูอายุ 8- สัปดาห์สำหรับ 4 เดือน [90–92] การรักษา SLAB51 ปรับปรุงประสิทธิภาพในการทดสอบการรู้จำวัตถุใหม่ ลดความเสียหายของสมอง ลดแผ่น A เพิ่ม SCFAs และลดระดับไซโตไคน์ในพลาสมา [90] การศึกษาอื่นในกลุ่มเดียวกันแสดงให้เห็นว่า SLAB51 อาจมีผลในการป้องกันโดยการเพิ่ม Sirtuin-1 ซึ่งเป็นโปรตีน deacetylase ซึ่งสามารถปกป้องเซลล์จากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันได้ [91] โปรไบโอติกอาจใช้ได้ผลร่วมกับการรักษาที่มีประสิทธิภาพอื่นๆ เช่น การออกกำลังกาย อับราฮัม และคณะ (2019) พบว่าสูตรโปรไบโอติก (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, วิตามิน A, วิตามิน D, กรดไขมันโอเมก้า 3 ในน้ำมันตับปลา และวิตามิน B1, B3, B6, B9, B12) ร่วมกับการออกกำลังกายทำให้ A ลดลงและเพิ่มการรับรู้ ประสิทธิภาพของหนู APP/PS1 ในเขาวงกตน้ำ Morris [93] เฉาและคณะ (2021) แสดงให้เห็นว่า 4-หนู APP/PS1 อายุหนึ่งเดือนที่รักษาด้วย Bifidobacterium lactic Probio-M8 เป็นเวลา 45 วัน มีคราบจุลินทรีย์ A น้อยลง มีการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ GMB และเพิ่มประสิทธิภาพการรับรู้ในการทดสอบ Y-maze [94]. นอกจากโปรไบโอติกแล้ว พรีไบโอติกยังแสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในรูปแบบอะไมลอยด์ของ AD หลิวและคณะ (2021) รักษาหนู 5XFAD ด้วยพรีไบโอติก แมนแนน โอลิโกแซ็กคาไรด์เป็นเวลา 8 สัปดาห์ตั้งแต่แรกเกิด และพบว่าหนูทดลองลดความบกพร่องทางสติปัญญา แผ่นโลหะ A ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์ และเปลี่ยนแปลง GMB พวกเขาพบว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจาก GMB ในสมองมีแนวโน้มที่จะเป็นสื่อกลางโดย SCFAs เนื่องจากการเสริม SCFAs ก็ให้ผลเช่นเดียวกัน [95] เฉินและคณะ (2020) ทำการรักษาหนู 5XFAD ด้วยพรีไบโอติก R13 ซึ่งเป็นตัวเอกของ tropomyosin receptor kinase B (TrkB) และพบว่าสารประกอบดังกล่าวขัดขวางวิถีทางการอักเสบของ C/EBPB/ AEP ในลำไส้ และลดสัญญาณบวกของอะไมลอยด์ในลำไส้ด้วย [19].
รูปที่ 2 กลยุทธ์การรักษาที่เกี่ยวข้องกับไมโครไบโอมสำหรับ AD หลักฐานเบื้องต้นจากการศึกษาในหนูและมนุษย์แสดงให้เห็นว่าโปรไบโอติก/พรีไบโอติก การปลูกถ่ายอุจจาระจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีไปเป็นผู้ป่วย AD ยาดัดแปลงไมโครไบโอม และการกำหนดเป้าหมายโดยตรงของวิถีทางการอักเสบของระบบประสาทที่ควบคุมด้วยไมโครไบโอมในลำไส้อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาโรคที่ปรับเปลี่ยนโรค และอาจลดอะไมลอยด์ เอกภาพและการเสื่อมของระบบประสาท
นอกเหนือจากการศึกษาเกี่ยวกับการทดสอบโปรไบโอติกของหนูแบบจำลอง AD แล้ว ยังมีการทดลองขนาดเล็กที่ทดสอบโปรไบโอติกในผู้ป่วย AD อีกด้วย อัคบาริ และคณะ (2016) (N=60) ทำการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มอำพรางสองฝ่ายโดยเปรียบเทียบผลลัพธ์ในผู้ป่วย AD ที่ได้รับนมโปรไบโอติก (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum และ Lactobacillus fermentum) หรือนมควบคุม (200 มล./วัน) ) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ พวกเขาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับโปรไบโอติกมีการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในคะแนนการรับรู้ Mini-Mental State Examination (MMSE) และการลดลงของพลาสมามาลอนไดอัลดีไฮด์ ซึ่งเป็นเครื่องหมายของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการลดลงของโปรตีน C-reactive ในพลาสมา ซึ่งเป็นเครื่องหมายทั่วไปของ อาการอักเสบ [96] อย่างไรก็ตาม การทดลองอื่นจากกลุ่มเดียวกัน (N=60) ในผู้ป่วยที่มี AD รุนแรงแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยโปรไบโอติก 12 สัปดาห์ (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum และ Bifdobacterium long) นั้นไม่เพียงพอ เพื่อเปลี่ยนคะแนนความรู้ความเข้าใจในการทดสอบทดสอบความจำของคุณเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม นอกจากนี้โปรไบโอติกไม่ได้เปลี่ยนระดับของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบหรือเครื่องหมายของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในพลาสมา [97] ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันเหล่านี้อาจเนื่องมาจากสูตรโปรไบโอติกที่แตกต่างกันที่ใช้หรือความรุนแรงของ AD ในผู้ป่วยรวมอยู่ด้วย สิ่งนี้น่าจะบ่งชี้ว่าโปรไบโอติกอาจมีประโยชน์ทางคลินิกมากกว่าในช่วงเริ่มต้นของโรค เมื่อพยาธิสภาพไม่รุนแรงนัก เพื่อให้สอดคล้องกับการคาดเดานี้ Xiao และคณะ (2020) (N=80) ดำเนินการทดลองแบบสุ่มอำพรางสองฝ่ายเพื่อทดสอบว่าโปรไบโอติกจะเป็นประโยชน์ทางคลินิกในผู้ป่วย MCI หรือไม่ นักวิจัยเหล่านี้รายงานว่าการรักษาด้วย Bifidobacterium breve A1 เป็นเวลา 16 สัปดาห์ส่งผลให้แบตเตอรี่ที่ทำซ้ำได้สำหรับการประเมินสถานะทางประสาทวิทยา (RBANS) และการทดสอบ JMCIS ในผู้ป่วย MCI ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก [98] โปรไบโอติกอาจเป็นประโยชน์เมื่อใช้ร่วมกับการรักษาอื่นๆ ทาทาจิ และคณะ (2019) (N=79) แสดงให้เห็นว่าโปรไบโอติก (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum และ Bifidobacterium longum) รวมกับการเสริมซีลีเนียมในผู้ป่วย AD ส่งผลให้เกิดการปรับปรุงการทำงานร่วมกันในคะแนน MMSE, CRP ลดลง, ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระทั้งหมดลดลง, ระดับอินซูลินลดลง ระดับ LDL ลดลง และลดไตรกลีเซอไรด์ในเลือด [99] การวิเคราะห์เมตาทดสอบข้อมูลที่มีอยู่ว่าโปรไบโอติกจะเป็นประโยชน์ในการรักษา AD หรือไม่นั้นดำเนินการโดย Den และคณะ (2020). จากการศึกษา 5 ครั้งกับผู้ป่วย 297 ราย พบว่าโปรไบโอติกโดยรวมส่งผลให้การรับรู้ดีขึ้น ลดปริมาณมาลอนไดอัลดีไฮด์ในพลาสมา และระดับ CRP ในพลาสมาลดลงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม [100] โดยรวมแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโปรไบโอติกอาจมีประโยชน์ทางคลินิกสำหรับ AD อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการทดลองขนาดใหญ่และระยะยาวมากขึ้นเพื่อยืนยันประโยชน์ของ AD เนื่องจากการทดลองที่อธิบายไว้ข้างต้นเป็นการทดลองระยะสั้นที่มีขนาดตัวอย่างต่ำ นอกจากนี้ ด้วยการมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในเลือดที่มีประสิทธิภาพสำหรับ AD [101] การทดสอบโปรไบโอติกก่อนเริ่มมีอาการทางคลินิกอาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิผลมากที่สุดในการปรับเปลี่ยนการลุกลามของโรค นอกจากนี้ แม้ว่าไม่มีการศึกษาใดที่กล่าวถึงการประเมินการเปลี่ยนแปลง GMB ในผู้ป่วยหลังการรักษาด้วยโปรไบโอติก ประสิทธิภาพของการบริหารโปรไบโอติกในการเปลี่ยนแปลงความก้าวหน้าทางคลินิกชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลง GMB อาจมีประสิทธิภาพในการปรับเปลี่ยนพยาธิวิทยาทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับ AD และการลุกลามของโรค
การปลูกถ่ายอุจจาระ
กลยุทธ์การรักษาอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการจัดการ GMB คือการปลูกถ่ายอุจจาระ (FMT) (รูปที่ 2) ปัจจุบัน FMT ใช้สำหรับการกำเริบของการติดเชื้อ Clostridium difcile [102] แต่อาจใช้รักษาโรคได้หลายประการที่ GMB เชื่อมโยงกับการลุกลามทางพยาธิวิทยา [103, 104] ใน AD มีการเผยแพร่การศึกษาคู่หนึ่งเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิผลของ FMT ในการลดพยาธิสภาพในโมเดลเมาส์ AD [105, 106] ซัน และคณะ (2019) แสดงให้เห็นว่าการบริหาร FMT จากหนู WT ไปยังหนู 6- เดือน APP/ PS1 เป็นเวลา 4 สัปดาห์ส่งผลให้ A , เทา ไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชั่นลดลง ระดับโปรตีนไซแนปติกเพิ่มขึ้น และลดไซโคลออกซีจีเนส-2 (cox -2) และ CD11b+ไมโครเกลีย [105] คิม และคณะ (2019) ยืนยันการค้นพบเหล่านี้ในแบบจำลองเมาส์ ADLPAPT ของ AD โดยแสดงให้เห็นว่าการรักษาหนู ADLPAPT ตั้งแต่อายุ 2 เดือนด้วย WT FMT จนถึงอายุ 6 เดือน ส่งผลให้ A , tau phosphorylation, Iba{18}}microglia ลดลง GFAP+astrocytes, Ly6Chigh monocytes และประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในการปรับสภาพความกลัวตามบริบทและเขาวงกต Y [106] ในทางตรงกันข้าม Dodiya และคณะ (2022) พบว่า FMT จากหนู WT ไปเป็นหนู APPPS1-21 ที่ได้รับการบำบัด 6 ตัวตั้งแต่วันที่ 25 ถึง 9 สัปดาห์หลังคลอด ส่งผลให้มีการกระตุ้นอะไมลอยด์และไมโครเกลียเพิ่มขึ้น [8] แม้ว่าจะขัดแย้งกับการศึกษาของคิมและคณะอย่างเห็นได้ชัด และ Sun และคณะ การศึกษา FMT โดย Dodiya และคณะ ดำเนินการในสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วย abx โดยมี GMB ที่ถูกรบกวนซึ่งแสดงการลดลงของอะไมลอยโดซิสและการกระตุ้นของจุลชีพ และด้วยเหตุนี้ FMT จึงคืนค่าพารามิเตอร์เหล่านี้กลับไปเป็นพารามิเตอร์ที่สังเกตได้ในหนู APPPS1-21 โดยไม่มีการรบกวน GBM ใด ๆ ด้วยเหตุนี้ จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับแบบจำลองและจุดเวลาของอะไมลอยด์และเทาหลายตัวเพื่อพิจารณาว่า FMT อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่ใช้ได้สำหรับ AD หรือไม่
การปรับการรักษาประเภทอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับ GMB
ยาที่สามารถปรับเปลี่ยน GMB อาจมีประโยชน์สำหรับ AD (รูปที่ 2) Wang et al. รายงานโซเดียมโอลิโกมานเนท (GV-971) ที่ผลิตโดย GreenValley Pharmaceuticals (2019) เพื่อลดพยาธิสภาพของ AD ในเมาส์รุ่น 5xFAD ผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยน GMB [55, 107] นักวิทยาศาสตร์รายงานว่า GV-971 ระงับภาวะ dysbiosis ของ GMB ในทางการรักษา และลดการอักเสบบริเวณรอบข้างและการอักเสบของระบบประสาทที่ตามมา นอกจากนี้ ใน 36-สัปดาห์การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 แบบหลายศูนย์และสุ่มตัวอย่างในประเทศจีน (N=818) GV-971 บรรลุจุดสิ้นสุดหลัก [108] อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ล้มเหลวในการบรรลุถึงจุดสิ้นสุดรอง แต่สารประกอบดังกล่าวยังคงได้รับการอนุมัติจาก FDA ของจีน การทดลองทางคลินิกทั่วโลกกับสถานที่ในอเมริกาเหนือและยุโรปได้เริ่มต้นขึ้นแล้ว แต่ขณะนี้ถูกระงับไว้เนื่องจากปัญหาทางการเงินที่เกี่ยวข้องกับการระบาดใหญ่ของโควิด{12}} การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับสารประกอบนี้และยาดัดแปลง GMB อื่น ๆ นั้นมีความสนใจอย่างมากในการพิจารณาว่าการดัดแปลง GMB อาจเป็นกลไกการรักษาที่มีประโยชน์สำหรับการกำหนดเป้าหมาย AD (รูปที่ 2) หรือไม่
การบำบัดที่กำลังจะมีขึ้นที่มีศักยภาพในการกำหนดเป้าหมาย GMB คือโปรไบโอติกที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรม [109–111] โปรไบโอติกที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมดัดแปลงพันธุกรรมของแบคทีเรียเพื่อผลิตสาร/สารประกอบที่เป็นประโยชน์เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าเฉพาะ [109–111] และจนถึงขณะนี้ได้รับการทดสอบในรูปแบบของโรคระบบทางเดินอาหาร เช่น โรคลำไส้อักเสบ [112] และการติดเชื้อคลอสตริเดียมทำให้สกปรก [113] . นอกจากนี้ แบคทีเรียยังได้รับการออกแบบให้ปล่อยการบำบัดต้านมะเร็ง [114–116] การบำบัดประเภทนี้น่าจะเป็นประโยชน์ต่อโรคทางสมองที่เกี่ยวข้องกับ GMB เช่น AD, PD และ MS
ประสบการณ์ Cistanche-ปรับปรุงหน่วยความจำ
กลยุทธ์การรักษาที่สำคัญอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับ GMB คือการควบคุม RNAseq จำนวนมากและเซลล์เดียวเพื่อระบุเส้นทางเฉพาะของสมองและประเภทเซลล์ที่ควบคุมโดย GMB และกำหนดเป้าหมายเส้นทาง / ประเภทเซลล์เหล่านั้น (รูปที่ 2) นี่อาจเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากกว่าในการกำกับการจัดการ GMB ให้เป็นกลยุทธ์ในการรักษา เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในการที่การจัดการ GMB โดยเฉพาะจะส่งผลต่อแต่ละบุคคลอย่างไร อย่างไรก็ตาม เส้นทางที่ควบคุมโดย GMB อาจจะแพร่หลายมากขึ้น ตัวอย่างเช่น Sanmarco และคณะ (2021) เมื่อเร็วๆ นี้ระบุชนิดย่อยแอสโตรไซต์ TRAIL+/LAMP{9}} ที่ต้านการอักเสบที่ควบคุมโดย GMB [42] การเหนี่ยวนำชนิดย่อยของแอสโทรไซต์นี้สามารถรักษาโรคทางระบบประสาทหลายชนิดได้ กลยุทธ์การรักษาที่คล้ายกันสามารถนำไปใช้กับชนิดย่อย/ซับสเตรตของไมโครเกลีย, เซลล์ประสาท และโอลิโกเดนโดรไซต์ที่ควบคุมโดย GMB นอกจากนี้ การจัดการกับชนิดย่อย/สารตั้งต้นที่มีการอักเสบส่วนปลายที่ควบคุมโดย GMB ก็อาจเป็นประโยชน์เช่นกัน กลยุทธ์ประเภทนี้สามารถทำได้โดยใช้การบำบัดด้วยเวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน [117] กับโปรโมเตอร์เฉพาะประเภทเซลล์ หรือโดยการใช้โอลิโกนิวคลีโอไทด์แอนติเซนส์ที่ผันด้วยลิแกนด์ [118] ที่สำคัญ สำหรับการนำกลยุทธ์นี้ไปใช้ อาจจำเป็นต้องมีวิธีการที่ดีกว่าในการปรับการรักษาเฉพาะประเภทเซลล์ นอกจากนี้ การปรับวิถีทางที่ระบุใน RNAseq จำนวนมากอาจมีความสำคัญในการรักษาเช่นกัน เฉินและคณะ (2020) ระบุว่าวิถีการอักเสบของ C/EBP /AEP ในสมองถูกควบคุมโดย GMB และอาจส่งผลต่อพยาธิสภาพของอะไมลอยด์ [19] การกำหนดเป้าหมายเส้นทางนี้อาจเป็นประโยชน์สำหรับ AD
การเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่าง GMB และ AD ที่ต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม
ความพยายามที่จะเข้าใจบทบาทของ GMB ใน AD นั้นค่อนข้างใหม่ โดยมีการศึกษาครั้งแรกในมนุษย์ที่เสนอว่ามีการเปลี่ยนแปลง GMB ในผู้ป่วย AD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ และการศึกษาของเมาส์ที่แนะนำว่าการปรับเปลี่ยน GMB จะเปลี่ยนแปลงพยาธิวิทยาของ AD ที่ตีพิมพ์ในปี 2559 และ 2560 เช่นนี้ มีผู้ไกล่เกลี่ยที่เป็นไปได้หลายประการเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างพยาธิวิทยาของ GMB และ AD ที่ยังไม่ได้รับการสำรวจ ในส่วนนี้ เราจะอธิบายความเชื่อมโยงที่อาจเกิดขึ้นระหว่าง GMB กับการรับประทานอาหาร การนอนหลับ และการออกกำลังกาย และการพัฒนาและการลุกลามของ AD
อาหาร
ความเชื่อมโยงระหว่างการควบคุมอาหารและ AD เป็นที่ยอมรับกันดี หลักฐานทางระบาดวิทยาบ่งชี้ว่าอาหารที่มีไขมันสูงและโรคอ้วนมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิด AD และภาวะสมองเสื่อม [119–123] นอกจากนี้ อุบัติการณ์ของ AD ยังสูงกว่าในประเทศที่มักรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง เมื่อเทียบกับอาหารที่มีไขมันต่ำ การศึกษาเกี่ยวกับเมาส์หลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าหนูแบบจำลอง AD ที่กินอาหารที่มีไขมันสูงได้เร่งพยาธิวิทยาของระบบประสาท พบว่ามีคราบจุลินทรีย์ในสมองเพิ่มขึ้นหลังการบริโภคอาหารที่มีไขมันสูงในโมเดล APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] และ APPNL−F [128] ของอะไมลอยโดซิส นอกจากนี้ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงอาจส่งผลให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทเพิ่มขึ้น [124, 125, 127, 128] และลดประสิทธิภาพของการทดสอบพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับโฆษณา [125, 127–132] อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาบางชิ้นที่ไม่ได้สังเกตผลของการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงต่อโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับโฆษณา [129, 132, 133] ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในแบบจำลองเมาส์อาจเนื่องมาจากความแตกต่างของแบบจำลอง เพศ และการรักษา อย่างไรก็ตาม ข้อมูลของมนุษย์โดยทั่วไปชี้ให้เห็นว่าอาหารที่มีไขมันสูงและโรคอ้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิด AD ในทางกลับกัน มีหลักฐานที่ชี้ให้เห็นว่าอาหารเมดิเตอร์เรเนียนซึ่งเต็มไปด้วยอาหารจากพืชและไขมันที่ดีต่อสุขภาพ อาจป้องกัน AD ได้ [134–140] บัลลารินี และคณะ (2021) ตั้งข้อสังเกตเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการรับประทานอาหารเมดิเตอร์เรเนียนที่สม่ำเสมอมากขึ้นนำไปสู่ปริมาณสสารสีเทาที่สูงขึ้น, ความจำดีขึ้น, A ลดลง และเทาว์ฟอสโฟรีเลชั่นลดลง [141] นอกจากนี้ อาหารคีโตเจนิกซึ่งเกี่ยวข้องกับการบริโภคไขมันสูงและคาร์โบไฮเดรตต่ำ ยังแสดงให้เห็นว่าอาจมีประโยชน์ใน AD [142–145] การศึกษาในแบบจำลองเมาส์ของ AD แสดงให้เห็นว่าอาหารคีโตเจนิกสามารถปรับปรุงความจำ ลดคราบอะไมลอยด์ ลดการเสื่อมของระบบประสาท และการอักเสบของระบบประสาท [146–148] นอกจากนี้ อาหารคีโตเจนิกยังแสดงให้เห็นว่ามีการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB และการทำงานของหลอดเลือด ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ต่อ AD [149] สิ่งที่น่าสนใจคือ Nagpal และคณะ (2019) พบว่าการปรับเปลี่ยนอาหารคีโตเจนิกแบบเมดิเตอร์เรเนียนอาจเปลี่ยนแปลงการผลิต GMB และ SCFA ใน MCI ของมนุษย์ซึ่งมีความสัมพันธ์กับอะไมลอยด์ที่วัดได้ในน้ำไขสันหลัง (CSF) [150] โดยรวมแล้ว มีหลักฐานชัดเจนว่าการรับประทานอาหารสามารถส่งผลต่อความเสี่ยงและความก้าวหน้าของโรค AD ได้
อาหารเป็นหนึ่งในปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่มีอิทธิพลต่อองค์ประกอบของ GMB ตัวอย่างเช่น อาหารเมดิเตอร์เรเนียน คีโตเจนิก วีแกน และปราศจากกลูเตน เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB ในมนุษย์ [151–157] นอกจากนี้ GMB ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการลุกลามของโรคอ้วนและกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม [158, 159] องค์ประกอบของ GMB มีการเปลี่ยนแปลงในคนอ้วนและในหนู [160, 161] นอกจากนี้ หนู GF ยังลดไขมันในร่างกายเมื่อเทียบกับหนูที่เลี้ยงตามอัตภาพ แม้ว่าพวกมันจะต้องได้รับพลังงานที่สูงกว่ามากเพื่อรักษาน้ำหนักให้เท่ากันกับสัตว์ที่เลี้ยงตามอัตภาพ [162] นอกจากนี้ หนู GF ที่กินอาหารที่มีไขมันและคาร์โบไฮเดรตสูงจะมีน้ำหนักน้อยกว่าหนูที่เลี้ยงตามอัตภาพ [163] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าการตั้งอาณานิคมของหนู GF ที่มีปริมาณซีแคลจากผู้บริจาคที่มีไขมันน้อยหรือเป็นโรคอ้วน ส่งผลให้หนูผู้รับที่เป็นโรคอ้วนมีเปอร์เซ็นต์ไขมันในร่างกายที่ใหญ่กว่ามาก เมื่อเทียบกับหนูที่ตั้งอาณานิคมด้วยปริมาณซีแคลจากผู้บริจาคที่ไม่มีไขมัน [164] เมื่อนำมารวมกัน การศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่า GMB มีส่วนร่วมอย่างมากในการพัฒนาและการลุกลามของโรคอ้วนและสภาวะสมดุลของพลังงาน GMB อาจควบคุมการอักเสบบริเวณรอบข้าง ซึ่งปรับการพัฒนาและการลุกลามของโรคอ้วน [165–168]
มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับความเชื่อมโยงระหว่างอาหาร GMB และ AD [169, 170] มีการศึกษาความเชื่อมโยงระหว่างการรับประทานอาหารกับ AD อาหารกับ GMB และ GMB และ AD ได้รับการศึกษาแล้ว อย่างไรก็ตาม ยังขาดการทดลองเผยแพร่ที่มีการศึกษาปัจจัยทั้ง 3 ร่วมกัน นักปาล และคณะ (2019) ดำเนินการศึกษาโดยใช้ผู้ป่วย 17 ราย (11 รายที่มี MCI การรับรู้ปกติ 6 ราย) โดยผู้ป่วยรับประทานอาหารเมดิเตอร์เรเนียน-คีโตเจนิกแบบดัดแปลงเป็นเวลา 6 สัปดาห์ ตามด้วย 6 สัปดาห์ในการรับประทานอาหารที่แนะนำโดย American Heart Association วัด GMB, พลาสมา SCFA และพลาสมา AD marker ก่อนและหลังรับประทานอาหาร การตรวจสอบเหล่านี้เผยให้เห็นว่าอาหารแต่ละชนิดปรับเปลี่ยนการผลิต GMB และ SCFA ด้วยวิธีที่แตกต่างกัน และการเปลี่ยนแปลงบางส่วนเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับ CSF A -42 [150] จำเป็นต้องมีการศึกษาระยะยาวในอนาคตเพื่อพิจารณาว่าการแทรกแซงด้านอาหารอาจปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ของ AD ผ่านทาง GMB หรือไม่ นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการทดลองแบบจำลองสัตว์เพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าการเปลี่ยนแปลง GMB จำเป็นสำหรับการแทรกแซงด้านอาหารเพื่อปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ AD หรือไม่ มีความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างส่วนประกอบเหล่านี้ในการรับประทานอาหารนั้นเพื่อปรับเปลี่ยน GMB ซึ่งควบคุมการอักเสบบริเวณรอบข้างและระบบประสาท ซึ่งอาจส่งผลต่อการลุกลามของพยาธิวิทยาของ AD ในทางกลับกัน
นอน
การรบกวนการนอนหลับและความผิดปกติของจังหวะการเต้นของหัวใจมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากใน AD [171] ผู้ป่วย AD มักจะรบกวนวงจรการนอนหลับและตื่น และมักจะตื่นมากขึ้นในเวลากลางคืนและง่วงนอนในระหว่างวัน [172] พวกเขายังใช้เวลาน้อยลงในคลื่นที่ช้า [173, 174] และการนอนหลับอย่างรวดเร็ว (REM) [175, 176] ซึ่งทั้งสองอย่างนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรวมหน่วยความจำและการรับรู้ [177, 178] นอกจากนี้ การนอนหลับไม่ดีและการกระจายตัวของการนอนหลับอาจทำนาย AD และภาวะสมองเสื่อมตามมาได้ [179–181] นอกจากนี้ ผู้ใหญ่ที่มีความรู้ความเข้าใจตามปกติซึ่งรายงานปัญหาการนอนหลับด้วยตนเองมีแนวโน้มที่จะมีพยาธิสภาพของอะไมลอยด์ในสมองมากกว่าในการสแกน PET [182] มีการแสดงระดับหนึ่งที่ถูกควบคุมโดยวงจรการนอนหลับและตื่น เมื่อเก็บตัวอย่างของเหลวในสมอง (ISF) ในหนูโดยใช้ไมโครไดอะไลซิส ระดับของ A จะเพิ่มขึ้นเมื่อหนูตื่น และลดลงเมื่อหนูหลับ [183] การค้นพบนี้ยังได้รับการยืนยันในผู้ป่วย AD ที่เป็นมนุษย์ [184] การแกว่งรายวันในระดับ A ใน ISF ของสมองจะกระจายไป และวงจรการนอนหลับและตื่นจะหยุดชะงักหลังจากการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ในโมเดลเมาส์ APP/PS1 ของอะไมลอยโดซิส อย่างไรก็ตาม การแก้ไขพยาธิวิทยาของคราบจุลินทรีย์ด้วย A ภูมิคุ้มกันบำบัดช่วยฟื้นฟูวงจรการนอนหลับและการตื่นตามปกติและการสั่นรายวันในระดับ A ในหนู [185] การศึกษานี้เกี่ยวข้องโดยตรงกับพยาธิวิทยาของคราบจุลินทรีย์ในวงจรการนอนหลับและการตื่นและการแกว่งของ A รายวัน การแกว่ง A รายวันยังเชื่อกันว่าเป็นผลมาจากความแตกต่างในการทำงานของเซลล์ประสาทระหว่างการนอนหลับและความตื่นตัว ในระหว่างการนอนหลับ กิจกรรมของเส้นประสาทจะลดลง และในระหว่างที่ตื่นตัว กิจกรรมจะเพิ่มขึ้น กิจกรรมของเส้นประสาทที่ลดลงในระหว่างการนอนหลับมีแนวโน้มที่จะทำให้การผลิต A น้อยลง [186–188] การอดนอนทำให้พยาธิสภาพของ AD รุนแรงขึ้น [183, 189, 190] ซึ่งเชื่อมโยงคุณภาพการนอนหลับที่ไม่ดีกับความก้าวหน้าของ AD อย่างชัดเจน นอกจากนี้ ความผิดปกติของจังหวะการเต้นของหัวใจยังเกี่ยวข้องกับ AD [191] แบบจำลองเมาส์ของ AD แสดงความผิดปกติของวงจรชีวิตเมื่อเวลาผ่านไป [191] ทรานาห์ และคณะ (2011) พบว่าความผิดปกติของวงจรนาฬิกาสามารถทำนายการพัฒนาของโรค AD ในอนาคตได้ [192] นอกจากนี้ความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในยีนนาฬิกามีความเกี่ยวข้องกับ AD [193–195]
มีหลักฐานหลายบรรทัดที่ชี้ให้เห็นว่า GMB อาจส่งผลต่อคุณภาพการนอนหลับ และคุณภาพการนอนหลับอาจส่งผลต่อองค์ประกอบของ GMB การก่อกวนของ GMB ที่ใช้ยาปฏิชีวนะเป็นสื่อกลางอาจส่งผลให้เกิดการนอนหลับ NREM ที่กระจัดกระจาย [196] ในทางกลับกัน การรบกวนการนอนหลับอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB Voigt และคณะ (2016) พบว่าหนูนาฬิกากลายพันธุ์ที่รบกวนการนอนหลับมีการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ GMB อย่างมีนัยสำคัญและความหลากหลายทางอนุกรมวิธานต่ำกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม [197] ผลกระทบนี้รุนแรงขึ้นจากการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ โดยบอกว่าการนอนหลับไม่ดีร่วมกับปัจจัยอื่นๆ อาจเปลี่ยนแปลง GMB ได้มากกว่าเมื่อเทียบกับการนอนหลับไม่ดีเพียงอย่างเดียว สิ่งนี้อาจเสนอแนะสมมติฐานที่ตีสองซึ่งการนอนหลับไม่ดีสามารถส่งผลกระทบอย่างมากต่อ GMB และจูงใจให้เกิดสภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ โปรอยโก และคณะ (2016) สังเกตการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบ GMB หลังจากการกระจายตัวของการนอนหลับเกิดขึ้นในหนูประเภทป่า เป็นผลให้หนูเหล่านี้มีการอักเสบของเนื้อเยื่อไขมันและลดความไวของอินซูลิน นอกจากนี้ การล่าอาณานิคมจากหนูที่แยกส่วนการนอนหลับไปเป็นสัตว์ปลอดเชื้อโรคทำให้เกิดฟีโนไทป์เดียวกันนี้ ซึ่งหมายความว่า GMB เป็นสื่อกลางในผลกระทบเหล่านี้ [198] ในทำนองเดียวกัน การอดนอนเรื้อรังในหนูอายุ 7- วัน ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB [199] กลไกที่ GMB อาจส่งผลต่อการนอนหลับอาจเกิดขึ้นผ่านทางสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ การบริหาร butyrate ได้รับการแสดงเพื่อส่งเสริมการนอนหลับของ NREM ในหนูและหนู [200] นอกจากนี้ เปอร์เซ็นต์ของโพรไพโอเนตที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับองค์ประกอบ SCFA ทั้งหมดสัมพันธ์กับการนอนหลับของทารกที่ต่อเนื่องยาวนานขึ้น [201] การนอนหลับยังส่งผลต่อการอักเสบอีกด้วย โดยทั่วไปแล้ว การอดนอนจะเพิ่มการตอบสนองต่อการอักเสบ ความเชื่อมโยงระหว่างการนอนหลับและการอักเสบอาจเป็นสื่อกลางโดย GMB [202] นอกจากความเชื่อมโยงระหว่างการนอนหลับทางสรีรวิทยาที่ถูกรบกวนซึ่งสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของ GMB แล้ว สภาพการนอนหลับทางพยาธิวิทยายังสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของ GMB อีกด้วย ภาวะขาดออกซิเจนเป็นระยะ ๆ ที่เกี่ยวข้องกับภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSA) มีความสัมพันธ์กับองค์ประกอบของ GMB และการเปลี่ยนแปลงความหลากหลาย [203, 204] นอกจากนี้ ผู้ป่วย OSA ยังได้เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB เมื่อเทียบกับ HCs [205] ในทำนองเดียวกัน ผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับและผู้ป่วย Narcoleptic ทั้งสองได้เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB เมื่อเทียบกับ HCs [206, 207] FMT จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีช่วยให้การนอนหลับดีขึ้นในผู้ป่วยอาการลำไส้แปรปรวน [208] สุดท้ายนี้ สูตรโปรไบโอติก/พรีไบโอติกหลายสูตรช่วยปรับปรุงการนอนหลับ [209–213] ซึ่งหมายความว่าการเพิ่มแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์ใน GMB สามารถส่งผลต่อผลลัพธ์การนอนหลับได้
หลักฐานบ่งชี้ว่าน่าจะมีความเชื่อมโยงระหว่าง GMB การนอนหลับ และ AD [214] แม้ว่าความสัมพันธ์ระหว่าง GMB กับการนอนหลับและการนอนหลับกับ AD จะได้รับการศึกษาแล้ว แต่ความสัมพันธ์ระหว่าง GMB การนอนหลับและ AD เข้าด้วยกันยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง ความสัมพันธ์นี้มีแนวโน้มว่าจะซับซ้อนและเป็นสองทิศทาง การนอนหลับที่หยุดชะงักอาจนำไปสู่ภาวะลำไส้แปรปรวน ซึ่งสามารถปรับพยาธิสภาพของ AD ได้ อาจเป็นไปได้ว่าภาวะ dysbiosis ในลำไส้อาจทำให้เกิดปัญหาการนอนหลับ ซึ่งสามารถปรับพยาธิสภาพของ AD ได้ น่าจะมีผลการทำงานร่วมกันของทั้งสองสถานการณ์ ซึ่งก่อให้เกิดโรค AD มีความจำเป็นที่การเชื่อมต่อนี้จะได้รับการศึกษาเพื่อทำความเข้าใจกลไกของการลุกลามของ AD ให้ดีขึ้น และสำหรับการกำหนดเป้าหมายทางการรักษาของการเชื่อมต่อ sleep-GMB สำหรับ AD
ออกกำลังกาย
การศึกษาในมนุษย์แสดงให้เห็นว่าการออกกำลังกายช่วยป้องกันการเสื่อมถอยทางสติปัญญาที่เกิดจากอายุและความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับโฆษณา [215–219] ผลกระทบนี้น่าจะเป็นสื่อกลางโดยการสร้างเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสในผู้ใหญ่ที่เพิ่มขึ้น การส่งสัญญาณปัจจัยทางระบบประสาทที่ได้มาจากสมอง และการทำงานของซินแนปติก รวมถึงการอักเสบของระบบประสาทที่ลดลง [220–222] มีความเป็นไปได้ที่ GMB อาจเป็นสื่อกลางถึงผลประโยชน์ของการออกกำลังกายต่อการรับรู้ การออกกำลังกายจะปรับเปลี่ยนองค์ประกอบและความหลากหลายของ GMB ในมนุษย์และในหนู [223–226] มาซูโมโตะ และคณะ (2008) [223] เป็นคนแรกที่รายงานว่าการฝึกออกกำลังกายเป็นเวลา 5 สัปดาห์ในหนูส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB และการเพิ่มขึ้นของซีคัลบิวทีเรต ซึ่งต่อมาได้มีการสรุปโดยกลุ่มอื่น อัลเลนและคณะ (2017) [226] ยืนยันการค้นพบนี้ในมนุษย์ในการศึกษาระยะยาว โดยที่อาสาสมัครเพศหญิงที่มีรูปร่างผอมเพรียวและอ้วนอยู่ประจำเข้าร่วมในการฝึกออกกำลังกายแบบแอโรบิกที่ใช้ความอดทนภายใต้การดูแลเป็นเวลา 6 สัปดาห์ 3 ครั้งต่อสัปดาห์ จากนั้นกลับไปใช้ชีวิตแบบอยู่ประจำที่เป็นเวลา 6 สัปดาห์ . อัลเลนและคณะ (2017) [226] แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการออกกำลังกายในองค์ประกอบของ GMB และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ขึ้นอยู่กับสถานะของโรคอ้วน การออกกำลังกายเพิ่มความเข้มข้นของ SCFA ในอุจจาระในผู้เข้าร่วมที่ไม่อ้วนแต่ไม่อ้วน ผลกระทบเหล่านี้กลับคืนมาหลังจากหยุดการฝึกออกกำลังกายเป็นเวลา 6 สัปดาห์ ซึ่งบ่งชี้ว่าการออกกำลังกายอย่างต่อเนื่องเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลง GMB ที่เกิดจากการออกกำลังกายในระยะยาว เนื่องจากการออกกำลังกายช่วยป้องกันใน AD และการออกกำลังกายเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ GMB จึงเป็นไปได้ที่ GMB จะเป็นผู้ไกล่เกลี่ยผลการป้องกันของการออกกำลังกายต่อการลุกลามของ AD นอกจากนี้ GMB ยังสามารถควบคุมการสร้างระบบประสาทและการอักเสบของระบบประสาทซึ่งเป็นกลไกสำคัญของประโยชน์ที่เกิดจากการออกกำลังกายสำหรับการรับรู้ [35, 227] เพื่ออธิบายความเชื่อมโยงระหว่างการออกกำลังกาย, GMB และ AD การศึกษาในอนาคตจะต้องเกิดขึ้น โดยที่หนูแบบจำลอง AD ที่มีการรบกวนของ GMB ได้รับการฝึกออกกำลังกาย และพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ AD ได้รับการประเมินเมื่อเปรียบเทียบกับหนู AD ที่ถูกออกกำลังกายโดยไม่มีการรบกวนของ GMB หากพบว่า GMB เป็นตัวกลางที่สำคัญของผลประโยชน์ที่เกิดจากการออกกำลังกายสำหรับ AD กลยุทธ์การรักษาโดยสรุปสถานะ GMB ที่เกิดจากการออกกำลังกายอาจมีประโยชน์สำหรับ AD
อาหารเสริม Cistanche ใกล้ฉัน-ปรับปรุงความจำ
บทสรุป
GMB เป็นตัวควบคุมหลักของการอักเสบในร่างกาย และดังนั้นจึงมีความสำคัญมากสำหรับการพัฒนาและการลุกลามของโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบบริเวณรอบข้างและส่วนกลาง [228] การทำความเข้าใจกลไกที่ GMB สามารถมีอิทธิพลต่อการลุกลามของ AD อาจเปิดเผยเป้าหมายการรักษาที่สำคัญที่สามารถควบคุมกลไกที่ทำให้เกิดโรคได้หลายอย่าง เนื่องจากการศึกษาเบื้องต้นเผยให้เห็นผลกระทบอย่างลึกซึ้งของการเปลี่ยนแปลง GMB ในพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ AD [5, 6, 14] และผู้ป่วย AD มีองค์ประกอบ GMB ที่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ [10, 11] มีความสนใจอย่างมากใน ฟิลด์ย่อยของ AD นี้ จากการศึกษาจนถึงปัจจุบัน ขณะนี้เรามีสมมติฐานที่สมเหตุสมผลว่า GMB ควบคุมการอักเสบบริเวณรอบข้างและการอักเสบส่วนกลางที่อาจเป็นไปได้ผ่านทางสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ (รูปที่ 1) ซึ่งส่งผลต่อพยาธิวิทยาของ AD ในสมอง (รูปที่ 1) การบริหาร abx [5–8, 24] หรือสภาวะปลอดเชื้อโรค [12–14] ในแบบจำลองเมาส์ของอะไมลอยโดซิสส่งผลให้อะไมลอยโดซิสลดลงและการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลีย Abx ยังเพิ่มปริมาณของ T-cells ควบคุมการอักเสบในเลือดและสมอง [6] การเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันบริเวณส่วนปลายอาจส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันส่วนกลางใน microglia และเซลล์สมองอื่น ๆ ซึ่งอาจส่งผลต่ออะไมลอยโดซิสและการเสื่อมของระบบประสาท (รูปที่ 1) นอกจากนี้ SCFA ที่ผลิตโดยแบคทีเรียใน GMB สามารถปรับภาวะอะไมลอยด์ซิสได้ [13] แม้ว่าการมีส่วนร่วมจากการศึกษาหลายครั้งได้ก่อให้เกิดสมมติฐานทั่วไปว่า GMB สามารถปรับพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับโฆษณาได้อย่างไร แต่มีการระบุเส้นทางที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้เพียงไม่กี่เส้นทาง การเพิ่มขึ้นของเทคโนโลยีจีโนมและเครื่องมือชีวสารสนเทศมีแนวโน้มที่จะช่วยในการค้นหาวิถีทางเฉพาะของสมองและประเภทเซลล์ที่ได้รับอิทธิพลจาก GMB และนำไปสู่การปรับพยาธิวิทยาของ AD นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีแบบจำลองที่ดีกว่าของการจัดการ GMB ที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์ เพื่อให้เข้าใจได้ดีขึ้นว่าการทดลองแบบจำลองเมาส์เกี่ยวข้องกับโรคของมนุษย์อย่างไร การรวบรวมอุจจาระจากผู้ป่วย AD/MCI และการควบคุมที่ดีจะมีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับการสร้างแบบจำลองเมาส์ การตั้งอาณานิคมของหนูปลอดเชื้อโรคด้วยไมโครไบโอมอุจจาระของผู้ป่วย AD/MCI สามารถช่วยให้นักวิจัยจำลองการเปลี่ยนแปลง GMB ของมนุษย์ใน AD ได้ดีขึ้น นอกจากนี้ ข้อมูลเพิ่มเติม เช่น ข้อมูลการสแกนสมอง/ตัวชี้วัดทางชีวภาพจากเลือด ร่วมกับข้อมูลนี้จะเป็นประโยชน์ต่อการศึกษา GMB/ AD ด้วย เราขอแนะนำให้การทดลองทางคลินิก AD ทั้งหมดรวบรวมและจัดเก็บตัวอย่างอุจจาระจากผู้เข้าร่วมการทดลองเพื่อใช้ในการศึกษา GMB นอกจากนี้ จะเป็นที่สนใจที่จะเข้าใจว่าตัวปรับเปลี่ยน GMB เช่น อาหาร ภูมิศาสตร์ เพศ อายุ การออกกำลังกาย และการนอนหลับ อาจขัดขวางความพยายามในการกำหนดเป้าหมาย GMB ในการรักษาโรคได้อย่างไร คำถามสำคัญที่ต้องตอบสำหรับการแปลคือว่าการรักษา AD แบบใช้ GMB สามารถสรุปได้ทั่วไปหรือไม่ หรือจำเป็นต้องปรับให้เข้ากับผู้ป่วยโดยเฉพาะหรือไม่ เพื่อให้ตอบคำถามนี้ได้อย่างเพียงพอ จำเป็นต้องมีการทดลองป้องกันและรักษาในมนุษย์ในระยะยาวโดยใช้แนวทางการรักษาที่ใช้ GMB โดยสรุป แม้ว่าการวิจัยที่ชี้แจงความเชื่อมโยงระหว่าง GMB และ AD จะมีมายาวนานในช่วงเวลาสั้นๆ แต่การใช้เครื่องมือและวิธีการใหม่ๆ จะช่วยเร่งการศึกษาให้เร็วขึ้นเพื่อทำความเข้าใจและกำหนดเป้าหมายการเชื่อมต่อนี้อย่างถ่องแท้ในที่สุด
อ้างอิง
1. ลองเจเอ็ม, โฮลซ์แมน DM โรคอัลไซเมอร์: อัปเดตเกี่ยวกับพยาธิชีววิทยาและกลยุทธ์การรักษา เซลล์ 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, และคณะ microbiota ร่วมกันและ myelin autoantigen ร่วมมือกันเพื่อกระตุ้นการทำลายภูมิต้านทานตนเอง ธรรมชาติ. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, และคณะ จุลินทรีย์ในลำไส้ควบคุมการขาดดุลของมอเตอร์และการอักเสบของระบบประสาทในรูปแบบของโรคพาร์กินสัน เซลล์ 2016;167(6):1469-80.e12.
4. อาโฮ VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, และคณะ ความสัมพันธ์ของจุลินทรีย์ในลำไส้ กรดไขมันสายสั้น การอักเสบ และอุปสรรคของลำไส้ในโรคพาร์กินสัน โมล นิวโรดีเจนเนอร์ 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, และคณะ การก่อกวนที่เกิดจากยาปฏิชีวนะในความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้มีอิทธิพลต่อการอักเสบของระบบประสาทและอะไมลอยโดซิสในรูปแบบ murine ของโรคอัลไซเมอร์ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, และคณะ การก่อกวนที่เกิดจากยาปฏิชีวนะในความหลากหลายของจุลินทรีย์ในระหว่างการพัฒนาหลังคลอดเปลี่ยนแปลงพยาธิสภาพของอะไมลอยด์ในแบบจำลอง murine ของ APP (SWE) / PS1 (ΔE9) ของโรคอัลไซเมอร์ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, และคณะ ผลกระทบเฉพาะทางเพศของการก่อกวนของไมโครไบโอมต่อฟีโนไทป์ของอะไมลอยโดซิสในสมอง A และไมโครเกลีย เจเอ็กซ์พีเมด 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ และคณะ สมองที่ขับเคลื่อนด้วยจุลินทรีย์ในลำไส้ Amyloidosis ในหนูต้องใช้ microglia เจเอ็กซ์พีเมด 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA และคณะ Microbiota ในการอักเสบของระบบประสาทและความผิดปกติของซินแนปติก: มุ่งเน้นไปที่โรคอัลไซเมอร์ โมล นิวโรดีเจนเนอร์ 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C และอื่นๆ ความสัมพันธ์ของอะไมลอยโดซิสในสมองกับแท็กซ่าแบคทีเรียในลำไส้อักเสบและเครื่องหมายการอักเสบส่วนปลายในผู้สูงอายุที่มีความบกพร่องทางสติปัญญา การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, และคณะ การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ในโรคอัลไซเมอร์ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, และคณะ ผลกระทบที่แตกต่างกันของการปรับ microbiota แบบเป็นส่วนประกอบและแบบเหนี่ยวนำต่อ microglia ในรูปแบบเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ ชุมชน Acta Neuropathol 2020;8(1):119.
13. โคลัมโบ AV, แซดเลอร์ RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, และคณะ กรดไขมันสายสั้นที่ได้มาจากไมโครไบโอต้าจะปรับไมโครเกลียและส่งเสริมการสะสมของคราบจุลินทรีย์ อีไลฟ์. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, และคณะ การลดพยาธิสภาพของ Abeta amyloid ในหนูดัดแปลงพันธุกรรม APPPS1 ในกรณีที่ไม่มีจุลินทรีย์ในลำไส้ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7:41802.
15. จ้วง ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, และคณะ จุลินทรีย์ในลำไส้มีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ โรคเจอัลไซเมอร์ 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J และคณะ ไมโครไบโอมที่ถูกเปลี่ยนแปลงทำให้แยกแยะโรคอัลไซเมอร์ออกจากความบกพร่องทางสติปัญญาที่ไม่รุนแรงและความจำเสื่อมเล็กน้อยและสุขภาพในกลุ่มประชากรจีน ภูมิคุ้มกันพฤติกรรมสมอง 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. ความสม่ำเสมอของสตูลมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความสมบูรณ์และองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ enterotypes และอัตราการเติบโตของแบคทีเรีย ลำไส้ 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, และคณะ เปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้และกิจกรรมทริปติกของเมาส์รุ่น 5xFAD Alzheimer โรคเจอัลไซเมอร์ 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Gut dysbiosis มีส่วนทำให้เกิดพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการส่งสัญญาณ C/EBP /AEP ในแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ วิทยาศาสตรบัณฑิต 2020;6(31):eaba0466.
20. เซิน แอล, หลิว แอล, จี้ HF อาการทางเนื้อเยื่อวิทยาและพฤติกรรมของโรคอัลไซเมอร์ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมมีความสัมพันธ์กับสถานะของไมโครไบโอมในลำไส้จำเพาะ โรคเจอัลไซเมอร์ 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L และคณะ การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้นำหน้าอะไมลอยโดซิสในสมองและพยาธิวิทยาของจุลินทรีย์ในแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ ไบโอเมด เรส อินเตอร์เนชั่นแนล 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, และคณะ เปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ในลำไส้ในแบบจำลองหนูของโรคอัลไซเมอร์ โรคเจอัลไซเมอร์ 2017;60:1241–57.
23 Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้และความบกพร่องทางสติปัญญาจะแยกตัวออกจากกันทางเพศในรูปแบบหนูดัดแปลงพันธุกรรมของโรคอัลไซเมอร์ โรคเจอัลไซเมอร์ 2021;82(s1): ส195-s214.
24. โดดิยา HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, และคณะ การสูญเสียการทำงานร่วมกันของกลุ่มจุลินทรีย์ในลำไส้ แต่ไม่ใช่ยาปฏิชีวนะแต่ละตัว จะช่วยลดอะไมลอยโดซิสในหนูดัดแปลงพันธุกรรมของ APPPS1-21 ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2020;10(1):8183.
25 Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. ผลกระทบของการจัดการจุลินทรีย์ในลำไส้ในหนู 5xFAD ต่อพยาธิสภาพที่คล้ายโรคอัลไซเมอร์ จุลินทรีย์. 2021;9(4):815.
26 Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. ผลกระทบของอายุของผู้บริจาคถ่ายโอนวัสดุ cecal ต่อพยาธิวิทยาของโรคอัลไซเมอร์ในหนู 5xFAD จุลินทรีย์. 2021;9(12):2548.
27. คอร์ เอช, นูคาลา เอส, ซิงห์ เอส, มูคุนดัน เอส, นากาโมโตะ-คอมบ์ส เค, คอมบ์ส ซีเค. ผลกระทบที่ขึ้นกับเพศของการจัดการจุลินทรีย์ในลำไส้ในรูปแบบเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ เซลล์. 2021;10(9):2370.
28. ซัน แอลเจ, หลี่ เจเอ็น, เนีย YZ ฮอร์โมนในลำไส้ในการสนทนาข้ามไมโครไบโอต้า-ลำไส้-สมอง ชินเมดเจ (อังกฤษ) 2020;133(7):826–33.
29. เขา S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H และคณะ ไมโครไบโอมในลำไส้และโรคที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนเพศ ไมโครไบโอลด้านหน้า 2021;12: 711137.
30. ไคลน์ เอสแอล, ฟลานาแกน เคแอล. ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน แนท เรอ อิมมูนอล. 2016;16(10):626–38.
31. ไธออน MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, และคณะ ไมโครไบโอมมีอิทธิพลต่อ microglia ก่อนคลอดและผู้ใหญ่ในลักษณะเฉพาะทางเพศ เซลล์ 2018;172(3):500-16.e16.
32. กูนีย์คายา ดี, อิวานอฟ เอ, เฮอร์นันเดซ DP, ฮาอาจ วี, วอจทาส บี, เมเยอร์ เอ็น, และคณะ ความแตกต่างในการถอดเสียงและการแปลของ microglia จากสมองของชายและหญิง ตัวแทนเซลล์ 2018;24(10):2773-83.e6.
33. ราวด์ เจแอล, มาซมาเนียน เอสเค. จุลินทรีย์ในลำไส้สร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในลำไส้ในระหว่างสุขภาพและโรค แนท เรอ อิมมูนอล. 2009;9(5):313–23.
34. อับเดล-ฮัก อาร์, ชลาเชตซ์กี้ เจซีเอ็ม, กลาส CK, มาสมาเนียน เอสเค การเชื่อมต่อของไมโครไบโอม – ไมโครเกลียผ่านแกนลำไส้ – สมอง เจเอ็กซ์พีเมด 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, และคณะ โฮสต์ไมโครไบโอต้าจะควบคุมการเจริญเติบโตและการทำงานของไมโครเกลียในระบบประสาทส่วนกลางอย่างต่อเนื่อง แนท เนโรไซ. 2015;18(7):965–77.
36. เกนโซเลน ที, ไอเยอร์ เอสเอส, แคสเปอร์ ดีแอล, บลูมเบิร์ก อาร์เอส การล่าอาณานิคมโดยจุลินทรีย์ในวัยเด็กส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกันอย่างไร วิทยาศาสตร์ (นิวยอร์ก นิวยอร์ก) 2016;352(6285):539–44.
37. ลุคซินสกี้ พี, แม็ควีย์ นอยเฟลด์ เคเอ, โอริช ซีเอส, คลาร์ก จี, ดินัน ทีจี, ไครอัน เจเอฟ เติบโตมาในฟองสบู่: ใช้สัตว์ปลอดเชื้อโรคเพื่อประเมินอิทธิพลของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่มีต่อสมองและพฤติกรรม Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38 Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. อิทธิพลของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อการสร้างระบบประสาท: หลักฐานและความหวัง เซลล์. 2022;11(3):382.
39. การประชุมประจำปีครั้งที่ 147 ของสมาคมประสาทวิทยาอเมริกัน พงศาวดารของประสาทวิทยา 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, และคณะ อินเตอร์เฟียรอนชนิดที่ 1 และสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ของทริปโตเฟนปรับการทำงานของแอสโตรไซต์และการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางผ่านทางตัวรับอะริลไฮโดรคาร์บอน แนท เมด. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, และคณะ การควบคุมจุลินทรีย์ของแอสโตรไซต์เพื่อตอบสนองต่อสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ ธรรมชาติ. 2018;557(7707):724–8.
42. ซานมาร์โก แอลเอ็ม, วีลเลอร์ เอ็มเอ, กูติเอเรซ-วาซเกซ ซี, โปโลนิโอ ซีเอ็ม, ลินเนอร์บาวเออร์ เอ็ม, ปินโญ-ริเบโร เอฟเอ, และคณะ เซลล์ IFN (+) NK ที่ได้รับใบอนุญาตจากลำไส้ขับเคลื่อนแอสโตรไซต์ต้านการอักเสบของ LAMP1(+)TRAIL(+) ธรรมชาติ. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, และคณะ กรดไขมันสายสั้นที่ได้มาจากจุลินทรีย์ส่งผลต่อการแสดงออกของยีนแอสโตรไซต์ในลักษณะเฉพาะทางเพศ สุขภาพสมองพฤติกรรมภูมิคุ้มกัน 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, และคณะ แอสโตรไซต์ที่เกิดปฏิกิริยาเป็นพิษต่อระบบประสาทถูกกระตุ้นโดยไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้น ธรรมชาติ. 2017;541(7638):481–7.
45. วัง เอช, คูลาส JA, วัง ซี, โฮลต์ซแมน DM, ชิงช้าสวรรค์ HA, แฮนเซน SB การควบคุมการผลิตเบต้าอะไมลอยด์ในเซลล์ประสาทโดยคอเลสเตอรอลที่ได้จากแอสโตรไซต์ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2021;118(33)
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O และคณะ การปรับปฏิกิริยาของแอสโตรไซต์ช่วยเพิ่มการขาดดุลการทำงานในแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ ชุมชน Acta Neuropathol 2018;6(1):104.
47. มาฮาน เตอี, หวัง ซี, เปา เอกซ์, เชาดูรี เอ, อูลริช เจดี, โฮลซ์แมน ดีเอ็ม การลดการคัดเลือกของ astrocyte apoE3 และ apoE4 ช่วยลดการสะสมและพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับคราบจุลินทรีย์ในแบบจำลองเมาส์ของอะไมลอยด์ซิส โมล นิวโรดีเจนเนอร์ 2022;17(1):13.
48. ฟรอสต์ GR, หลี่ YM บทบาทของแอสโตรไซต์ในการผลิตอะไมลอยด์และโรคอัลไซเมอร์ เปิดไบโอล 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, และคณะ การกำจัดแบบเลือกสรรของ astrocytic APOE4 จะป้องกันอย่างยิ่งต่อการเสื่อมของระบบประสาทแบบเอกภาพและลด phagocytosis ของ synaptic โดย microglia เซลล์ประสาท 2021;109(10):1657-74.e7.
50. เลย์นส์ ซีอีจี, โฮลซ์แมน DM การมีส่วนร่วมของ Glial ในการเสื่อมของระบบประสาทใน tauopathies โมล นิวโรดีเจนเนอร์ 2017;12(1):50.
51. MD สวีนีย์, ซากาเร่ เอพี, ซโลโควิช บีวี. การพังทลายของอุปสรรคในเลือดและสมองในโรคอัลไซเมอร์และความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ แนท เรฟ นอยรอล. 2018;14(3):133–50.
52. บรานิสเต วี, อัล-อัสมาคห์ เอ็ม, โควาล ซี, อานูอาร์ เอฟ, อับบาสปูร์ เอ, โทธ เอ็ม, และคณะ จุลินทรีย์ในลำไส้มีอิทธิพลต่อการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมองในหนู วิทย์แปลเมด 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T และอื่นๆ การควบคุมความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือดและสมองโดยเมทิลลามีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครไบโอมและการรับรู้โดยไตรเมทิลลามีน เอ็น-ออกไซด์ ไมโครไบโอม. 2021;9(1):235.
54. วิกนาลี ดีเอเอ, คอลลิสัน แอลดับบลิว, เวิร์คแมน ซีเจ ทีเซลล์ควบคุมทำงานอย่างไร แนท เรอ อิมมูนอล. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, และคณะ โซเดียมโอลิโกมานเนทปรับปรุงจุลินทรีย์ในลำไส้และยับยั้งการอักเสบของระบบประสาทในรูปกรดอะมิโนจากแบคทีเรียในลำไส้เพื่อยับยั้งการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ ความละเอียดของเซลล์ 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. เส้นประสาทเวกัสที่ส่วนต่อประสานของแกน microbiota-gut-brain ประสาทด้านหน้า 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG และอื่นๆ การกลืนสายพันธุ์แลคโตบาซิลลัสจะควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์และการแสดงออกของตัวรับ GABA ส่วนกลางในหนูผ่านทางเส้นประสาทเวกัส Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, และคณะ ฤทธิ์ลดความวิตกกังวลของ Bifidobacterium longum NCC3001 เกี่ยวข้องกับวิถีทางช่องคลอดสำหรับการสื่อสารในลำไส้และสมอง Neurogastroenterol โมทิล 2011;23(12):1132–9.
59. แนสลันด์ อี. เฮลล์สตรอม PM. การส่งสัญญาณความอยากอาหาร: จากเปปไทด์ในลำไส้และเส้นประสาทในลำไส้ไปจนถึงสมอง ฟิสิออล พฤติกรรม. 2550;92(1–2):256–62.
60 Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal การตอบสนองของอวัยวะต่อกรดไขมันที่มีความยาวสายโซ่ต่างกันในหนู Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, และคณะ การกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของเส้นประสาทวากัสช่วยลดการอักเสบของระบบประสาทของหนูที่เกิดจากไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ เจ อินแฟมม์ (ลอนดอน) 2016;13:33.
62. คาซมาร์คซิค อาร์, เทเจร่า ดี, ไซมอน บีเจ, เฮเนก้า มอนแทนา การปรับ Microglia ผ่านการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัสภายนอกในรูปแบบ murine ของโรคอัลไซเมอร์ เจ นิวโรเคม. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, และคณะ หน่วยย่อย alpha7 ของตัวรับ nicotinic acetylcholine เป็นตัวควบคุมการอักเสบที่สำคัญ ธรรมชาติ. 2003;421(6921):384–8.
64. บิชอป จีเอ็ม โรบินสัน เอสอาร์. สมมติฐานของอะไมลอยด์: ปล่อยให้ความเชื่อเรื่องการนอนหลับโกหกเหรอ? การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2002;23(6):1101–5. 65. โรบินสัน เอสอาร์, บิชอป จีเอ็ม. Abeta เป็น biofocculant: ผลกระทบต่อสมมติฐานอะไมลอยด์ของโรคอัลไซเมอร์ การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2002;23(6):1051–72.
66 Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. ผลกระทบของอายุ apolipoprotein E ฟีโนไทป์ และเพศต่อความเข้มข้นของ amyloid- (A) 40, A 42, apolipoprotein E และ transthyretin ในสมองของมนุษย์ ของเหลว คลิน ไบโอเคม. 1998;31(5):409–15.
67. ทามาโอกะ เอ, ฟุกุชิมะ ที, ซาวามูระ เอ็น, อิชิคาวะ KY, โอกุนิ อี, โคมัตสึซากิ วาย และอื่นๆ โปรตีนอะไมลอยด์ในพลาสมาจากผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ประปราย เจ นิวรอล วิทย์. 1996;141(1):65–8.
68. เดวิส ดีจี, ชมิตต์ เอฟเอ, เวคสไตน์ ดร., มาร์กสเบอรี ดับเบิลยูอาร์ การเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทของโรคอัลไซเมอร์ในวิชาปกติทางสติปัญญาสูงอายุ เจ Neuropathol Exp Neurol 1999;58(4):376–88.
69. เปียเซนตินี อาร์, ซิวิเตลลี่ แอล, ริโปลี ซี, มาร์คอกซี เม, เด เคียรา จี, การาซี อี, และคณะ HSV-1 ส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่น APP ที่เป็นสื่อกลางของ Ca2+- และการสะสม A ในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองของหนู การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2011;32(12):2323. อี13-26
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. ไวรัสเริมชนิดที่ 1 ทำให้เกิดการสะสมของอะไมลอยด์ในเซลล์ในช่อง autophagic และการยับยั้งทางเดินที่ไม่ใช่อะไมลอยด์เจนิกในเซลล์ การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. การติดเชื้อไวรัสเริมชนิดที่ 2 ทำให้เกิดเครื่องหมายการเสื่อมของระบบประสาทที่คล้าย AD ในเซลล์ neuroblastoma ของมนุษย์ การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA และคณะ การตรวจหามวลรวมของอะไมลอยด์เบต้าในสมองของหนู BALB/c หลังการติดเชื้อ Chlamydia pneumoniae แอกต้า นิวโรพาทอล. 2007;114(3):255–61.
73. มิคลอสซี่ เจ, คิส เอ, ราเดโนวิช เอ, มิลเลอร์ แอล, โฟโร แอล, มาร์ตินส์ อาร์ และอื่นๆ การสะสมของเบต้า-อะไมลอยด์และการเปลี่ยนแปลงประเภทของอัลไซเมอร์ที่เกิดจาก Borrelia spirochetes การแก่ชราของนิวโรไบโอล 2549;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, และคณะ โรคปริทันต์อักเสบที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียทำให้ลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมรุนแรงขึ้น NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.
75. วอซเนียก แมสซาชูเซตส์ มี AP, อิตซากี อาร์เอฟ DNA ของไวรัสเริมชนิด simplex 1 ตั้งอยู่ภายในแผ่นอะไมลอยด์ของโรคอัลไซเมอร์ เจ ปทุล. 2009;217(1):131–8.
76. ปาสตอเร่ เอ, ไรมอนดี เอฟ, ราเชนดราน แอล, เทมุสซี่ พีเอ. เหตุใดเปปไทด์ A ของโรคอัลไซเมอร์จึงมีความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างกับเปปไทด์ต้านจุลชีพ ชีวจิตชุมชน 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, และคณะ อะไมลอยด์เปปไทด์ป้องกันการติดเชื้อจุลินทรีย์ในหนูและหนอนแบบจำลองของโรคอัลไซเมอร์ วิทย์แปลเมด 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. ลิงก์ซีดี มีไมโครไบโอมในสมองหรือไม่? ข้อมูลเชิงลึกของ Neurosci 2021;16:26331055211018708.
79. แบรนตัน WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, และคณะ ประชากรจุลินทรีย์ในสมองในเอชไอวี/เอดส์: -โปรตีโอแบคทีเรียมีอิทธิพลเหนือกว่าโดยไม่ขึ้นกับสถานะภูมิคุ้มกันของโฮสต์ กรุณาหนึ่ง 2013;8(1):e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. การติดเชื้อราและแบคทีเรียในเนื้อเยื่อสมองจากผู้สูงอายุและผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ Neurosci ผู้สูงอายุด้านหน้า 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, จิน LW, DeCarli C, Phinney B, ชาร์ป FR โมเลกุลแบคทีเรียแกรมลบที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ ประสาทวิทยา. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, และคณะ Porphyromonas gingivalis ในสมองโรคอัลไซเมอร์: หลักฐานสาเหตุของโรคและการรักษาด้วยสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็ก วิทยาศาสตรบัณฑิต 2019;5(1):eaau3333.
83. แซนเดอร์ส มี, เมเรนสไตน์ ดีเจ, รีด จี, กิ๊บสัน GR, ราสทอล RA โปรไบโอติกและพรีไบโอติกในสุขภาพและโรคของลำไส้: จากชีววิทยาไปจนถึงคลินิก Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84 Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruhey N, Bahari H. โปรไบโอติกสำหรับโรคอัลไซเมอร์: การทบทวนอย่างเป็นระบบ สารอาหาร. 2021;14(1):20.
85. คอร์ เอช, โกลอฟโก้ เอส, โกลอฟโก้ มาย, ซิงห์ เอส, ดาร์แลนด์ ดีซี, คอมบ์ส ซีเค ผลของการเสริมโปรไบโอติกต่อกรดไขมันสายสั้นในแบบจำลองเมาส์ AppNL-GF ของโรคอัลไซเมอร์ โรคเจอัลไซเมอร์ 2020;76(3):1083–102.
86 Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, และคณะ เมาส์แบบน็อคอินแอปเดี่ยวของโรคอัลไซเมอร์ แนท เนโรไซ. 2014;17(5):661–3.
87. อับเดลฮามิด เอ็ม, โจว ซี, โอโน เค, คูฮารา ที, ทัสลิมา เอฟ, อับดุลลาห์ เอ็ม และคณะ โปรไบโอติก Bifidobacterium breve ช่วยป้องกันความจำเสื่อมโดยการลดทั้งการผลิตอะไมลอยด์และการกระตุ้น microglia ในหนูที่น็อคอินของ APP โรคเจอัลไซเมอร์ 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A และคณะ ศักยภาพในการรักษาของ Bifidobacterium breve สายพันธุ์ A1 ในการป้องกันความบกพร่องทางสติปัญญาในโรคอัลไซเมอร์ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7(1):13510.
89 Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. การรักษาด้วยโปรไบโอติกช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพการรับรู้เชิงพื้นที่ที่บกพร่อง และฟื้นฟูความเป็นพลาสติกของซินแนปติกในแบบจำลองสัตว์ของโรคอัลไซเมอร์ พฤติกรรมสมอง Res. 2019;376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, และคณะ การปรับ Microbiota ต่อต้านการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ที่ส่งผลต่อการสลายโปรตีนของเซลล์ประสาทและระดับพลาสมาของฮอร์โมนในลำไส้ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, และคณะ สูตรโปรไบโอติก SLAB51 กระตุ้นวิถีทาง SIRT1 ซึ่งส่งเสริมฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและการปกป้องระบบประสาทในแบบจำลองเมาส์ AD โมล นิวโรไบโอล. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, และคณะ แบบจำลองสามเท่าของโรคอัลไซเมอร์ที่มีคราบจุลินทรีย์และสายพันกัน: Abeta ในเซลล์และความผิดปกติของซินแนปติก เซลล์ประสาท 2003;39(3):409–21.
93. อับราฮัม ดี, เฟเฮอร์ เจ, สคูเดรี GL, ซาโบ ดี, โดโบลี เอ, เชอร์เวนัก เอ็ม, และคณะ การออกกำลังกายและโปรไบโอติกลดการพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์ในหนูดัดแปลงพันธุกรรม: บทบาทของไมโครไบโอม ประสบการณ์ Gerontol 2019;115:122–31.
94 Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 ควบคุมจุลินทรีย์ในลำไส้เพื่อบรรเทาอาการโรคอัลไซเมอร์ในเมาส์รุ่น APP/PS1 ยูโร เจ นูทร 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X และคณะ แมนแนน โอลิโกแซ็กคาไรด์ลดความผิดปกติทางการรับรู้และพฤติกรรมในแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ 5xFAD ด้วยการควบคุมแกนไมโครไบโอต้าในลำไส้และสมอง ภูมิคุ้มกันพฤติกรรมสมอง 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR และคณะ ผลของการเสริมโปรไบโอติกต่อการทำงานของการรับรู้และสถานะการเผาผลาญในโรคอัลไซเมอร์: การทดลองแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และมีการควบคุม Neurosci ผู้สูงอายุด้านหน้า 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, และคณะ ความรุนแรงของโรคอัลไซเมอร์มีส่วนช่วยในการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ในลำไส้หรือไม่? การทดลองทางคลินิกแบบปกปิดสองทาง ฟรอนท์นิวรอล. 2018;9:662.
98. เซียว เจ, คัตสึมาตะ เอ็น, เบอร์เนียร์ เอฟ, โอโนะ เค, ยามาอุจิ วาย, โอดามากิ ที และคณะ โปรไบโอติกไบฟิโดแบคทีเรียมช่วยปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ของผู้สูงอายุที่สงสัยว่ามีความบกพร่องทางสติปัญญาระดับเล็กน้อย: การทดลองแบบสุ่ม ปกปิดสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก โรคเจอัลไซเมอร์ 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, และคณะ การเสริมโปรไบโอติกและซีลีเนียมร่วมกัน และผลกระทบต่อสถานะทางคลินิก เมแทบอลิซึม และทางพันธุกรรมในโรคอัลไซเมอร์: การทดลองแบบสุ่ม ปกปิดสองด้าน และมีการควบคุม คลินิก นูทร. 2019;38(6):2569–75.
100 Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. ประสิทธิภาพของโปรไบโอติกต่อการรับรู้และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์หรือความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อย - การวิเคราะห์เมตาของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม เอจจิ้ง (ออลบานี นิวยอร์ก) 2020;12(4):4010–39.
