ปัจจัยการเจริญเติบโต: ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นไปได้และเป้าหมายในการรักษาโรคไต Ⅱ

ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์

ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์(FGFs) เป็นโปรตีน pleiotropic ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานทางชีววิทยาและพยาธิวิทยาที่หลากหลายโดยควบคุมการแยกเซลล์,การแพร่กระจาย, การโยกย้าย, และความอยู่รอด. ลิแกนด์ FGF ยี่สิบสองตัวและตัวรับ FGF (FGFR) ห้าตัว ซึ่งรวมถึง FGFR1-4 และ FGFRL1 ได้รับการระบุแล้ว FGF/FGFR มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาไตและในการเกิดโรคของโรคไต[47]. ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา FGF21 และ FGF23 ต่อมไร้ท่อมีได้รับความสนใจอย่างมากในด้านโรคไต. มีรายงานระดับ FGF21 ที่เพิ่มขึ้นในภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ การดื้อต่ออินซูลิน กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม T2D โรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ หลอดเลือด และโรคหลอดเลือดหัวใจ [48] ทั้งหมดนี้เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง ที่สำคัญ ระดับที่เพิ่มขึ้นของซีรั่ม FGF21 จะถูกตรวจพบในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังระยะที่ 2 และความเข้มข้นของซีรั่ม FGF21 จะเพิ่มขึ้นทีละน้อยตามความก้าวหน้าของโรคไตวายเรื้อรังตั้งแต่ระยะเริ่มต้นจนถึงระยะสุดท้าย [47, 48] การศึกษาหลายชุดได้สรุปว่าระดับ FGF21 ในซีรั่มมีความสัมพันธ์เชิงลบกับการทำงานของไต [49] มีรายงานว่า FGF21 ยับยั้งการสะสมไขมันในไตโดยตรง และป้องกันการพังผืดของไต การอักเสบ และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [48] ซึ่งบ่งชี้ว่า FGF21 เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหรือสารรักษาโรคไตวายเรื้อรังได้ อะนาล็อก FGF21 LY2405319 ได้รับการพัฒนาและทดสอบผ่านการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 เพื่อลดน้ำหนักตัวและอินซูลินขณะอดอาหาร และปรับปรุงภาวะไขมันผิดปกติในผู้ป่วย T2D และโรคอ้วน [50]

คลิกที่นี่เพื่อรับถังคุณภาพสูงสำหรับโรคไต

FGF23 ถูกหลั่งออกมาจากเนื้อเยื่อกระดูกและจับกับคอมเพล็กซ์ของ -Klotho และ FGFR1c, FGFR3c หรือ FGFR4 และควบคุมสภาวะสมดุลของฟอสเฟตอย่างเป็นระบบและการเผาผลาญวิตามินดี ปริมาณฟอสเฟตในอาหาร, ซีเมียในเลือดสูง, ฮอร์โมนพาราไธรอยด์ และ 1,25-ไดไฮดรอกซีวิตามินดี ช่วยกระตุ้นการผลิต FGF23 จากเนื้อเยื่อกระดูก ในขณะเดียวกัน FGF23 ทำให้เกิดการขับถ่ายฟอสเฟตในปัสสาวะและยับยั้งการสังเคราะห์ไดไฮดรอกซีวิตามินดี 1,25- ในไต และลดการสังเคราะห์ฮอร์โมนพาราไธรอยด์ในต่อมพาราไธรอยด์ การศึกษาล่าสุดของ FGF23 ได้ขยายความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติของการเผาผลาญแร่ธาตุในโรคไตวายเรื้อรัง ในผู้ป่วยและสัตว์ที่เป็นโรค CKD ระดับ FGF23 ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นตั้งแต่เนิ่นๆ ก่อนที่การเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ในการเผาผลาญแร่ธาตุ บ่งชี้ว่า FGF23 ที่มากเกินไปนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาฟอสเฟตที่ไหลเวียนตามปกติใน CKD และสาเหตุหลักของ25-การขาดวิตามินดีไดไฮดรอกซีและ ภาวะต่อมพาราไธรอยด์ในเลือดสูงทุติยภูมิ การแสดงออกที่ลดลงของ Klotho ในเนื้อเยื่อไตที่สังเกตได้ในระยะแรกของ CKD ได้รับการพิจารณาว่าเป็นปัจจัยต้นน้ำหลักที่เป็นไปได้ที่ผลักดันให้เกิด FGF23 มากเกินไป เนื่องจากพลาสมา FGF23 ที่สูงขึ้นมากนั้นพบได้ในการขาด Klotho หลัก อย่างไรก็ตาม สมมติฐานนี้ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ และความแตกแยกของ FGF23 ที่บกพร่องนั้นเป็นกลไกทางเลือก [51] นอกจากนี้ ระดับ FGF23 ที่มีการไหลเวียนที่เพิ่มขึ้นยังสามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการวินิจฉัยและ/หรือการพยากรณ์โรคของโรคไตวายเรื้อรัง [47, 52, 53] และมีความเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น เหตุการณ์หลอดเลือดสมอง ภาวะหัวใจห้องบน ภาวะหัวใจห้องล่างซ้ายโตมากเกินไป และภาวะหัวใจล้มเหลว โรคไตวายเรื้อรัง [51] ระดับ FGF23 ที่หมุนเวียนอยู่ในระดับสูงเป็นอันตรายต่อการสร้างเม็ดเลือดแดง ระบบหัวใจและหลอดเลือด และระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งอาจนำไปสู่การลุกลามของโรค CKD ได้ การแสดงออกของ FGF23 ในไตยังเพิ่มขึ้นในโรคไต ซึ่งอาจส่งเสริมการตอบสนองต่อการอักเสบและกระบวนการเกิดพังผืดในไต [54] กลยุทธ์การรักษาที่แตกต่างกันซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ FGF23 ได้รับการพัฒนา เช่น แอนติบอดี FGF23 อย่างไรก็ตาม การปิดกั้น FGF23 ด้วยแอนติบอดีจะทำให้ภาวะฟอสเฟตในเลือดสูงและการกลายเป็นปูนของหลอดเลือดรุนแรงขึ้น ซึ่งอาจทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังเพิ่มขึ้น [47] นอกจากนี้ ยังมีการทดลองทางคลินิกหลายครั้งเพื่อประเมินผลของกลยุทธ์ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ฟอสเฟตในอาหาร เช่น สารยึดเกาะฟอสเฟต ต่อการลด FGF23 ในโรคไตวายเรื้อรัง [51] ใน AKI นั้น FGF23 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการไหลเวียนและปัสสาวะของผู้ป่วยและสัตว์จำลองที่เกิดจากการดูถูกหลายครั้ง [3, 47] ก่อนหน้านี้ FGF23 สามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคในระยะเริ่มแรกสำหรับเหตุการณ์ AKI และตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคของผู้สมัครสำหรับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในผู้ป่วยที่มี AKI ที่จัดตั้งขึ้น [47] FGF23 มีบทบาทหน้าที่ในการไกล่เกลี่ย AKI หรือไม่นั้นยังคงมีการสำรวจอยู่

ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ

ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ (HGF) เดิมถูกแยกออกเป็นไมโทเจนที่สามารถทำได้กระตุ้นการแพร่กระจายของเซลล์ตับ[3]. การศึกษาต่อมาพบว่า HGF สามารถจับกับตัวรับ c-met ที่แสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวและออกฤทธิ์กับเซลล์หลายชนิดในลักษณะ autocrine หรือ paracrine [55] บทบาทของแกน HGF-c-met มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาของตัวอ่อน การสร้างเส้นเลือดใหม่ การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และมะเร็ง ในไต HGF ส่วนใหญ่ถูกหลั่งโดยเซลล์เยื่อบุผิว เซลล์มีแซนเจียล เซลล์บุผนังหลอดเลือด และมาโครฟาจ และตัวรับ c-met ที่อยู่บนไฟโบรบลาสต์และ TECs [3, 12] ในผู้ป่วยที่มี AKI และจำเป็นต้องมีการบำบัดทดแทนไตในหอผู้ป่วยหนัก (ICU) ระดับที่ลดลงของไลโปคาลินที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลเจลาติเนสในปัสสาวะ (NGAL) และ HGF ในปัสสาวะใน 14 วันแรกมีความสัมพันธ์กับความน่าจะเป็นที่เพิ่มขึ้นของการฟื้นตัวของไต [ 56]. การศึกษาพรีคลินิกได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทการปกป้องใหม่ของ HGF ในสัตว์ทดลองต่างๆ ของ AKI และ CKD โดยออกฤทธิ์ต้านการอักเสบและฤทธิ์ในการฟื้นฟู และป้องกันการตายของเซลล์ tubular การเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวไปเป็น mesenchymal และการเกิดพังผืด [12] นอกจากนี้ การล้มลงแบบมีเงื่อนไขของ renal tu bule c-met ทำให้การบาดเจ็บของไตรุนแรงขึ้นอย่างมากในแบบจำลองเมาส์ AKI ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทในการป้องกันของการส่งสัญญาณ c-met เฉพาะ tubule [3] ดังนั้น HGF และ c-met จึงกลายเป็นเป้าหมายในอุดมคติสำหรับการรักษาโรคไต ANG-3777 ผลิตโดย Angion Biomedica Corporation เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่มีฤทธิ์คล้าย HGF [57] ในการศึกษาระยะที่ 2 ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตซึ่งแสดงสัญญาณของการทำงานของกราฟต์ล่าช้า มีสัญญาณประสิทธิภาพในการปรับปรุงการทำงานของไตในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ANG-3777 โดยมีประวัติความปลอดภัยที่ดี [58] ดังนั้น การทดลองระยะที่ 3 ของ ANG-3777 ในผู้รับการปลูกถ่ายไตที่มีการทำงานของกราฟต์ล่าช้าจึงได้รับการออกแบบ [59] นอกจากนี้ การศึกษาแบบหลายศูนย์ระยะที่ 2 เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ ANG-3777 ในการป้องกัน AKI ตามขั้นตอนการผ่าตัดหัวใจที่เกี่ยวข้องกับการบายพาสหัวใจและปอดก็กำลังดำเนินการอยู่ (รูปที่ 2) [60]

ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด

กลุ่มปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด (VEGF) ประกอบด้วยสมาชิกหลายคน: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (ไวรัส VEGF), VEGF-F (พิษงู VEGF), ปัจจัยการเจริญเติบโตของรก ( PGF) และปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดและหลอดเลือดที่ได้มาจากต่อมไร้ท่อ (EG VEGF) VEGF-A เป็นสมาชิกที่ได้รับการศึกษาอย่างดีในตระกูล VEGF โดยการจับตัวรับ VEGF (VEGFR)-1 และ VEG FR-2 และควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ ในโกลเมอรูลัส VEGF-A ที่ถูกหลั่งโดยเซลล์เม็ดเลือดขาวที่โตเต็มที่จะจับกับ VEGFR บนเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต (GEnC) และกระตุ้นการแพร่กระจายของ GEnC การอพยพ และการอยู่รอดต่อไป ในไตของมนุษย์ VEGF-A ยังแสดงออกในท่อไตด้วย และ VEGFR-1 และ VEGFR-2 ก็แสดงออกบน GEnC และเซลล์บุผนังหลอดเลือดรอบท่อ [61] เป็นที่น่าสังเกตว่าไอโซฟอร์มหลายรูปแบบของ VEGF-A ซึ่งมีกรดอะมิโนตั้งแต่ 121 ถึง 206 ตัวสามารถสร้างขึ้นได้ผ่านการประกบเอ็กซอนแบบอื่น และ VEGF-A165 นั้นมีความโดดเด่นที่สุด ต่อมา กลุ่มใหม่ของไอโซฟอร์ม VEGF-A ที่เกิดขึ้นจากตำแหน่งรอยต่อ 3' ทางเลือกในเทอร์มินัลเอ็กซอน 8 เรียกว่า VEGF-Axxxb [62] มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าทั้งการแสดงออกของ VEGF-A และการประกบกันเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการทำงานของไต [61, 62]

ทั้งการพร่อง VEGF-A เฉพาะพ็อดไซท์และการแสดงออกมากเกินไปของ VEGF-A ในหนูแสดงให้เห็นว่าส่งผลให้เกิดโรคไตวายเรื้อรัง[63]. สารยับยั้ง VEGF-A และสารยับยั้ง VEGFR-2 มักใช้ในการรักษามะเร็งด้วยการสร้างเส้นเลือดใหม่ แต่สารเหล่านี้มักก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่นำไปสู่ความเสียหายของไต [64] พบว่าการแสดงออกของไตที่ลดลงของ VEGF-A มีความสัมพันธ์กับ GFR ของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง [65, 66] ในขณะเดียวกัน ระดับ VEGF-A ของการไหลเวียนและปัสสาวะที่เพิ่มขึ้นจะพบได้ในผู้ป่วย crescentic glomerulonephritis (CrGN) และ DKD [67, 68] ในทางกลับกัน ผู้ป่วยในระยะแรกของ DKD ที่มีการทำงานของไตค่อนข้างปกติจะแสดงระดับไอโซฟอร์ม VEGF-A165b ที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับ VEGF-A165 อย่างไรก็ตาม ในช่วงหลังของ DKD เมื่อ GFR โดยประมาณลดลง การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ VEGF-A165b ก็ลดลง [69] การแสดงออกที่มากเกินไปของ VEGF-A165b ในไตที่จำเพาะต่อ Podocyte ช่วยรักษาความผิดปกติของ endothelial ในโรคไต ซึ่งบ่งชี้ว่าการปรับ VEGF A splicing เป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพ [61] ในความเป็นจริงปัจจัยการเจริญเติบโตและตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตจำนวนมากยังมีรูปแบบการต่อกันและมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคไต [62]

VEGF อื่นๆ ก็เกี่ยวข้องกับโรคไตเช่นกัน ระดับ VEGF-C ในซีรั่มที่สูงขึ้นได้รับการระบุว่าเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีศักยภาพใหม่ของสถานะปริมาตรในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง [70] และระดับ VEGF-B และ VEGF-D ในซีรั่มที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของไตในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง [71, 72] . VEGF-C และ VEGF-D ยังเกี่ยวข้องกับการสร้าง lymphangiogenesis ในการเกิดพังผืดของไต และการปิดกั้นการส่งสัญญาณ VEGF-C และ VEGF-D จะช่วยลดการสร้าง lymphangiogenesis ที่เกิดจากการอุดตัน [73] การศึกษาเหล่านี้เสนอแนวทางการรักษาโรคไตแบบใหม่ที่มีศักยภาพโดยการกำหนดเป้าหมายไปที่ VEGF-B, VEGF-C และ VEGF-D ตัวอย่างเช่น PGF คือลิแกนด์ของ VEGFR-1 ซึ่งมักใช้เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพของเหตุการณ์หลอดเลือดและหัวใจ Plasma PGF, GDF15 และ FGF23 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการลดลงของ GFR โดยประมาณต่อปีในกลุ่มการจำลองแบบจากการศึกษา Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (UL SAM) และปัจจัยการเติบโตเหล่านี้สามารถใช้เพื่อทำนายอุบัติการณ์ของ CKD ได้ [74] เมื่อเร็วๆ นี้ PGF ได้รับการระบุว่าเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในพลาสมาหมุนเวียนที่มีประสิทธิภาพสูงสุดสำหรับการลุกลามของโรคไตในการศึกษาแบบไปข้างหน้าในบุคคล 549 คนที่เป็นโรคไตที่ได้รับการยืนยันจากการตรวจชิ้นเนื้อโดยใช้การทดสอบโปรตีโอมิกส์ [75] การศึกษาอื่นในผู้ใหญ่ 1,444 คนที่เข้ารับการผ่าตัดหัวใจแสดงให้เห็นว่าระดับ PGF หลังผ่าตัดที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์อย่างอิสระกับโอกาสที่ต่ำกว่าของ AKI ระยะเวลา AKI ที่ยาวนาน และการเสียชีวิต [76]

ระบบไอจีเอฟ

ระบบปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGF) รวมถึง IGF-1 และ IGF-2, ตัวรับประเภท I และประเภท II (IGF-RI และ IGF-RII), โปรตีนซึ่งจับ IGF ที่มีสัมพรรคภาพสูง (IGFBP) ), โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ IGFBP ที่มีสัมพรรคภาพต่ำ (IGBP-rPs) และโปรตีเอส IGFBP IGF-1 เป็นสื่อกลางในการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนการเจริญเติบโตหลายอย่าง ระบบ IGF มีความสำคัญต่อการรักษาการทำงานของไตให้เป็นปกติ และการควบคุมที่ผิดปกติของ IGF มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคไตหลายชนิด [77, 78] อย่างไรก็ตาม การทำงานของ IGF ในโรคไตยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ กิจกรรมของ IGF จะเพิ่มขึ้นในช่วงต้นของ DKD ในขณะที่กิจกรรมของ IGF ที่ลดลงมีส่วนทำให้เกิดการเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับโรคไตวายเรื้อรัง ซึ่งบ่งชี้ว่าระบบ IGF จะต้องมีความสมดุลอย่างละเอียดเพื่อผลลัพธ์ไตที่ดีที่สุด [78] ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง หลักฐานที่ได้รับจากแบบจำลองสัตว์ฟันแทะและมนุษย์แสดงให้เห็นว่าแกนฮอร์โมนการเจริญเติบโต/IGF-1/IGFB Ps เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ DKD และ IGF-1 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาในระยะแรก ของ DKD [79, 80] ใน AKI ระดับ IGF ในซีรั่ม-1 ที่ลดลงมีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นและภาวะโภชนาการของผู้ป่วย AKI ดังนั้น ซีรั่ม IGF-1 จึงเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพตั้งแต่เนิ่นๆ และมีความละเอียดอ่อนสำหรับการเสียชีวิตจาก AKI ในห้อง ICU [3] แม้ว่า IGF-1 จะแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการรักษาในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะของ AKI แต่ก็ไม่เป็นเช่นนั้นใน AKI ของมนุษย์ [3] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บทบาทของ IGFBP ในโรคไตได้รับความสนใจอย่างมาก [81] ในหมู่พวกเขา IGFBP-7 มีการแสดงออกอย่างสูงท่อไตและส่วนใหญ่จะใช้เป็นเครื่องหมายทำนายและพยากรณ์โรคเบื้องต้นสำหรับ AKI [81] ปัสสาวะรวมของตัวยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinase-2 (TIMP- 2) และ IGFBP-7 ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพตัวแรกสำหรับการประเมินความเสี่ยงของ AKI ในผู้ป่วยไอซียู ปี 2557 [81]

IGFBP-rP2 หรือที่เรียกว่าปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (CTGF) หรือ CCN2 มีการแสดงออกอย่างกว้างขวางในไต CTGF ได้รับการศึกษาอย่างดีเนื่องจากเป็นตัวกลางโดยตรงของการเกิดพังผืดที่เกิดจาก TGF- - ปัจจุบันยังไม่มีการระบุตัวรับ CTGF ที่เฉพาะเจาะจง CTGF อาจออกฤทธิ์โดยการจับกับโมเลกุลต่างๆ รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต เมทริกซ์โปรตีน เช่น ไฟโบเนคตินและโปรตีโอไกลแคน และโมเลกุลบนพื้นผิวเซลล์ เช่น อินทิกริน และตัวรับบางตัว [7] ในไต CTGF ได้รับการควบคุมในผู้ป่วย DKD, โรคไตเรื้อรัง allograft, โรคไตความดันโลหิตสูง และ CrGN [7] ระดับ CTGF ในพลาสมาและปัสสาวะจะเพิ่มขึ้นในโรคไตวายเรื้อรังหลายชนิด และทำหน้าที่เป็นตัวทำนายอิสระสำหรับโรคไตวายระยะสุดท้าย [82] แม้ว่า FG-3019 แอนติบอดีต้าน CTGF ก็สามารถทนต่อได้ดีและนำไปสู่การลดไมโครอัลบูมินูเรียในการทดลองระยะที่ 1 สองระยะใน DKD (รูปที่ 2); การทดลองทางคลินิกต่อไปนี้ในอาสาสมัครที่มี FSGS และ DKD จะถูกหยุดก่อนเวลาอันควร [5]

ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจากเกล็ดเลือด

ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้รับจากเกล็ดเลือด (PDGF) มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างยิ่งต่อการลุกลามของโรคไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งปัจจัยที่มีลักษณะการขยายตัวของเซลล์ mesangial และการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้า [4] ในปัจจุบัน ในบรรดาไอโซฟอร์มของ PDGF สี่ตัวและหน่วยย่อยของตัวรับ PDGF (PDGFR) สองหน่วย, ไดเมอร์ PDGF ที่แตกต่างกันห้าตัว (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD และ PDGF-AB) และไดเมอร์ PDGFR สามตัว (PDGFR-, PDGFR- และ PDGFR- ) ถูกก่อรูปตามลำดับ ในไต PDGF ผลิตโดยเซลล์ประเภทต่างๆ รวมถึงพอดไซด์และ TEC PDGF จับกับ PDGFR ที่ถูกลดขนาดซึ่งแสดงออกบนเซลล์มีเซนไคม์ในไต และส่งเสริมการแพร่กระจายและ/หรือการสรรหาไฟโบรบลาสต์ เซลล์มีแซนเจียล เพอริไซต์ และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ [4, 7] การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของส่วนประกอบของระบบ PDGF ได้รับการสังเกตในไตจากโรคไตหลายชนิด เช่น mesangial proliferative glomerulopathy, IgA nephropathy, CrGN, lupus nephritis, membranous nephropathy และ glomerulopathy จากการปลูกถ่าย [4, 7, 83] การไหลเวียนของ PDGF-D จะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นโรคไต IgA และการขับถ่ายของ PDGF-A และ PDGF-AB/PDGF-B ในปัสสาวะก็เพิ่มขึ้นเช่นกันในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ไม่ซับซ้อน [7]

การศึกษาพรีคลินิกจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการเป็นปรปักษ์กันของการส่งสัญญาณ PDGF/PDGFR สามารถบรรเทาอาการโรคไตจากสาเหตุที่หลากหลายได้ ในแบบจำลองหนูไตอักเสบที่ไตอักเสบที่ต่อต้าน Thy1 การรักษาด้วยโมเลกุลไคเมอริกของ PDGFR/Fc, ตัวต้านโอลิโกนิวคลีโอไทด์แอปทาเมอร์ที่ต่อต้าน PDGF-B หรือแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางของ PDGF-D สามารถลดการแพร่กระจายของเยื่อเมือกได้อย่างมีประสิทธิภาพ และป้องกันการเกิดพังผืดของไตในภายหลัง [4, 7 , 84]. การขาด PDGF-D ส่งผลให้การเกิดพังผืดในไตลดลงในแบบจำลอง UUO และ IRI ข้างเดียว [4] การขาดทั้ง anti-PDGF-C IgG และ PDGF-C ช่วยลดการเกิดพังผืดในไตในรูปแบบ UUO ได้อย่างมีประสิทธิภาพ [7] นอกจากนี้ สารยับยั้งไคเนสของ PDGFR เช่น อิมาทินิบและ AG1295 ยังช่วยลดการเกิดพังผืดของไตในรูปแบบของโรคไตอักเสบจากภูมิต้านทานตนเอง DKD ความดันโลหิตสูง และโรคไตจากการปลูกถ่ายอัลโลกราฟต์เรื้อรัง [4] การขาด PDGFR ช่วยเพิ่มลักษณะทางสัณฐานวิทยาของไตและคั่นระหว่างหน้าใน DKD ทดลอง [85] การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระบบ PDGF อาจเป็นตัวแทนของเป้าหมายในการรักษาโรคไต อย่างไรก็ตาม กลยุทธ์นี้ยังขาดการดำเนินการศึกษาทางคลินิก

โปรแกรนูลิน

ในฐานะปัจจัยการเจริญเติบโตของ autocrine progranulin (PGRN) มีหน้าที่ทางสรีรวิทยาหลายอย่าง และมีส่วนร่วมอย่างกว้างขวางในการเกิดโรคของโรคหลายประเภท เช่น ความผิดปกติของภูมิต้านตนเอง หลอดเลือด และมะเร็ง PGRN ยังเป็นโมเลกุลต้านการอักเสบที่สำคัญโดยมีเป้าหมายหลักในการส่งสัญญาณการอักเสบของ TNF การศึกษาของเราพบว่าระดับของ PGRN ในไตลดลงอย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองเมาส์ของ IRI ของไต [86] การขาด PGRN ในหนูทำให้การบาดเจ็บของไตรุนแรงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเห็นได้จากครีเอตินีนในเลือดที่สูงขึ้น การบาดเจ็บทางสัณฐานวิทยาที่รุนแรงมากขึ้น และการตอบสนองต่อการอักเสบ [86] ที่สำคัญ PGRN ของมนุษย์ชนิดลูกผสมมีศักยภาพในการรักษาโรคสำหรับการบำบัด AKI [86] หลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่าตัวรับที่คล้ายนิวคลีโอไทด์โอลิโกเมอไรเซชัน (NOD) (NLR) มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการเกิดโรคไต [87] การศึกษาของเราระบุเพิ่มเติมว่า PGRN อย่างน้อยก็ในบางส่วนควบคุมการตอบสนองการอักเสบที่เป็นสื่อกลางโดย NOD2 ซึ่งเป็นสมาชิกของ NLRs [86] ในการศึกษาต่อไปนี้ เราพบว่าการแสดงออกของ PGRN ในไตลดลงในหนูที่เป็นเบาหวานและผู้ป่วยที่ได้รับการตรวจชิ้นเนื้อ DKD [88] การขาด PGRN ส่งผลให้เกิดการบาดเจ็บของ podocyte ที่รุนแรงขึ้น ในขณะที่การให้ PGRN ของมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์ช่วยบรรเทาอาการบาดเจ็บของไตในหนูที่เป็นเบาหวานได้อย่างมีประสิทธิภาพ [88] ในทางกลไก PGRN จะรักษาสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียผ่าน Sirt{11}}PGC-1 / FoxO1 การสร้างไบโอเจเนซิสแบบไมโทคอนเดรียแบบพึ่งการส่งสัญญาณและไมโทแฟจี และกระตุ้นการกินอัตโนมัติผ่านทาง CaMKK-AMPK ดังนั้นการปกป้องพ็อดไซต์ภายใต้สภาวะที่เป็นโรคเบาหวาน [88, 89] PGRN ของไตที่ลดลงยังได้รับการยืนยันในหนู CKD [90] สิ่งที่น่าสนใจคือ PGRN ที่หมุนเวียนเพิ่มขึ้นในแบบจำลองของมนุษย์และสัตว์ของ AKI และ CKD ซึ่งบ่งชี้ว่า PGRN ที่หมุนเวียนที่เพิ่มขึ้นอาจเป็นกลไกชดเชยเพื่อจำกัดความผิดปกติของไต [90]

ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจากไมอีลอยด์

ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจากไมอีลอยด์ (MYDGF) เดิมถูกระบุว่าเป็นโปรตีนพาราครินที่หลั่งโดยโมโนไซต์และแมคโครฟาจที่ได้มาจากไขกระดูก [91] การศึกษาแสดงให้เห็นว่า MYDGF มีบทบาทในการป้องกันระบบหัวใจและหลอดเลือด MYDGF เป็นสื่อกลางในการซ่อมแซมหัวใจหลังกล้ามเนื้อหัวใจตาย [91, 92] ส่งเสริมการแพร่กระจายของ cardiomyocyte และปรับปรุงการงอกของหัวใจในหนูหลังการบาดเจ็บของหัวใจ [93] ยับยั้งความเสียหายของ endothelial และหลอดเลือดในหนูที่ล้มลง apolipoprotein E [94] และป้องกันแรงดันเกินพิกัด ภาวะหัวใจล้มเหลว [95] การศึกษาล่าสุดพบว่า MYDGF มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคไตด้วย ระดับพลาสมาของ MYDGF จะลดลงในหนูที่เป็นเบาหวานและผู้ป่วย [96] MYDGF ไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มการเผาผลาญกลูโคส/ไขมันในหนูที่เป็นโรคเบาหวาน แต่ยังช่วยลดการบาดเจ็บของพอดไซท์ DKD [96, 97] โดยการสร้างหนูทดลองไขกระดูก บทบาทของ MYDGF ที่ได้มาจากไขกระดูกในการรักษาระดับการเผาผลาญกลูโคสและการทำงานของไตภายใต้ภาวะเบาหวานได้รับการแก้ไขแล้ว [97] เมื่อเร็ว ๆ นี้การศึกษาของเราพบว่า MYDGF ยังแสดงออกในเซลล์เนื้อเยื่อไตและลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน podocytes จากหนูที่มี FSGS และ DKD [98] ระดับของ MYDGF ใน glomeruli มีความสัมพันธ์เชิงลบกับอัตราส่วน albumin creatinine ในปัสสาวะในหนูที่เป็นโรคไต [98] ในทางปฏิบัติ MYDGF ปกป้อง podocytes จากภัยพิบัติไมโทติคโดยลดการสะสมของ podocytes ในระยะ S [98] ที่สำคัญกว่านั้น การลดลงอย่างมีนัยสำคัญของ MYDGF พบใน glomeruli จากผู้ป่วยโรคไต และระดับของ MYDGF มีความสัมพันธ์กับ GFR, creatinine ในซีรั่ม และการสูญเสีย podocyte ซึ่งบ่งชี้ว่า MYDGF อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคที่น่าสนใจสำหรับโรคไต [98] .

ข้อสรุป

เป็นเวลาหลายทศวรรษแล้วที่คุณค่าของปัจจัยการเจริญเติบโตในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพและเป้าหมายในการรักษาโรคไตได้รับความสนใจอย่างมาก ปัจจัยการเจริญเติบโตหลายอย่างได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการวินิจฉัยทางคลินิกของโรคไต (ตารางที่ 1) อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการตรวจสอบในภายหลังร่วมกับกลุ่มประชากรตามรุ่นจำนวนมากและการติดตามผลเป็นเวลานาน เพื่อกำหนดค่าการใช้งานของปัจจัยการเจริญเติบโตบางอย่างในระยะเฉพาะของโรคไตได้แม่นยำยิ่งขึ้น ในทางกลับกัน การประเมินเพิ่มเติมของการผสมผสานตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในวงกว้างที่มีปัจจัยการเจริญเติบโตที่เหมาะสมจะช่วยในการวินิจฉัยโรคไตได้อย่างแม่นยำ ในแง่ของเป้าหมายการรักษาโรคไต (ตารางที่ 2) แนวทางที่กำหนดเป้าหมายปัจจัยการเจริญเติบโตยังไม่ได้แปลเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิผลและปลอดภัยในมนุษย์ ซึ่งอาจเนื่องมาจากความหลากหลายของโรคไตและความหลากหลายของปัจจัยการเจริญเติบโต ในอนาคต การรักษาโรคไตมีแนวโน้มที่จะเป็นรายบุคคล ซึ่งต้องใช้การผสมผสานของสารที่แตกต่างกันสำหรับสถานการณ์ทางคลินิกที่แตกต่างกัน ดังนั้น จึงควรพยายามหลายครั้งเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพสารรักษาโรคเพื่อให้ได้ผลที่มีความจำเพาะ คงทน และเป็นประโยชน์สูง และหลีกเลี่ยงผลข้างเคียง ในแบบคู่ขนาน การบำบัดโดยใช้เซลล์และการบำบัดด้วยกรดนิวคลีอิกเป็นแนวทางที่น่าสนใจเพื่ออำนวยความสะดวกในการแปลผลทางคลินิกของการรักษาโรคไตโดยมีเป้าหมายเป็นปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งอาจจัดให้มีกลยุทธ์ใหม่สำหรับการรักษาโรคไต

อ้างอิง

1 Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. บทบาทของปัจจัยการเจริญเติบโตและไซโตไคน์ในระหว่างการปลูกถ่าย: ปฏิกิริยาระหว่างต่อมไร้ท่อและพาราครินเซมิน รีโพรด เมด. 2552 ม.ค.; 27(1):62–79.

2 ซิลวา เอซี, โลโบ เจเอ็มเอส. ไซโตไคน์และปัจจัยการเจริญเติบโตแอดวี ไบโอเคม เอ็ง ไบโอเทคโนล. 2020; 171:87–113. 

3 เกา แอล, จงเอ็กซ์, จิน เจ, ลี เจ, เหมิง เอ็กซ์เอ็ม การบำบัดและการวินิจฉัยแบบกำหนดเป้าหมายที่มีศักยภาพโดยอาศัยข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับปัจจัยการเจริญเติบโต ตัวรับ และผลกระทบขั้นปลายในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน - การลุกลามของโรคไตเรื้อรังเป้าหมายการถ่ายโอนสัญญาณ Ther. 14 ก.พ. 2563;5(1):9.

4 รุยซ์-ออร์เตกา เอ็ม, ราเอโก-มาเตออส เอส, ลามาส เอส, ออร์ติซ เอ, โรดริเกซ-ดีซ RR กำหนดเป้าหมายการลุกลามของโรคไตเรื้อรังแนท เรฟ เนโฟรล. 2020 พฤษภาคม;16(5):269–88.

5 Allinovi M, De Chiara L, Angelotti ML, Becherucci F, Romagnani P. การรักษาด้วยการต่อต้าน fibrotic: การทบทวนหลักฐานทางคลินิกมาทริกซ์ ไบโอล. 2018 ส.ค.;68–69:333–54.

6 Meng XM, ดีเจ Nikolic-Paterson, Lan HY. TGF- : สารควบคุมหลักของการเกิดพังผืดแนท เรฟ เนโฟรล. 2016 มิ.ย.;12(6):325–38. 7 Kok HM, Falke LL, Goldschmeding R, Nguy และ TQ กำหนดเป้าหมายวิถี CTGF, EGF และ PDGF เพื่อป้องกันการลุกลามของโรคไตแนท เรฟ เนโฟรล. 2014 ธ.ค.;10(12): 700–11. 8 เหงียน TQ, Goldschmeding R. โปรตีน morphogenetic ของกระดูก

7 และปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน: เป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาโรคพังผืดในไตฟาร์มาเรส. 2008 ต.ค.;25(10): 2416–26. 9 Nakamura J, Yanagita M. Bmp modulators ในโรคไตดิสคอฟ เมด. 2012 ม.ค.;13(68): 57–63. 10 หลี่ RX, หลิว WH, ถัง SCW บทบาทของโปรตีนทางสัณฐานวิทยาของกระดูก-7 ต่อการเกิดพังผืดของไตฟรอนท์ฟิสิออล. 2015;6:114.

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า