เรื่องราวการพัฒนาของ Apolipoprotein L1 Nephropathy: จุดสิ้นสุดของจุดเริ่มต้น

บทคัดย่อ|ตัวแปรการเข้ารหัสทางพันธุกรรมใน APOL1 ซึ่งเข้ารหัส apolipoprotein L1 (APOL1) ถูกระบุในปี 2010 และค่อนข้างพบได้บ่อยในบุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกันใต้ทะเลทรายซาฮารา ชาวแอฟริกันอเมริกันประมาณ 13% มีอัลลีลเสี่ยง APOL1 สองตัว รูปแบบเหล่านี้เรียกว่า G1 และ G2 เป็นประจำสาเหตุของโรคไต- เรียกว่า APOL1 nephropathy - ซึ่งมักปรากฏเป็น focal segmental glomerulosclerosis และทางคลินิกกลุ่มอาการของความดันโลหิตสูงและภาวะหลอดเลือดแข็งตัว- การศึกษาการเพาะเลี้ยงเซลล์แนะนำว่าตัวแปร APOL1 ทำให้เกิดความผิดปกติของเซลล์ผ่านกระบวนการต่างๆ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของช่องไอออนบวกการเปิดใช้งานที่ทำให้เกิดการอักเสบ,เพิ่มความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม, การกระตุ้นโปรตีนไคเนส Rความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย, และการหยุดชะงักของการแพร่กระจายของ APOL1- ความเสี่ยงของโรคไต APOL1 ส่วนใหญ่จำกัดเฉพาะบุคคลที่มีความเสี่ยง APOL1 สองแบบ อย่างไรก็ตาม มีบุคคลกลุ่มน้อยเท่านั้นที่มีอัลลีลที่มีความเสี่ยง APOL1 สองตัวที่จะเป็นโรคไต ซึ่งบ่งชี้ถึงความจำเป็นในการ 'โจมตีครั้งที่สอง' ปัจจัยที่ทราบได้ดีที่สุดที่ทำให้เกิด 'การโจมตีครั้งที่สอง' นี้คือการติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง โดยเฉพาะ HIV-1 ซึ่งส่งผลให้มีการกระตุ้น APOL1 โปรโมเตอร์ APOL1 โดยอาศัยอินเตอร์เฟอรอนเป็นสื่อกลาง แม้ว่าบุคคลส่วนใหญ่ที่เป็นโรคไต APOL1 ไม่มีปัจจัยร่วมที่ชัดเจนก็ตาม การรักษาในปัจจุบันสำหรับโรคไต APOL1 ยังไม่เพียงพอหยุดการลุกลามของโรคไตเรื้อรัง, และการบำบัดด้วยโมเลกุลแบบกำหนดเป้าหมายใหม่อยู่ในการทดลองทางคลินิก

สูตรสมุนไพรใหม่สำหรับโรคไต

นับตั้งแต่การค้นพบในปี 1997 ความพยายามในการวิจัยได้เผยให้เห็นถึงลักษณะที่หลากหลายของ apolipoprotein L1 (APOL1) และที่สะดุดตาที่สุดคือ ผลกระทบต่อการปรับตัวเข้ากับโรคปรสิตและการเกิดโรคของโรคไต- การค้นพบตัวแปรใน APOL1 ในปี 2010 ทำให้เรามีความเข้าใจมากขึ้นเกี่ยวกับความชุกของโรคไตที่ไม่เป็นเบาหวานในบุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกันใต้ทะเลทรายซาฮารา1,2 หลังจากชัยชนะของฝ่ายสัมพันธมิตรที่เอลอาลาเมนในปี พ.ศ. 2485 วินสตัน เชอร์ชิลล์กล่าวว่า "มันไม่ใช่จุดสิ้นสุด มันไม่ใช่แม้แต่จุดเริ่มต้นของจุดจบ แต่บางทีอาจเป็นจุดสิ้นสุดของจุดเริ่มต้น" ในปัจจุบัน ประมาณหนึ่งทศวรรษหลังจากการค้นพบตัวแปรเสี่ยงของ APOL1 บางทีเราอาจมาถึงจุดสิ้นสุดของจุดเริ่มต้นในงานของเราเพื่อทำความเข้าใจสเปกตรัมและกลไกของโรคไต APOL1 อย่างไรก็ตาม ขณะนี้เราเพิ่งเริ่มต้นค้นหาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพเท่านั้น

จีโนไทป์ความเสี่ยง APOL1 ซึ่งกำหนดโดยอัลลีลเสี่ยง G1 และ G2 นั้นไม่มีอยู่ในประชากรที่ไม่มีเชื้อสายแอฟริกัน และมีแนวโน้มว่าจะพัฒนาขึ้นเพื่อปกป้องพาหะในแอฟริกาตะวันตกจากอาการเจ็บป่วยจากการหลับของชาวแอฟริกัน การกระจายตัวของผู้คนจากตะวันตกและแอฟริกากลางไปยังอเมริกาและหมู่เกาะแคริบเบียนอันเป็นผลมาจากการค้าทาสข้ามมหาสมุทรแอตแลนติกและการอพยพครั้งล่าสุดได้นำไปสู่การกระจายพันธุ์ APOL1 ที่แตกต่างกันไปทั่วโลก4,5 อัลลีลจึงพบได้ทั่วไปในหมู่ชาวแอฟริกันอเมริกัน โดยมีความถี่อัลลีลรวมกันประมาณ 34%6,7 ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร APOL1 และการทำงานของไตยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ การสังเกตว่ายีน APOL1 ที่ทำงานได้ (ไม่ปลอมแปลง) มีอยู่ในไพรเมตแอฟริกันเพียงไม่กี่สายพันธุ์ และการจำแนก APOL1- บุคคลที่ไม่มีผลซึ่งมีการทำงานของไตตามปกติ แสดงให้เห็นว่ายีนนี้ไม่จำเป็นสำหรับการทำงานของไตตามปกติ8,9 . จากมุมมองนี้ ตัวแปรการเข้ารหัส APOL1 ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตดูเหมือนจะเป็นตัวแทนของตัวแปร "การได้รับความผิดปกติ"8,10 ดังนั้นการคัดเลือกโดยธรรมชาติในประชากรแอฟริกันใต้ทะเลทรายซาฮาราน่าจะกำหนดรูปแบบนี้โดยการสร้างสมดุลผลประโยชน์ของตัวแปรต่อภูมิคุ้มกันทริปาโนโซมและส่งผลเสียต่อการทำงานของไต นอกเหนือจากผลกระทบต่อโรคไตปฐมภูมิแล้ว ตัวแปรทางพันธุกรรมเหล่านี้ยังอาจปรับเปลี่ยนผลลัพธ์ในสภาวะของไตและภาวะภายนอกไตอื่น ๆ เช่น การปลูกถ่ายไตในไต โรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหัวใจและหลอดเลือด และภาวะครรภ์เป็นพิษ

การทบทวนนี้จะสรุปข้อมูลเชิงลึกที่ได้รับจากการวิจัยในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาเกี่ยวกับบทบาทของตัวแปร APOL1 ในโรคไต และให้บริบทสำหรับการค้นพบที่คาดว่าจะเกิดขึ้นในปีต่อๆ ไป เราอธิบายประเด็นหลักของฐานความรู้ APOL1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมุ่งเน้นไปที่การค้นพบที่เกี่ยวข้องกับโรคไตมากที่สุดโดยเน้นที่ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับพันธุกรรม โครงสร้างโปรตีน และการทำงานทางชีววิทยาของสายพันธุ์ APOL1 และความเกี่ยวข้องกับโรคหัวใจและหลอดเลือด

ประเด็นสำคัญ

• ตรงกันข้ามกับสมาชิกตระกูล APOL อื่นๆ ซึ่งโดยหลักแล้วอยู่ในเซลล์ APOL1 มีเปปไทด์สัญญาณการหลั่งที่มีลักษณะเฉพาะ ส่งผลให้มีการหลั่งออกมาในพลาสมา

• อัลลีลที่มีความเสี่ยงต่อไตของ APOL1 ช่วยป้องกันภาวะทริปาโนโซมิเอซิสของมนุษย์ในแอฟริกา แต่เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับโรคไตที่ลุกลามในผู้ที่มีอัลลีลที่มีความเสี่ยงสองตัว

• ความถี่อัลลีลความเสี่ยง APOL1 อยู่ที่ ~35% ในประชากรอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันในสหรัฐอเมริกา โดย ~13% ของบุคคลที่มีอัลลีลเสี่ยงสองตัว ความถี่อัลลีลสูงสุดพบได้ในประชากรแอฟริกาตะวันตกและลูกหลานของพวกเขา

• แบบจำลองเซลล์และเมาส์เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของเอนโดลิโซโซมและไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของช่องไอออน การเปลี่ยนแปลงการกินอัตโนมัติ และการกระตุ้นโปรตีนไคเนส R ในการเกิดโรคของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับ APOL1- อย่างไรก็ตาม ความเกี่ยวข้องของเส้นทางการบาดเจ็บเหล่านี้กับโรคในมนุษย์ยังไม่ได้รับการแก้ไข

• โรคไต APOL1 มีแนวโน้มที่จะก้าวหน้า และการรักษามาตรฐานในปัจจุบันโดยทั่วไปไม่ได้ผล กลยุทธ์การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายถือเป็นคำมั่นสัญญาที่สุด

โปรตีน APOL1

ในปี 1997 นักวิจัยพยายามระบุส่วนประกอบโปรตีนของ ApoA1-ที่มีไลโปโปรตีน ซึ่งมีอยู่ในอนุภาคไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) ได้แยกโปรตีนชนิดใหม่ที่เรียกว่า ApoL16 สี่ปีต่อมา พวกเขาบรรยายถึงสมาชิกครอบครัว APOL อีกสามคน คือ ApoL I–IV (ปัจจุบันเรียกว่า APOL 1–4) กลุ่ม APOL ขยายตัวเพิ่มเติมในปี พ.ศ. 2544 เมื่อสองกลุ่มโคลนกลุ่มยีน APOL บนโครโมโซม 22 ซึ่งเข้ารหัส APOL5 และ APOL6 ด้วย (อ้างอิง 17,18) แม้ว่านักวิจัยบางคนยังคงใช้ "ApoL" ซึ่งสอดคล้องกับคำศัพท์เฉพาะทางโปรตีนจากกลุ่มไลโปโปรตีน ในการทบทวนนี้ เราใช้ระบบการตั้งชื่อและรูปแบบที่คณะกรรมการการตั้งชื่อยีนแนะนำของ HUGO สำหรับโปรตีนของมนุษย์ (APOL) และยีน (APOL) 17

APOL1 RNA แสดงออกในเนื้อเยื่อจำนวนมาก APOL1 มีลักษณะเฉพาะในบรรดายีน APOL ในการเข้ารหัสเปปไทด์สัญญาณการหลั่ง ส่งผลให้มีการหลั่ง APOL1 ลงในพลาสมา (รูปที่ 1a) อย่างไรก็ตาม APOL1 มีอยู่ในมนุษย์และไพรเมตในโลกเก่าหลายตัว แต่ไม่มีในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ ซึ่งบ่งชี้ว่า APOL1 น่าจะเกิดจากการทำซ้ำของยีนตีคู่ระหว่างวิวัฒนาการของไพรเมตเมื่อประมาณ 30 ล้านปีก่อน

ในปี พ.ศ. 2552 การศึกษาของสมาชิกในครอบครัว APOL แสดงให้เห็นว่า APOL1–6 มีอยู่ในมนุษย์ และวิวัฒนาการอย่างรวดเร็วในหมู่ไพรเมตลิงเกิดขึ้นในโดเมนที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์กับปรสิต ตัวอย่างเช่นใน APOL1 ลำดับที่มีหลักฐานของการวิวัฒนาการอย่างรวดเร็วมีอยู่ในหรือติดกับโดเมนของ APOL1 ซึ่งมีปฏิกิริยากับแอนติเจนต้านทานซีรั่ม (SRA) ในทริปาโนโซม ซึ่งน่าจะสะท้อนถึงระยะเวลาอันยาวนานของการโต้ตอบระหว่างโฮสต์กับปรสิต

วิวัฒนาการของสายพันธุ์ APOL1

ภาระที่สูงของโรคไตวายเรื้อรังและไตวาย - โดยเฉพาะอย่างยิ่งความถี่ที่สูงอย่างน่าทึ่งของ focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับ HIV (HIVAN) - ในหมู่ชาวอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันชี้ให้เห็นว่าตัวแปรความเสี่ยงโดยเฉพาะมีแนวโน้มที่จะต้องรับผิดชอบและตัวแปรดังกล่าวอาจได้รับการเสริมคุณค่า เกี่ยวกับ haplotypes ที่สืบทอดมาจากแอฟริกา ในปี 2008 การศึกษาสองรายการใช้กลยุทธ์การจับคู่ส่วนผสมเพื่อระบุส่วนของโครโมโซมที่มีต้นกำเนิดจากแอฟริกาที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ FSGS ที่ได้รับการยืนยันจากการตรวจชิ้นเนื้อและไตวายที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน กลุ่มหนึ่งระบุบริเวณบนโครโมโซม 22 ซึ่งมีศูนย์กลางอยู่ที่ MYH9 ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างมากกับ FSGS และ HIVAN การค้นพบนี้ถูกจำลองแบบในผู้ป่วยโรคไตความดันโลหิตสูงและไตวายที่ไม่ใช่เบาหวาน แต่ไม่ใช่ในผู้ป่วยไตวายที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน อีกกลุ่มหนึ่งระบุภูมิภาคการเชื่อมโยงบรรพบุรุษแอฟริกันเดียวกันบนโครโมโซม 22 ที่มีภาวะไตวายที่ไม่ใช่เบาหวาน แต่ในทำนองเดียวกัน ไม่ได้อยู่ในผู้ป่วยไตวายที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน การค้นพบนี้นำไปสู่การค้นพบ 2 ปีต่อมาของตัวแปรเฉพาะของแอฟริกาในยีน APOL1 ซึ่งอยู่ติดกับ MYH9 การศึกษาทั้งสองระบุตัวแปร APOL1 สามตัวที่อยู่ใกล้เคียงในโดเมนที่มีผลผูกพันกับ C-terminal SRA ของ APOL1 (รูปที่ 1a) ซึ่งมีหน้าที่หลักในการเชื่อมโยงกับโรคไต ตัวแปรแฮโพลทั้งสองประเภทเรียกว่า G1 และ G2 โดยที่ G1 (rs73885319 และ rs60910145) ประกอบด้วยตัวแปรการเข้ารหัสที่ไม่มีความหมายเหมือนกันสองตัว (Ser342Gly, Ile384Met) และ G2 (rs71785313) ซึ่งประกอบด้วยการลบคู่เบสหกคู่ทำให้เกิดกรดอะมิโนสองตัว การลบ: del Asn388 และ del Tyr3891 ในแอฟริกาตะวันตกและทายาทล่าสุด อัลลีลทั้งสอง (G1 และ G2) ก่อให้เกิด haplotypes ที่แตกต่างกันสองแบบและ haplotype ที่ไม่บ่อยนัก (รูปที่ 1b) 13. haplotype ของบรรพบุรุษเรียกว่า G0 และไม่มีตัวแปร G1 หรือ G2 ในกรณีที่ไม่มี G0 ตัวแปรความเสี่ยงแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกับ FSGS ไตวายที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน และ HIVAN ซึ่งนำไปสู่ข้อสรุปว่าสิ่งเหล่านี้มีส่วนทำให้ความเสี่ยงโดยรวมสูงขึ้นของความผิดปกติของไตเหล่านี้ในชาวอเมริกันเชื้อสายแอฟริกัน1,2,13 (รูปที่ .1c)

สูญเสียการทำงานหรือได้รับความผิดปกติ

ยกเว้นการศึกษาในแอฟริกาใต้ชิ้นหนึ่ง ซึ่งแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่โดดเด่นของ G1 กับ HIVAN23 หลักฐานมากมายจากการควบคุมกรณีและการศึกษาตามรุ่นชี้ให้เห็นว่าตัวแปรความเสี่ยง APOL1 เป็นไปตามแบบจำลองการสืบทอดแบบถอย อัลลีลด้อยส่วนใหญ่สัมพันธ์กับการสูญเสียการทำงานของยีน อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานบางอย่างบ่งชี้ว่าตัวแปร APOL1 อาจตอบโต้กระบวนทัศน์นี้ แม้ว่าการศึกษา ในหลอดทดลอง อย่างน้อยหนึ่งครั้งไม่ได้สังเกตเห็นความเป็นพิษหลังจากการแสดงออกของตัวแปรความเสี่ยง APOL1 ในเซลล์ไต ซึ่งสนับสนุนกลไกการสูญเสียการทำงาน การศึกษาส่วนใหญ่แนะนำว่าอัลลีลที่มีความเสี่ยงของ APOL1 เป็นไปตามกลไกการได้รับความผิดปกติ แบบจำลองหนึ่งแนะนำว่าการเพิ่มจำนวน APOL1 ทำให้เกิดโหมดการสืบทอดแบบถอยพร้อมเอฟเฟกต์การรับความผิดปกติสำหรับ G1 และ G2 และการปราบปรามความเป็นพิษโดย G 0 (อ้างอิง 25) การศึกษาอื่น26 รายงานว่า G0 ช่วยรักษาความเป็นพิษของ G1 และ G2 โดยการขนส่งโปรตีนที่แปรผันจากเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมไปจนถึงไซโตพลาสซึมบนหยดไขมัน แบบจำลองนี้ชี้ให้เห็นว่า G{{0}} อาจทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งความเป็นพิษที่โดดเด่นโดยโอลิโกเมอไรซ์กับโปรตีนแวเรียนต์และทำหน้าที่เป็นพี่เลี้ยง คนอื่นๆ พบว่า G1 และ G2 แต่ไม่ใช่ G0 ก่อตัวเป็นมัลติเมอร์ในเมทริกซ์ไมโตคอนเดรียและกระตุ้นให้เซลล์ตายโดยการกระตุ้นการเปลี่ยนผ่านการซึมผ่านของไมโตคอนเดรีย pore27 เมื่อเร็วๆ นี้ นักวิจัยได้เสนอแบบจำลองที่อัลลีลที่มีความเสี่ยงเกี่ยวข้องกับกิจกรรมการซึมผ่านของแคตไอออนที่ได้รับการปรับปรุง เมื่อเปรียบเทียบกับจีโนไทป์อ้างอิง

รูปที่ 1|โดเมน APOL1 และตัวแปร ก|โปรตีน APOL1 มีโดเมนการทำงานสี่โดเมนและเปปไทด์ส่งสัญญาณ ซึ่งจำเป็นสำหรับการหลั่ง APOL1 ที่ผลิตจากตับลงในพลาสมา รูปแบบของ APOL1 ที่ไม่มีเปปไทด์สัญญาณเนื่องจากการประกบแบบอื่นจะถูกคงไว้เป็นโปรตีนในเซลล์ ไอโซฟอร์มของตัวแปร G1 และ G2 เป็นตัวขับเคลื่อนหลักของโรคไตเรื้อรังระยะกลาง (CKD) ของ APOL การมีอยู่ของการกลายพันธุ์แบบ missense สองครั้ง (Ser342Gly และ Ile384Met) ในลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสโดเมนการจับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการต้านทานในซีรั่มของ APOL1 สร้างตัวแปร G1 ในขณะที่การลบคู่เบส 6 คู่ซึ่งส่งผลให้สูญเสียกรดอะมิโนสองตัว (delAsn388 และ delTry389) จะสร้างตัวแปร G2 ข|ตัวแปรเสี่ยงต่อไตทั้งสามแบบก่อให้เกิด haplotypes ที่สังเกตได้เพียงสี่แบบเท่านั้น เนื่องจากอัลลีลทั้งสามเกี่ยวข้องกับโรคอยู่ใกล้กันมาก จึงไม่พบเหตุการณ์การรวมตัวกันใหม่ ดังนั้นอัลลีล G1 และ G2 จึงแยกจากกันและไม่เกิดขึ้นพร้อมกันบนโครโมโซมเดียวกัน ฮาโพไทป์ G1 และ G2 นั้นมีลักษณะเฉพาะสำหรับบุคคลที่มีบรรพบุรุษต่ำกว่าทะเลทรายซาฮารา ในขณะที่แฮโพไทป์ G0 ของบรรพบุรุษนั้นพบได้ในประชากรทั่วโลกทั้งหมด ความถี่ Haplotype จะแสดงสำหรับประชากรอเมริกันเชื้อสายแอฟริกันที่มีสุขภาพดี ค|ความไวและการต้านทาน (ระบุโดยการแรเงาสีแดงและสีน้ำเงิน ตามลำดับ) ต่อภาวะทริปาโนโซมิเอซิสแบบเฉียบพลันในมนุษย์ (HAT) ที่เกิดจากเชื้อ Trypanosoma brucei rhodesiense และ HAT เรื้อรังที่เกิดจาก Tb gambiense และความเสี่ยงของ APOL1-โรคไตวายเรื้อรังที่เกี่ยวข้อง จะแตกต่างกันไปตามฟังก์ชัน ของแฮโพไทป์ APOL1 พาหะแบบเฮเทอโรไซกัสหรือโฮโมไซกัสของอัลลีล G{{30}} ไม่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเป็นโรคไต พาหะของอัลลีล G1 1 หรือ 2 ชุดมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อโดย Tb gambiense แต่มีโอกาสน้อยที่จะเกิดอาการของ HAT ไม่ทราบกลไกของสมาคมคุ้มครองนี้ โปรตีนแวเรียนต์ G2 สลาย Tb rhodesiense ในหลอดทดลอง ได้อย่างมีประสิทธิภาพ จึงจำกัดการติดเชื้อในพาหะ G2 ผู้ที่มีจีโนไทป์ G1/G1, G2/G2 และ G1/G2 มีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคไตวายเรื้อรังเพิ่มขึ้น ในสภาพแวดล้อมที่ไม่ปกติบางประการ (เช่น ในบุคคลที่ติดเชื้อ HIV ที่ไม่ได้รับการรักษา) บุคคล G1/G0 อาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อโรค CKD

สิ่งที่น่าสังเกต การเปรียบเทียบของแฮโพไทป์ G1 และ G2 ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติกับแฮโพไทป์เทียมที่ใช้ในแบบจำลองการทดลองแสดงให้เห็นว่าการมีอยู่ของการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนในโดเมนอื่น ๆ ของแฮโพไทป์วงแหวน G1 และ G2 ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่ไม่มีอยู่ในแฮโพไทป์เทียมที่ใช้กันทั่วไป ข้อมูลอ้างอิง ฮาโพลไทป์29. ตัวแปรเชื่อมโยงที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติเหล่านี้ส่งผลต่อคุณสมบัติของโปรตีนที่แสดงออก และปรับเปลี่ยนระดับของความเป็นพิษที่เกิดจากอัลลีลเป็นสื่อกลาง การค้นพบนี้สนับสนุนสมมติฐานของการได้รับความเป็นพิษ และอธิบายเพิ่มเติมว่าเหตุใดการศึกษาบางงานไม่สังเกตความเป็นพิษที่เพิ่มขึ้นพร้อมกับตัวแปรความเสี่ยง การศึกษา 2020 ชิ้นพบว่าอัลลีลที่มีความเสี่ยง APOL1 มีผลเป็นพิษขึ้นอยู่กับขนาดยาในเซลล์ไต HEK293 ของตัวอ่อนมนุษย์ ส่งผลให้สูญเสียความมีชีวิตของเซลล์ การบวมของเซลล์ และการควบคุมการเผาผลาญพลังงานที่ผิดปกติ30 ผลกระทบเหล่านี้ไม่ได้ถูกทำให้อ่อนลงโดยการแสดงออกร่วมของ G0 ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าอัลลีลที่มีความเสี่ยง APOL1 ได้รับความเป็นพิษในลักษณะที่ได้รับจากการทำงาน