SuPAR: สารไกล่เกลี่ยการอักเสบสำหรับไต Ⅱ

suPAR เชื่อมต่อการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันกับโรคไตเรื้อรัง

โรคไตเรื้อรัง

โรคไตมักมีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของพ็อดไซต์ การบาดเจ็บ หรือการสูญเสีย ซึ่งมีสาเหตุมาจากหลายปัจจัย [45] ปัจจัยทางระบบหมุนเวียน ตัวไกล่เกลี่ยภายในไต ตัวไกล่เกลี่ยภายในพ็อดไซท์เอง หรือการรวมกันของสิ่งเหล่านี้สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ FP ของพ็อดไซท์ได้ [46] เมื่อยืดเยื้อและได้รับบาดเจ็บอย่างต่อเนื่องเช่นใน FSGS การสูญเสียพ็อดไซต์ผลักดันให้เกิดการลุกลามและการเสื่อมสภาพของโรคเรื้อรัง โรคไต(CKD) และในที่สุดโรคไตวายระยะสุดท้าย. แม้ว่าข้อบกพร่องของยีนพ็อดไซท์เป็นสาเหตุที่ทราบกันดีของ FSGS บางชนิดในมนุษย์ [47] แต่การเกิดขึ้นของ FSGS แม้ว่าจะไม่มีข้อบกพร่องของยีนหรือการกลับเป็นซ้ำของโปรตีนในปัสสาวะภายในไม่กี่ชั่วโมงหรือหลายวันหลังการปลูกถ่ายไตได้กระตุ้นให้นักวิจัยเชื่อว่าการมีส่วนร่วมของสาเหตุบางอย่าง ปัจจัยการหมุนเวียนซึ่งเป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลายในชื่อ "ปัจจัยการซึมผ่านของ FSGS" ความเชื่อนี้ได้รับความเข้มแข็งยิ่งขึ้นด้วยหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงการกลับเป็นซ้ำของ FSGS หลังการปลูกถ่าย [48] โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาที่สำคัญที่นำโดยดร. ซาวินแสดงให้เห็นว่าซีรั่มจากผู้ป่วย FSGS อาจทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะในหนู [49] ปัจจัยการหมุนเวียนที่นำเสนอนั้นคาดว่าจะมีขนาดเล็กกว่าอัลบูมินและถอดออกได้โดยพลาสมาฟีเรซิส [50] หรือการดูดซึมทางภูมิคุ้มกัน [51] หลักฐานสนับสนุนอีกประการหนึ่งที่ให้ความเชื่อถือเพิ่มเติมต่อทฤษฎี "ปัจจัยการซึมผ่านของไต" คือรายงานกรณีของโรคไตชั่วคราวในทารกแรกเกิดที่แม่มี FSGS ซึ่งบ่งชี้ถึงความสามารถในการซึมผ่านของปัจจัยการซึมผ่านของไต [52] ในปี 2554 เราระบุว่า suPAR เป็นปัจจัยการซึมผ่านเชิงสาเหตุ [16] การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าในโรคไตที่มีโปรตีนโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน FSGS หลักและที่เกิดซ้ำ ความเข้มข้นของ suPAR ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้น การเพิ่มขึ้นของระดับ suPAR ที่หมุนเวียนทำให้เกิดโรคคล้าย FSGS ในโมเดลเมาส์ [16] พบว่าเซลล์ไมอีลอยด์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ที่ได้มาจากไขกระดูกเป็นแหล่งเซลล์หลักของการไหลเวียนของ suPAR ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดโรคไตที่มีโปรตีนเป็นโปรตีน [53] การศึกษาล่าสุดเอกสารเปิดใช้งานนิวโทรฟิลเป็นแหล่งของการไหลเวียนของ suPAR ในระหว่างการอักเสบทั่วร่างกาย [54] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง suPAR ยังแสดงให้เห็นว่ามีปฏิกิริยากับโมเลกุลอื่น ๆ เพื่อทำงานร่วมกันในการกระตุ้นความเสียหายของพอดไซต์และเป็นสื่อกลางในการลุกลามของ CKD ในการตั้งค่าของโรคต่างๆ ตัวอย่างเช่น CD40 autoantibodies เพิ่มเอฟเฟกต์ suPAR-mediated ใน FSGS [55]; และระดับของฟอสโฟไดเอสเทอเรสที่คล้ายกรดสฟิงโกไมอีลิเนส 3b จะปรับผลของ suPAR ในโรคไตจากเบาหวาน (DN) [56] ระดับ suPAR ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับ DN ในการศึกษาอื่นเช่นกัน [57] ต้องบอกว่า เป็นที่น่าสังเกตว่าถึงแม้การศึกษาวิจัยที่หรูหราหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงบทบาทเชิงสาเหตุของ suPAR ในอุบัติการณ์ของ FSGS แต่ก็ยังมีข้อถกเถียงเกี่ยวกับปัญหานี้ เนื่องจากรายงานทางคลินิกบางฉบับไม่สามารถยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างระดับ suPAR ที่หมุนเวียนและ FSGS ได้ [ 58–64]. ตัวอย่างเช่น การศึกษาล่าสุดโดย Sun และคณะ [65] รายงานว่าระดับ suPAR ในพลาสมาและปัสสาวะไม่มีความสัมพันธ์กับพารามิเตอร์ทางคลินิกและพยาธิวิทยาใดๆ เช่น อัลบูมิน, ครีเอตินีนในซีรั่ม, eGFR, โปรตีนทั้งหมดในปัสสาวะ, โปรตีน C-reactive (CRP) และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งของไตหรือโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งตามส่วน

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE สำหรับไตโรค

เห็นได้ชัดว่ากลไกที่รองรับการมีส่วนร่วมของ suPAR ในแต่ละโรคไตที่แตกต่างกันจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม อย่างไรก็ตาม คำถามเกี่ยวกับระดับ suPAR หมุนเวียนและการทำงานของไต ทำให้เกิดการศึกษาหลายชุดที่ประเมิน suPAR ในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับโรคไต เพื่อประเมินประโยชน์ของ suPAR ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพโรคไตวายเรื้อรังเราได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างระดับ suPAR พื้นฐานและการลดลงของ eGFR เมื่อเวลาผ่านไปในการศึกษาแบบ cohort ขนาดใหญ่และต่างกันของผู้ป่วยที่มีอาการเจ็บหน้าอก [66] เราพบว่าผู้เข้าร่วมที่อยู่ในสองควอไทล์ที่สูงกว่าของระดับ suPAR (มากกว่าหรือเท่ากับ 3,040 pg/mL) มี eGFR ลดลงอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้เข้าร่วมที่อยู่ในสองควอร์ไทล์ที่ต่ำกว่า (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFR ลดลงอัตราอุบัติการณ์ของโรคไตวายเรื้อรังพบว่าเป็น 7% ที่ 1 ปีและ 41% ที่ 5 ปีในผู้เข้าร่วมที่มีระดับ suPAR มากกว่าหรือเท่ากับ 3,040 ng/mL (ควอไทล์ที่สามและสี่) เมื่อเทียบกับ 1% และ 12% ตามลำดับ ในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่มีระดับ suPAR ที่<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

โรคไตเฉียบพลัน

อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน(AKI) มีลักษณะเฉพาะคือการทำงานของไตลดลงอย่างกะทันหันหรืออย่างรวดเร็ว ครอบคลุมทั้งความเสียหายทางโครงสร้างและการควบคุมการทำงานของขับถ่ายผิดปกติ แต่ไม่มีพยาธิสรีรวิทยาที่ชัดเจนเพียงอย่างเดียวเช่นเดียวกับโรคไตวายเรื้อรัง ฮาเย็ก และคณะ [26] เมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า suPAR มีความเกี่ยวข้องกับ AKI ในกลุ่มประชากรสามรุ่นในบริบททางคลินิกที่แตกต่างกัน (ผู้ป่วยที่ได้รับสารตัดกันในหลอดเลือดแดงสำหรับการตรวจหลอดเลือดหัวใจตีบ ผู้ที่ได้รับการผ่าตัดหัวใจ หรือผู้ที่ป่วยหนักและเข้ารับการรักษาใน ICU) ในทางกลไก suPAR จะทำให้ท่อไตใกล้เคียงไวต่อการบาดเจ็บผ่านการปรับพลังงานชีวภาพของเซลล์และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทเชิงสาเหตุของ suPAR ใน AKI เช่นกัน [26] ความสัมพันธ์ที่คล้ายกันระหว่างการพัฒนาระดับ AKI และ suPAR ได้รับการบันทึกไว้ในผู้ป่วยผ่าตัดหัวใจโดย Mossanen และคณะ [74]. ในการศึกษาอิสระอื่นๆ มีการเสนอ suPAR ให้เป็นเครื่องหมายของการติดเชื้อที่ดีกว่า CRP ในผู้ป่วยวิกฤตที่มี AKI ระยะ 2/3 [75] หรือเป็นเครื่องหมายที่ใช้บังคับในการทำนาย AKI ในผู้ป่วยสูงอายุ ( มากกว่าหรือเท่ากับ 65 ปี ) ในแผนกฉุกเฉิน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นถึง suPAR ร่วมกับ lipocalin ที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลเจลติเนสซึ่งเป็นโปรตีนที่ผลิตในไตหลังจากได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดหรือพิษต่อไตในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับการตรวจหา AKI ในระยะเริ่มแรก [72, 76, 77] ผลลัพธ์โดยรวมแสดงให้เห็นว่าระดับ lipocalin ที่เกี่ยวข้องกับ suPAR และ neutrophil gelatinase มีความสัมพันธ์กับเหตุการณ์ AKI และความรุนแรงของมันอย่างอิสระ แต่การรวมกันของทั้งสองทำให้อำนาจในการเลือกปฏิบัติดีขึ้นในการพิจารณาความเสี่ยงของ AKI [78]

คาดการณ์ suPAR

AKI และความรุนแรงของโรคในผู้ป่วยโควิด-19

โควิด-19 ซึ่งเกิดจาก SARS-CoV-2 ได้ก่อให้เกิดการแพร่ระบาดไปทั่วโลก คร่าชีวิตผู้คนหลายล้านคน รวมถึงสร้างความเสียหายให้กับเศรษฐกิจด้วย โรคนี้สามารถดำเนินไปอย่างคาดเดาไม่ได้ โดยผู้ป่วยทรุดลงอย่างกะทันหันจนเกิดความล้มเหลวของอวัยวะหลายส่วน รวมถึงภาวะหายใจล้มเหลวอย่างรุนแรง AKI และการเสียชีวิต [79] ดังนั้นการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการลุกลามของโรคและการเริ่มการรักษาอย่างทันท่วงทีจึงมีความสำคัญยิ่ง [80] ความเข้าใจเกี่ยวกับสรีรวิทยาของไวรัสและการตอบสนองของโฮสต์ได้เปิดเผยขอบเขตของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นไปได้ ซึ่งใช้เป็นตัวบ่งชี้ของกระบวนการทางพยาธิวิทยาหรือการตอบสนองทางเภสัชวิทยาต่อการแทรกแซงของการรักษา ตัวอย่างรวมถึงทางโลหิตวิทยา (อัตราส่วนนิวโทรฟิลต่อลิมโฟไซต์, อัตราส่วนนิวโทรฟิล-มอนอไซต์, ลิมโฟพีเนีย, นิวโทรฟิล ia), การอักเสบ (ไซโตไคน์: IL-1 , IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 และ TNF ; คีโมไคน์, ปัจจัยการเจริญเติบโต, CRP, โปรแคลซิโทนิน, แลคเตต ดีไฮโดรจีเนส), การแข็งตัวของเลือด (ดี-ไดเมอร์, ไฟบริโนเจน , ผลิตภัณฑ์ย่อยสลายไฟบริน) และชีวเคมี (แอสพาเทตอะมิโนทรานสเฟอเรส, อะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส, บิลิรูบิน, อัลบูมิน, เฟอร์ริติน, ครีเอตินีนไคเนสของกล้ามเนื้อ, ไมโอโกลบิน, โทรโปนินหัวใจ, เปปไทด์ natriuretic ของสมอง) อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการแพร่ระบาดกำลังพัฒนาไปพร้อมกับการเกิดขึ้นของสายพันธุ์ใหม่ที่ส่งผลให้เกิดความรุนแรงและอาการของโรคที่แตกต่างกัน การค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ "ดีที่สุด" สำหรับโรคโควิด-19 ไม่เพียงแต่ให้ข้อมูลที่น่าเชื่อถือ แต่ยังให้ข้อมูลที่เป็นกลางแก่แพทย์ใน (a ) การทำนายความรุนแรงและการลุกลามของโรค (b) การติดตามและการรับรู้ถึงภาวะแทรกซ้อน (c) การจัดการและการจัดการของผู้ป่วย (d) การระบุและการจำแนกกลุ่มประชากรตามรุ่นที่มีความเสี่ยงสูง (e) การทำนายและปรับปรุงการพยากรณ์โรค และ (f) หาเหตุผลเข้าข้างตนเองในการบำบัดและประเมินการตอบสนองที่ตามมา

suPAR แสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มขึ้นอย่างมากในผู้ป่วยโรคโควิดขั้นรุนแรง-19 [90] และโดดเด่นในฐานะตัวพยากรณ์ความรุนแรงและผลลัพธ์ของโรคโดยรวม [91–94] รวมถึงภาวะหายใจล้มเหลวอย่างรุนแรง [95] และ AKI [96] . ในผู้ติดเชื้อ SARS-CoV-2- ผู้ที่มี su PAR ในระดับต่ำ (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ mL มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ [97] เมื่อเร็วๆ นี้ การศึกษารายงานความสามารถของ suPAR ในการทำนายความรุนแรงของโรคโควิด-19 อย่างเป็นอิสระ ระยะเวลาในการอยู่ในโรงพยาบาลพร้อมกับความจำเป็นในการบำบัดด้วยออกซิเจนเสริมสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้ [98] การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า suPAR อาจทำหน้าที่เป็น "ลูกบอลคริสตัล" ในการทำนายการตอบสนองของโฮสต์ต่อการติดเชื้อโควิด-19 การศึกษาที่น่าสนใจเป็นพิเศษอีกชิ้นหนึ่งที่เรียกว่าการรักษา Anakinra ที่มีแนวทาง suPAR สำหรับการตรวจสอบความเสี่ยงและการจัดการตั้งแต่เนิ่นๆ ของภาวะหายใจล้มเหลวอย่างรุนแรงจากโรคโควิด-19 (ประหยัดกว่า) เป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบปกปิดสองทางระยะที่ 3 ที่ประเมินประสิทธิภาพ และความปลอดภัยของการเริ่มรักษาอนาคินราตั้งแต่เนิ่นๆ (IL-1 / สารยับยั้ง) ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลซึ่งมีภาวะโควิดระดับปานกลางหรือรุนแรง-19 การทดลองนี้ประเมินแนวทางใหม่ในการจัดการโรคโควิด-19 ซึ่งอาศัยการระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ตั้งแต่เนิ่นๆ โดยใช้ suPAR เป็นพารามิเตอร์ [99] เมื่อนำมารวมกัน การศึกษาทั้งหมดเหล่านี้บ่งชี้ถึงผลกระทบของ suPAR ต่อการติดเชื้อที่เกิดจากโควิด{14}} อย่างไรก็ตาม suPAR เป็นเพียงตัวชี้วัดทางชีวภาพหรือปัจจัยเชิงสาเหตุเท่านั้นที่รอการศึกษาเพิ่มเติม ตัวอย่างเช่น ดังที่เรารู้ว่า su PAR อาจถูกกระตุ้นอันเป็นผลมาจากการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน การยกระดับ suPAR แล้วกระตุ้นให้เกิดความเสียหายต่ออวัยวะเพิ่มเติมหรือไม่ ระดับ suPAR พื้นฐานที่สูงขึ้นจะช่วยหรือทำให้การติดเชื้อที่เกิดจากไวรัส SARS-CoV-2 รุนแรงขึ้นหรือไม่ suPAR และไซโตไคน์อื่นๆ แทนที่จะเป็นไวรัส SARS-CoV-2 เองจะเป็นต้นเหตุของความเสียหายของอวัยวะนอกปอดหรือไม่

suPAR และผลกระทบต่อการปลูกถ่าย

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30% ซึ่งเร็วกว่าเกือบสองเท่าในผู้ป่วยที่มี suPAR น้อยกว่าหรือเท่ากับ 6,212 pg/mL [100] สิ่งที่น่าสนใจในการศึกษาอื่นกับผู้ป่วย FSGS หลังการปลูกถ่ายและเกิดซ้ำ การลดลงของระดับ suPAR ได้รับการระบุว่าเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพเพื่อวัดความสำเร็จและผลลัพธ์ของการแลกเปลี่ยนพลาสมาเพื่อการรักษา (TPE) ร่วมกับ rituximab TPE ทำให้เกิดการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับ suPAR ในซีรั่มพร้อมกับการลดลงพร้อมกันในโปรตีนในปัสสาวะและกิจกรรมอินทิกรัลของ podocyte v 3 ที่เกิดจาก suPAR เมื่อพิจารณาตัวแปรที่วิเคราะห์ ได้แก่ eGFR, creatinine ในซีรั่มพื้นฐาน, อายุที่วินิจฉัยและการปลูกถ่าย และจำนวนหลักสูตร TPE โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การลดลงของ suPAR เท่านั้นที่โดดเด่นในฐานะตัวทำนายที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับโปรตีนในปัสสาวะและการตอบสนองต่อการรักษา [101] อย่างไรก็ตาม มีรายงานความคลาดเคลื่อนในการทดลองนำร่อง โดยที่ระดับ suPAR สูงไม่ได้บ่งบอกถึงความรุนแรงในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตและภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อ [102] ในทำนองเดียวกัน การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของระดับ suPAR หลังการปลูกถ่าย แต่ไม่มีความสัมพันธ์ของระดับ suPAR และการทำงานของกราฟต์ที่ปลูกถ่ายไม่สามารถยืนยันหรือสร้างได้ [103] ดังนั้น เมื่อพิจารณาปัจจัยที่ทำให้เกิดความสับสน เช่น ความแปรผันทางประชากรภายในกลุ่มการศึกษา ขนาดตัวอย่างขนาดเล็กเมื่อทำงานกับอาสาสมัคร และวิธีการตรวจจับที่แตกต่างกันเพื่อประเมินระดับ suPAR โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตรวจวิเคราะห์ที่ใช้ ELISA เทียบกับการตรวจวิเคราะห์โปรตีโอมิก อาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน [104] ความสำคัญที่เพิ่มขึ้นของ suPAR ในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตเพิ่งได้รับการแสดงให้เห็นอีกครั้ง โมราธ และคณะ [105] แสดงให้เห็นว่าระดับ suPAR ในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต 1,023 ราย (วัดที่การปลูกถ่ายหรือ 1 ปีหลังจากนั้น) ทำนายการเสียชีวิตด้วยหัวใจ

การปรับระดับ suPAR และหน้าที่ของมันคือแนวทางการรักษา

ค้นพบเมื่อกว่าสามทศวรรษที่แล้ว uPAR pleiotropic ได้รับการยอมรับอย่างมั่นคงว่าเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลที่มีแนวโน้มและอเนกประสงค์สำหรับการรักษาโรคอักเสบและมะเร็งหลายชนิด การแสดงออกที่แข็งแกร่งของ uPAR ในเนื้อเยื่อมะเร็งของมนุษย์ เทียบกับการแสดงออกที่เบาบางในคู่ที่มีสุขภาพดีและนิ่งเงียบ ทำให้ uPAR เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง [9] แนวทางการพัฒนาจนถึงปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การทำให้ฟังก์ชัน uPAR เป็นกลาง โดยหลักๆ โดยการรบกวนการแสดงออกของยีนโดยใช้ antisense RNA หรือ oligonucleotides [107, 108] หรือการโต้ตอบกับลิแกนด์ uPA [109] หนึ่งในความท้าทายเบื้องต้นที่นักวิจัยต้องเผชิญในการพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่มุ่งเป้าไปที่การเชื่อมโยงระหว่าง uPA กับ uPAR คือความเฉพาะเจาะจงของสายพันธุ์ที่เข้มงวดของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง uPA-uPAR [110] uPA ของเมาส์จะผูกกับ huPAR ได้แย่มาก และในทางกลับกัน ซึ่งเป็นอุปสรรคสำคัญในการทดสอบประสิทธิภาพของคู่อริในแบบจำลองเนื้องอกซีโนกราฟต์ของเมาส์ อย่างไรก็ตาม เมื่อตรวจพบ uPAR ในภายหลังว่ามีปฏิกิริยากับลิแกนด์ที่แตกต่างกันจำนวนมาก นอกเหนือจาก uPA การยกเลิกปฏิสัมพันธ์ของ uPA-uPAR ก็ทำได้สำเร็จโดยใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้าน uPAR [111, 112] เปปไทด์ที่ได้มาจาก uPA เช่น UPARANT [113–115 ] หรือโมเลกุลขนาดเล็ก [116, 117] และชิ้นส่วนปลายอะมิโนของ uPA (ซึ่งมีโดเมนที่มีผลผูกพันกับตัวรับ) ที่ประสบความสำเร็จพอสมควรถึงปานกลางในการต่อสู้กับมะเร็ง [118]

ในบริบทของโรคไตความหมายทางการรักษาของการปรับ suPAR ได้ปรากฏให้เห็นแล้ว การศึกษาจำนวนมากจากเราและคนอื่นๆ แสดงให้เห็นถึงผลส่งเสริมของการปิดกั้นการทำงานของ suPAR โดยแอนติบอดี uPAR ในสัตว์ทดลองโรคไตต่างๆ ตัวอย่างเช่น เราแสดงให้เห็นว่าการให้แอนติบอดีที่ปิดกั้นสามารถแก้ไขความเสียหายของไตที่เกิดจาก suPAR ในหนูได้ [16] ดาลมอนเต และคณะ [119] รายงานผลการรักษาของเปปไทด์ขนาดเล็ก uPARANT ใน DN ที่เกิดจาก STZ ในหนู เมื่อเร็ว ๆ นี้ กลุ่มของเราแสดงให้เห็นว่าการปรับสภาพด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดี uPAR ช่วยลดการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากคอนทราสต์ในหนูที่มีการแสดงออกมากเกินไปของ suPAR [26] ในทางคลินิก ผลของการปรับระดับ suPAR หมุนเวียนได้แสดงให้เห็นกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยพลาสมาฟีเรซิส และ/หรือการบำบัดด้วยการดูดซึมด้วยภูมิคุ้มกัน ทำให้เป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วย FSGS ที่ปลูกถ่ายบางราย [16, 91, 112, 113] การทดลองที่กำลังจะเกิดขึ้นจาก Miltenyi Biotec โดยใช้คอลัมน์ ed เคลือบแอนติบอดี uPAR ดูเหมือนจะมีแนวโน้มที่ดี ในการตั้งค่าที่ใช้การดูดซับอิมมูโนหรือพลาสมาฟีเรซิส คอลัมน์ที่เคลือบด้วยแอนติบอดี suPAR ควรกำจัด suPAR ส่วนเกินออกจากพลาสมาและให้ข้อดีหลายประการเหนือการดูดซับอิมมูโนทั่วไปหรือพลาสมาฟีเรซิส แอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางของ su PAR ที่ฉีดได้นั้นจะดีกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยในวงกว้างโดยไม่จำเป็นต้องพลาสมาฟีเรซิสหรือการดูดซึมทางภูมิคุ้มกัน

เนื่องจาก uPAR/suPAR ส่งสัญญาณผ่าน podocyte v 3 integrin และจึงเป็นสื่อกลางในการบาดเจ็บของเซลล์ปลายน้ำในโรคไตของไต การปรับกิจกรรม v 3 integrin อาจเป็นตัวแทนการรักษาแบบอื่นได้ [14, 15] แม้ว่าการขาดประสิทธิภาพและ/หรือผลข้างเคียงที่สังเกตได้จากสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กและ/หรือแอนติบอดีของ v อินทิกริน ซึ่งรวมถึง MK-0429, ซิเลนจิไทด์ (EMD121974) และวิตามิน (LM609) ได้ป้องกันไม่ให้สารเหล่านี้นำไปใช้ในมะเร็งได้ การรักษา นักวิจัยยังไม่ละทิ้งการทดสอบสารยับยั้งอินทิกรินในโรคไต เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ Janssen/Vascular Therapeutics ในปี 2017 ยังได้พัฒนาแอนติบอดี VPI-2690B ซึ่งบล็อกการส่งสัญญาณ v 3 เพื่อจุดประสงค์ในการรักษา DN [120] แต่ผลลัพธ์ยังไม่ได้รับการเปิดเผย

โดยสรุป เราได้เห็นความก้าวหน้าที่น่าตื่นเต้นอย่างมากในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับบทบาทที่หลากหลายของ suPAR ต่อโรคไต แม้ว่าจะยังมีคำถามปลายเปิดอยู่ก็ตาม นอกจากนี้ การศึกษา suPAR ไม่เพียงแต่ให้ความกระจ่างมากขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของมันต่อโรคไต แต่ยังนำมาซึ่งการปรับเปลี่ยนวิธีการรักษาของ suPAR ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยจำนวนมากที่เป็นโรคไต

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

JR รายงานค่าธรรมเนียมส่วนบุคคลจาก Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group และ Massachusetts General Hospital เขาเป็นผู้รับทุนจาก Nephcure Kidney International และ Thermo BCT ห้องทดลองของ JR เป็นผู้รับเงินค่าธรรมเนียมการบริการจาก Walden Biosciences JR เป็นผู้ร่วมก่อตั้ง ประธานคณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิทยาศาสตร์ และเป็นผู้ถือหุ้นของ Walden Biosciences ซึ่งเป็นบริษัทรักษาโรคไต ผู้เขียนคนอื่นๆ ประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการโดยไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใดๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ แหล่งเงินทุน R01DK113761 ให้กับ JR และ CW งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย RO1DK125858, RO1DK109720,

ผลงานของผู้เขียน

Yashwanth Reddy Sudhini เขียนต้นฉบับร่างฉบับแรก Changli Wei และ Jochen Reiser แก้ไขต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนมีส่วนร่วมในบทความและอนุมัติเวอร์ชันที่ส่งขั้นสุดท้าย 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: ลูกบอลคริสตัลโมเลกุล ดิสมาร์กเกอร์ 2552; 27(3):157–72. 2 ฟาวเลอร์ บี, แม็คแมน เอ็น, พาร์เมอร์ อาร์เจ, ไมล์ส แอลเอ การจับ urokinase สายโซ่เดี่ยวของมนุษย์กับเซลล์รังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีน และการโคลน u-PAR ของหนูแฮมสเตอร์ ทรอมบ์ เฮโมสต์. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. การมีส่วนร่วมของโดเมนในตัวรับ urokinase ข้อกำหนดสำหรับโดเมนที่สามในการจับลิแกนด์ที่มีสัมพรรคภาพสูงและการสาธิตตำแหน่งสัมผัสลิแกนด์ในโดเมนรีเซพเตอร์ที่ต่างกันชัดเจน เจ ไบโอล เคม. 1996;271(37):22885–94.

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop