Methylnaltrexone ใต้ผิวหนังสำหรับการรักษาอาการท้องผูกที่เกิดจากฝิ่นในผู้ป่วยมะเร็งเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่เป็นมะเร็ง: การวิเคราะห์ตัวแปรด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยจากการศึกษาสองเรื่องⅡ
Sep 12, 2023
วิธีการ
เรียนออกแบบ
การศึกษาแบบสหสถาบัน ปกปิดสองด้าน แบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอกสองการศึกษา (302 [NCT00402038] และ 4000[NCT00672477]) ดำเนินการในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีอาการป่วยรุนแรงและ OIC การศึกษาแต่ละชิ้นได้รับการเผยแพร่ก่อนหน้านี้ 29,31 ในการศึกษา 302 ระยะคัดกรอง 5- วันตามด้วยการสุ่มผู้ป่วย 1:1 เพื่อรับการฉีด SC ของเมทิลนัลเทรกโซน 0.15 มก./กก. หรือยาหลอกวันเว้นวันเป็นเวลา 2 สัปดาห์ .
คลิกบรรเทาอาการท้องผูกอย่างรวดเร็ว
คนไข้ที่ได้<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days.
ผู้ป่วยทุกคนที่สำเร็จการศึกษามีสิทธิ์ลงทะเบียนในการศึกษาต่อเนื่องแบบ open-label (การศึกษา 302, NCT01367613; การศึกษา 4000, NCT00672139) ผู้ป่วยที่ไม่ได้ทำการศึกษาต่อเนื่องต่อเนื่อง ได้รับการติดต่อ 30 วันหลังจากรับประทานยาครั้งสุดท้าย (การศึกษา 302) หรือมีการนัดตรวจติดตามผล 15 ถึง 21 วันหลังจากรับประทานยาครั้งสุดท้าย (การศึกษา 4000) ในระหว่างการศึกษา ไม่อนุญาตให้รักษาด้วยยาระบายและสวนทวารภายใน 4 ชั่วโมงก่อนหรือหลังการให้ยาในการศึกษา แต่ได้รับอนุญาตเป็นอย่างอื่น ผู้ป่วยสามารถรับยากลุ่มฝิ่นในปริมาณช่วยชีวิตได้ตามความจำเป็น
ผู้ป่วย
ผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปีที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีอาการป่วยรุนแรง รวมถึงการเจ็บป่วยระยะสุดท้าย เช่น มะเร็งที่รักษาไม่หาย และกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันบกพร่องระยะสุดท้าย ที่มีอายุขัยเฉลี่ยมากกว่าหรือเท่ากับ 1 เดือน มีสิทธิ์ลงทะเบียนในการศึกษานี้ . ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับฝิ่นเป็นประจำสำหรับอาการไม่สบายหรือการจัดการความเจ็บปวดเป็นเวลานานกว่าหรือเท่ากับ 2 สัปดาห์ก่อนการให้ยาในการศึกษาครั้งแรก และต้องได้รับการรักษาตามแผนการรักษาที่คงที่ (หมายถึงไม่มีการลดขนาดยาที่มากกว่าหรือเท่ากับ 50 %; อนุญาตให้เพิ่มขนาดยาได้) เป็นเวลามากกว่าหรือเท่ากับ 3 วันก่อนการให้ยาครั้งแรก ผู้ป่วยจำเป็นต้องมี OIC ตามคำจำกัดความ (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug.
สำหรับผู้ป่วยที่รับประทานยาระบาย รวมถึงสารทำให้อุจจาระนิ่ม (เช่น โดคิวเสตโซเดียม) สารกระตุ้น (เช่น เซนนาและบิซาโคดิล) และสารออสโมติก (เช่น นมของแมกนีเซีย โพลีเอทิลีนไกลคอล แลคทูโลส และซอร์บิทอล) สูตรการรักษาจะต้องมีความเสถียรสำหรับ มากกว่าหรือเท่ากับ 3 วันก่อนการให้ยาในการศึกษาครั้งแรก และผู้ป่วยได้รับอนุญาตให้ใช้ยาระบายเหล่านี้ต่อไปตลอดการศึกษา
ผู้ป่วยจะถูกแยกออกหากพวกเขามีประวัติของการรักษาด้วยเมทิลนัลเทรกโซน กระบวนการของโรคใดๆ ที่มีการชี้นำของการอุดตันของลำไส้ หลักฐานของอุจจาระกระแทก โรคในผนังผนังอวัยวะที่ใช้งานอยู่ อุจจาระออกทางอุจจาระ และสาเหตุใดๆ ที่ไม่ใช่โนปิออยด์ที่เป็นไปได้ของความผิดปกติของลำไส้ ซึ่งในความเห็นของผู้วิจัยอาจ มีส่วนรับผิดชอบต่ออาการท้องผูกเป็นหลัก นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่มีช่องท้องเฉียบพลันจากการผ่าตัดไม่มีสิทธิ์ได้รับการศึกษา 302 และผู้ป่วยที่ได้รับวินคาอัลคาลอยด์ (เช่น วินคริสทีน วินบลาสทีน หรือไวโนเรลบีน) ในช่วง 4 เดือนก่อนการตรวจคัดกรองไม่มีสิทธิ์ได้รับการศึกษา 4000
การประเมิน
ผู้ป่วยแบ่งชั้นตามผู้ที่เป็นมะเร็งระยะลุกลามและผู้ที่ไม่มีมะเร็ง เพื่อแสดงให้เห็นว่า methylnaltrexone ทำงานได้อย่างรวดเร็วและเพื่อกำหนดความสัมพันธ์ชั่วคราวระหว่างการให้ยาและการตอบสนอง จึงได้เลือกจุดสิ้นสุดของประสิทธิผลต่อไปนี้:
(1) สัดส่วนของผู้ป่วยที่มี RFL ภายใน 4 ชั่วโมง หลังจากมากกว่าหรือเท่ากับ 2 ใน 4 โดสแรก
(2) สัดส่วนของผู้ป่วยที่มี RFL ภายใน 4 ชั่วโมงหลังได้รับเข็มแรก
(3) เวลาในการประเมิน RFL ครั้งแรกที่ 4 ชั่วโมงและ 24 ชั่วโมง
(4) จำนวนการระบายภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยาภายในสัปดาห์ที่ 2
(5) สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีการเคลื่อนไหวของลำไส้โดยไม่ได้รับการช่วยเหลือมากกว่าหรือเท่ากับ 3 ครั้งต่อสัปดาห์ในทั้งสัปดาห์ที่ 1 และ 2
(6) สัดส่วนของผู้ป่วยที่ใช้ยาระบายช่วย และ (
7) คะแนนความเจ็บปวด
จำนวนการระบายรายสัปดาห์ถูกกำหนดเป็นหายไปในสัปดาห์ที่การประเมินการเคลื่อนไหวของลำไส้ขาดหายไปนานกว่า 3 วัน ระดับความเจ็บปวดในปัจจุบันและที่เลวร้ายที่สุดได้รับการประเมินหลังจากการรับประทานยาในการศึกษาครั้งแรกและในวันที่ 7 และให้คะแนนในระดับ 0 (ไม่มี) ถึง 10 (ความเจ็บปวดที่เลวร้ายที่สุดที่เป็นไปได้) ความปลอดภัยได้รับการประเมินในผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับยาในการศึกษาในขนาดยา และรวมอุบัติการณ์ ความรุนแรง และประเภทของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AE)
AE ทั้งหมดได้รับการเข้ารหัสตามพจนานุกรมการแพทย์สำหรับกิจการกำกับดูแลยา เวอร์ชัน 6.0 (การศึกษาที่ 302) หรือ 14.0 (การศึกษาที่ 4000) AE ที่เกิดขึ้นจากการรักษา (TEAE) TEAE ที่รุนแรง และ TEAE ที่นำไปสู่การหยุดการศึกษาก่อนกำหนด ได้รับการสรุปโดยรวมและตามความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเหล่านั้นกับยาในการศึกษา
การวิเคราะห์ทางสถิติ
ข้อมูลถูกรวบรวมจากทั้งการศึกษาและผู้ป่วยได้รับการแบ่งชั้นตามผู้ที่เป็นมะเร็งที่ออกฤทธิ์และผู้ที่ไม่มีมะเร็งการวิเคราะห์ประสิทธิภาพดำเนินการในชุดการวิเคราะห์ความตั้งใจที่จะรักษา (ITT) ซึ่งถูกกำหนดให้เป็นผู้ป่วยที่ได้รับยาในการศึกษามากกว่าหรือเท่ากับ 1 โดส วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้การทดสอบไคสแควร์สำหรับการตอบสนองของ RFL และการใช้ยาระบายช่วย การทดสอบตามระดับบันทึกสำหรับเวลาในการตอบสนองต่อ RFL ครั้งแรกที่ถูกเซ็นเซอร์ที่ 48 ชั่วโมงหรือเวลาของยาในการศึกษาขนานถัดไป และการทดสอบผลรวมอันดับของ Wilcoxon สำหรับจำนวน laxations รายสัปดาห์ กราฟการรอดชีวิตของ Kaplan– Meier ถูกนำมาใช้เพื่อเปรียบเทียบเวลาในการเริ่มมีอาการระบายระหว่างการรักษาโรคมะเร็งและผู้ป่วยที่ไม่เป็นมะเร็ง ระดับนัยสำคัญที่ระบุคือ 0.05 โดยไม่มีการปรับเปลี่ยนหลายหลาก
ยาสมุนไพรธรรมชาติบรรเทาอาการท้องผูก-Cistanche
Cistanche เป็นพืชสกุลกาฝากที่อยู่ในวงศ์ Orobanchaceae พืชเหล่านี้ขึ้นชื่อในด้านคุณสมบัติทางยาและมีการใช้ในการแพทย์แผนจีน (TCM) มานานหลายศตวรรษ พันธุ์ Cistanche มักพบในพื้นที่แห้งแล้งและทะเลทรายของจีน มองโกเลีย และส่วนอื่นๆ ของเอเชียกลาง พืช Cistanche มีลักษณะลำต้นที่มีเนื้อสีเหลือง และมีคุณค่าสูงในด้านประโยชน์ต่อสุขภาพ ใน TCM เชื่อกันว่า Cistanche มีคุณสมบัติในการบำรุง และมักใช้ในการบำรุงไต เพิ่มความมีชีวิตชีวา และสนับสนุนการทำงานทางเพศ นอกจากนี้ยังใช้เพื่อแก้ไขปัญหาที่เกี่ยวข้องกับความชรา ความเหนื่อยล้า และความเป็นอยู่โดยรวม แม้ว่า Cistanche จะมีประวัติการใช้มายาวนานในการแพทย์แผนโบราณ แต่การวิจัยทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยายังคงดำเนินต่อไปและจำกัด อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันดีว่ามีสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิด เช่น ฟีนิลลีธานอยด์ไกลโคไซด์ ไอริดอยด์ ลิกแนน และโพลีแซ็กคาไรด์ ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เกิดผลทางยาได้
เวซิสตานช์ผงซิสแทนช์, เม็ดซิสแทนช์, แคปซูลซิสแทนเช่และผลิตภัณฑ์อื่นๆได้รับการพัฒนาโดยใช้ทะเลทรายถังน้ำเป็นวัตถุดิบซึ่งล้วนมีผลดีต่อการบรรเทาอาการท้องผูก กลไกเฉพาะมีดังนี้: เชื่อกันว่า Cistanche อาจมีประโยชน์ในการบรรเทาอาการท้องผูกโดยพิจารณาจากการใช้แบบดั้งเดิมและสารประกอบบางชนิดที่มีอยู่ แม้ว่าการวิจัยทางวิทยาศาสตร์โดยเฉพาะเกี่ยวกับผลกระทบของ Cistanche ต่ออาการท้องผูกนั้นมีจำกัด แต่เชื่อกันว่ามีกลไกหลายอย่างที่อาจมีส่วนช่วยในการบรรเทาอาการท้องผูกได้ ผลยาระบาย:ซิสแทนเช่มีการใช้กันมานานในการแพทย์แผนจีนเพื่อแก้อาการท้องผูก เชื่อกันว่ามีฤทธิ์เป็นยาระบายอ่อนๆ ซึ่งสามารถช่วยส่งเสริมการเคลื่อนไหวของลำไส้และทำให้ท้องผูกได้ ผลกระทบนี้อาจเกิดจากสารประกอบต่างๆ ที่พบใน Cistanche เช่น ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์และโพลีแซ็กคาไรด์ การทำให้ลำไส้ชุ่มชื้น: จากการใช้แบบดั้งเดิม Cistanche ถือว่ามีคุณสมบัติในการให้ความชุ่มชื้น โดยเฉพาะสำหรับลำไส้ การส่งเสริมความชุ่มชื้นและการหล่อลื่นของลำไส้อาจช่วยให้เครื่องมือนิ่มลงและช่วยให้ขับผ่านได้ง่ายขึ้น ซึ่งช่วยบรรเทาอาการท้องผูกได้ ผลต้านการอักเสบ: บางครั้งอาการท้องผูกอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบในระบบทางเดินอาหาร Cistanche มีสารประกอบบางชนิด รวมถึงฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์และลิกแนน ซึ่งเชื่อกันว่ามีคุณสมบัติต้านการอักเสบ การลดการอักเสบในลำไส้อาจช่วยให้การเคลื่อนไหวของลำไส้สม่ำเสมอและบรรเทาอาการท้องผูกได้