ตัวเล็กแต่ยิ่งใหญ่—เอ็กโซโซม ผู้ส่งสารระหว่างเซลล์แบบใหม่ในการเสื่อมของระบบประสาท ตอนที่ 4

อะไรเอื้อต่อการรวมตัวของ -synuclein ใน exosomes พบว่าอัลฟ่า-ซินนิวคลินมีความเกี่ยวข้องกับไลโซโซม [210] และเอนโดโซมที่สกัดจากสมองของหนู [207] โดยแนะนำว่า -ซินนิวคลินอาจถูกคัดเลือกไปยังเอ็นโดโซมช่วงต้นหรือปลาย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างซินนิวคลินของเซลล์ประสาทในสมองและความทรงจำ ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าซินนิวคลินของเซลล์ประสาทมีบทบาทสำคัญในสมอง ซึ่งส่งผลโดยตรงต่อความสามารถในการเรียนรู้และความจำของผู้คน จากการเปรียบเทียบเนื้อเยื่อสมองของหนูทดลองกับหนูปกติ นักวิทยาศาสตร์พบว่าปริมาณของซินนิวคลินของเซลล์ประสาทในเนื้อเยื่อสมองของหนูทดลองนั้นสูงกว่าของหนูปกติ ความจำของหนูทดลองยังดีกว่าหนูปกติอีกด้วย ผลลัพธ์นี้แสดงให้เห็นว่าซินนิวคลินของเซลล์ประสาทมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความสามารถในการเรียนรู้และความจำของสัตว์ ด้วยการพัฒนาทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี ผู้คนจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ เริ่มให้ความสนใจกับสุขภาพสมองและสำรวจความลึกลับของความทรงจำ ผู้คนเริ่มมองหาวิธีปรับปรุงความจำจากหลายๆ ด้าน เช่น การรับประทานอาหาร การนอนหลับ การออกกำลังกาย และกิจกรรมทางวัฒนธรรม จากการวิเคราะห์ของผู้เชี่ยวชาญ การออกกำลังกายในระดับปานกลาง การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ เวลาพักผ่อนที่เหมาะสม และการเสริมสร้างกิจกรรมทางวัฒนธรรมเท่านั้นที่สามารถมีบทบาทเชิงบวกในการเพิ่มเนื้อหาของซินนิวคลินของเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำของสมองและความสามารถในการเรียนรู้ กล่าวโดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างซินนิวคลินของเซลล์ประสาทและความทรงจำอยู่ใกล้กันมาก มีเพียงการใส่ใจสุขภาพสมองมากขึ้นและพยายามมากขึ้นเท่านั้นที่เราจะสามารถพัฒนาความจำและรับมือกับการทดสอบต่างๆ ในชีวิตและการทำงานได้ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ผลของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิก โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

เอนโดโซมตอนปลายอาจหลอมรวมกับไลโซโซมเพื่อการย่อยสลาย -ซินนิวคลิน หรือส่งผลให้เกิดการก่อตัวของเนื้อหลายถุงเพื่อปลดปล่อย -ซินคลินที่เกี่ยวข้องกับเอ็กโซโซม

หลักฐานที่ชี้ให้เห็นว่าวิถีทางเอนโดโซมอาจส่งเสริมการรวมตัวของ -synuclein เข้ากับ exosomes มาจากการศึกษาการแพร่กระจาย เดวีส์และเพื่อนร่วมงานพบว่า -synuclein ถูกแพร่กระจายโดย E3 ligase Nedd4 และ ubiquitinated -synuclein มีเป้าหมายไปที่ endosomes [211] กระบวนการนี้ถูกควบคุมเชิงลบโดย USP8 [212]

SUMOylation ดูเหมือนจะเป็นอีกกลไกหนึ่งในการเรียงลำดับ -synuclein ไปยัง exosome การปรับเปลี่ยนโปรตีนของ SUMO เป็นกลไก ESCRT ที่ไม่ขึ้นกับ aubiquitin ซึ่งดูเหมือนจะควบคุมการปลดปล่อย -synuclein ผ่านทาง exosomes [213]

สฟิงโกไมอีลินที่เป็นกลาง-2 ไฮโดรไลซ์สฟิงโกไมอีลินเป็นเซราไมด์และฟอสโฟโคลีน การยับยั้งสฟิงโกไมอีลิเนสที่เป็นกลาง-2 ด้วยแคนนาบินอล (DDL-112) เป็นเวลาห้าสัปดาห์ทำให้การรวมตัวของ -ซินนิวคลินลดลงและการสร้างไบโอโซมจากภายนอก และปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ในโมเดลเมาส์ PD [214]

คำถามพื้นฐานในการทำความเข้าใจกลไกการเกิดโรคพาร์กินสันก็คือ เอ็กโซโซมถ่ายทอดพิษของ -synuclein ได้อย่างไร เอ็กโซโซมอาจช่วยการเกิดโรคพาร์กินสันโดยส่งเสริมการรวมตัวของ -ซินนิวคลินเนื่องจากไขมันและ/หรือองค์ประกอบของโปรตีน ดังนั้นจึงอำนวยความสะดวกในการดูดซึมของ -ซินนิวคลินโดยเซลล์

การศึกษาหลายชิ้นชี้ให้เห็นว่าเอ็กโซโซมมี -synuclein เป็นโอลิโกเมอร์ กระบวนการของเซลล์หลายอย่างและการเสริมคุณค่าของโมเลกุลบางชนิดภายในเซลล์ทำให้เกิดการโอลิโกเมอไรเซชันของซินนิวคลิน และมักใช้ร่วมกับโปรตีนอื่นๆ Exosomal ganglioside lipids GM1 หรือ GM3 เร่ง -synucleinaggregation [215]

การรวมกันของเซราไมด์และโปรตีนที่เชื่อมโยงกับการเสื่อมของระบบประสาทซึ่งรวมถึง -synuclein และ tau ใน exosomes สามารถกระตุ้นการรวมตัวของ wildtype -synuclein [216] ออกซิเดชันของกรดอะมิโนสองตัวที่อยู่ติดกัน ได้แก่ เมไทโอนีน [Met(38)] และไทโรซีน [Tyr(39)] ส่งผลให้เกิดการรวมตัวของ -ซินนิวคลินและการรวมตัวของเมล็ดของ -ซินนิวคลิน

เอกโซโซมของเซลล์ประสาทที่มี -synuclein เมื่ออยู่ภายในอาจทำให้เกิดการรวมตัวของโปรตีนในเซลล์ในแอสโตรไซต์ ส่งผลให้เกิด synucleinopathies [217] ระดับของ Golgicomplex ทำให้ปริมาณแกมมาอะแดปตินในหูที่มีโปรตีนจับ ARF 3 (GGA3) ถูกควบคุมในการชันสูตรศพ substantia nigra ของผู้ป่วย PD เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม

GGA3 ชักนำให้เกิดโอลิโกเมอไรเซชันของ -synuclein ในเอนโดโซม ส่งผลให้เกิดการหลั่งของ -synuclein oligomers [218] ในการศึกษาอื่น นักวิจัยรายงานปฏิสัมพันธ์ระหว่าง -synuclein และโปรตีน autophagy LC3B ซึ่งส่งผลให้เกิดการก่อตัวของมวลรวมโอลิโกเมอริกที่ไม่ละลายน้ำในผงซักฟอก

โอลิโกเมอร์ของ Alpha-synuclein จะสะสมอยู่บนพื้นผิวของเอนโดโซมตอนปลายและจะถูกหลั่งออกจากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ของมนุษย์ผ่านทางเอ็กโซโซมในที่สุด [219] คำถามที่น่าสนใจอีกประการหนึ่งคือวิธีที่พิษ -synuclein ถูกถ่ายโอนระหว่างเซลล์ การศึกษาหลายชิ้นได้กล่าวถึงการถ่ายโอนทางพยาธิวิทยา -synuclein จาก เซลล์ประสาทไปยังเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาทไปยัง microglia และในทางกลับกัน

หลักฐานแรกสำหรับการแพร่กระจายของการเกิดโรค -synucleinin Parkinson's มาจากกลุ่มวิจัยอิสระสองกลุ่ม การศึกษาวิจัยชิ้นหนึ่ง เซลล์ประสาทจาก substantia nigra ถูกย้ายไปยัง striatum ของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน

เมื่อตรวจสอบสิบสี่ปีต่อมา เซลล์ประสาทที่ปลูกถ่ายมีผลบวกต่อการรวมกลุ่มของซินนิวคลิน คล้ายกับเซลล์ประสาทโดปามีนที่เป็นโฮสต์ในซับสแตนเทีย ไนกราของผู้รับการทดลอง [220] พร้อมกัน Li และเพื่อนร่วมงานรายงานการค้นพบที่คล้ายคลึงกันโดยใช้อาสาสมัครสองคนที่เป็นโรคพาร์กินสัน [221] ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการถ่ายทอดจากเซลล์สู่เซลล์เป็นกระบวนการที่ต่อเนื่องและร้ายกาจ

เมื่อเอ็กโซโซมได้รับการสถาปนาเป็นเอนทิตีที่สำคัญในการสื่อสารระหว่างเซลล์แล้ว เอ็กโซโซมที่ถูกบรรจุด้วย -ซินนิวคลิน จะถูกระบุ การส่งผ่านระหว่างเซลล์ประสาทสู่เซลล์ประสาทเกิดขึ้นผ่านการทำให้เป็นภายในของ -synuclein ที่มี exosomes ในพยาธิวิทยาของโรคพาร์กินสัน [208]

เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคของตัวอ่อนปกติที่ถูกย้ายไปยัง striatum ของสมองหนู ซึ่งแสดงออกมากเกินไป -synuclein ของมนุษย์จะทำการ endocytosed -synuclein อย่างรวดเร็ว และพบได้ในเอนโดโซมระยะแรกๆ ผลลัพธ์ของการศึกษาครั้งนี้ให้การสนับสนุนข้อมูลที่ได้รับในปี 2551 ซึ่งแสดงให้เห็นการแพร่กระจายของโรค ในร่างกาย [220–222] การเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของไขมันสัมพันธ์กับการเกิดโรคพาร์กินสันในช่วงปลายๆ

ลิพิดเปอร์ออกซิเดชันส่งผลให้เกิด 4-ไฮดรอกซีโนนีนัล การเปิดรับเซลล์ประสาทปฐมภูมิต่อผลิตภัณฑ์นี้จะเพิ่มการรวมตัวของ -synuclein จากภายนอก ถุงนอกเซลล์ที่ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาทปฐมภูมินั้นมีโอลิโกเมอริก - ซินนิวคลินที่เป็นพิษต่อเซลล์ การสิ้นสุดของเซลล์ในถุงนอกเซลล์เหล่านี้ทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์ประสาทที่มีสุขภาพดี ในหลอดทดลอง

การฉีดถุงนอกเซลล์ของเซลล์ประสาทที่มี oligomeric -synuclein ที่เป็นพิษต่อเซลล์ไปยัง striatum ของหนูที่มีสุขภาพดีปกติส่งผลให้เกิดการถ่ายทอดพยาธิสภาพของ -synuclein ไม่เพียงแต่ใน striatum แต่ยังอยู่รอบๆ บริเวณสมองด้วย [223]

การฝังเอ็กโซโซมจากเซลล์ต้นกำเนิดจากไขกระดูกช่วยรักษาลักษณะที่ทำให้เกิดโรคของโรคพาร์กินสันโดยการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคที่มีการอักเสบในซับสแตนเทีย ไนกรา และซ่อมแซมอาการบาดเจ็บของเส้นประสาทโดปามีนของเซลล์ประสาท เอ็กโซโซมเหล่านี้เสริมด้วย Wnt5a [224] ความพยายามในการช่วยเหลือในระยะยาวของเอ็กโซโซมยังไม่ชัดเจนจากการศึกษานี้

Microglia เป็นดาบสองคมในระบบประสาทส่วนกลางเนื่องจากสามารถป้องกันระบบประสาทหรือเป็นพิษต่อระบบประสาทได้ การฟักตัวของสายเซลล์ microglial BV2 ด้วย -synuclein ปล่อยจำนวน exosomes ที่เพิ่มขึ้นซึ่งอุดมไปด้วยโมเลกุล MHC class II และ TNF ของเมมเบรน การทำให้ exosomes เหล่านี้กลายเป็นภายในโดยเซลล์ประสาทเป็นพิษต่อระบบประสาทซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทของ microglia ในการเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจาก -synuclein [225]

คำถามก็คือว่า -synuclein ถูกทำให้อยู่ภายในโดย microglia ได้อย่างไร เซลล์ Microglial คัดเลือกแสดง Toll-like receptor 2 (TLR2) ซึ่งทำหน้าที่เป็นลิแกนด์ของ -synuclein การจับกันของ -synuclein กับ TLR2 จะกระตุ้นการทำงานของ microglia เนื่องจาก -synuclein มีอยู่บนผิวของ exosome พวกมันจึงถูกทำให้อยู่ภายในโดย microglia การดูดซึม exosome ที่มากเกินไปโดย microglia ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ [226] การยับยั้ง autophagy และลดกิจกรรมของสัตว์กินของเน่า

phagocytosis ที่ลดลงของ -synuclein ที่มี exosomes พบได้ใน microglia ของเมาส์และ monocytes ของมนุษย์จากผู้บริจาคที่มีอายุมาก การสังเกตนี้ชี้ให้เห็นถึงความโน้มเอียงขึ้นอยู่กับอายุต่ออุบัติการณ์ของโปรตีนที่พับผิดในโรคพาร์กินสัน [227] ซึ่งสอดคล้องกับการโจมตีของโรคพาร์กินสันที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่หลังจากอายุ 60 ปี

น่าประหลาดใจที่มีการศึกษาอย่างจำกัดเท่านั้นที่กล่าวถึงบทบาทของแอสโตรไซต์ในการเกิดโรคของพาร์กินสัน แม้ว่าเซลล์เหล่านี้จะมีบทบาทสำคัญในระบบประสาทส่วนกลางก็ตาม ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้าในหัวข้อนี้ แอสโตรไซต์จะควบคุมเอกโซโซมของเซลล์ประสาทที่มี -ซินนิวคลิน ภายใน

ในกรณีนี้ -synuclein ทำให้เกิดการรวมตัวของโปรตีนในเซลล์ของแอสโตรไซต์ [217] ดังนั้นจึงรบกวนการทำงานของแอสโตรไซต์ การมีส่วนร่วมของโรค astrocytesin Parkinson มาจากการศึกษาอื่นที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในโปรตีน leucine-richrepeat kinase 2 (LRRK2) โปรตีน LRRK2 มีบทบาทในการค้าถุง ซึ่งอาจเป็นไปได้ผ่านทางฟอสโฟรีเลชั่นของสารตั้งต้น Rab GTPase

การกลายพันธุ์ในพื้นที่ของยีน LRRK2 ที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันที่เริ่มมีอาการช้า โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกลายพันธุ์ของ G2019S ส่งผลให้กิจกรรมไคเนสของ LRRK2 เพิ่มขึ้นโดย auto-phosphorylating Ser ที่ตกค้างที่ 1292 [229].Ser(P)-1292 ตรวจพบโปรตีน LRRK2 ใน exosomes จากปัสสาวะของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน [229,230]

แอสโตรไซต์ที่สร้างจากเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์ที่เกิดจากผู้ป่วย LRRK2 G2019S (iPSC) ปล่อยเอ็กโซโซมออกมา เอ็กโซโซมเหล่านี้มีรูปร่างที่ผิดปกติและเสริมด้วย LRRK2 และฟอสโฟ-S129 -ซินนิวคลิน เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคภายใน LRRK2 G2019S astrocytic exosomes สิ่งที่น่าสนใจคือ exosome ที่ถูกทำให้อยู่ภายในนั้นสะสมในระดับที่สูงกว่าในเซลล์ประสาทเมื่อเปรียบเทียบกับ soma ที่ชี้ให้เห็นว่า exosome ของ astrocytic ที่ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นของ neurite อาจรบกวนการทำงานของเซลล์ประสาทหรือถูกประมวลผลเพื่อรีไซเคิลผ่าน neurites [231]

ผลกระทบต่อระบบประสาทของ -synuclein เกิดจากการเพิ่มขึ้นใน Ca2+I ผ่านการกระตุ้นช่อง Ca2+ ที่ทำงานด้วยแรงดันไฟฟ้า และการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของการแยกตัวของไมโตคอนเดรีย Ca2+ [232] การศึกษาหลายชิ้นที่ตรวจสอบ microRNAs ที่บรรจุใน exosomes จากน้ำไขสันหลังและพลาสมาของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน เซลล์เพาะเลี้ยง และแบบจำลองหนูของโรคพาร์กินสัน [233–236]

microRNA หลายตัวมีความสัมพันธ์ที่แตกต่างกันกับเอ็กโซโซมจากตัวอย่างที่เป็นโรคเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม การวิเคราะห์วิถีทางของ microRNA ที่แตกต่างกันในปัจจุบันเสนอแนะการมีส่วนร่วมในวิถีทางต่อไปนี้: โปรตีโอไลซิสที่เป็นสื่อกลางของยูบิควิติน, ศักยภาพในระยะยาว, การนำทางของแอกซอน, ไซแนปส์ของโคลิเนอร์จิค, รอยต่อของช่องว่าง, ไซแนปส์ของโดปามิเนอร์จิค และไซแนปส์ของกลูตามาเทอจิค

ไมโครอาร์เอ็นเอหนึ่งตัว miR23b-3p ลดลงอย่างมากในเอ็กโซโซมของโรคพาร์กินสัน MicroRNA-23b-3p ผูกกับ 30-บริเวณที่ไม่แปลของ -synuclein การลดลงของ miR-23b-3p ใน exosomes ทำให้เกิดการควบคุม -synuclein mRNA [235] ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการแสดงออกของ -synucleinprotein ในโรคพาร์กินสัน

สาเหตุที่แท้จริงของโรคพาร์กินสันไม่เพียงแต่มีการเพิ่มขึ้นของ -synuclein เท่านั้น แต่ยังเป็นการผสมผสานระหว่างวิถีทางที่ไม่เป็นระเบียบหลายอย่างที่นำไปสู่สาเหตุของโรค ความผิดปกติอย่างต่อเนื่องของวิถีทางเหล่านี้อาจมีความสำคัญต่อการลุกลามของโรค เราสามารถรีเซ็ตความผิดปกติของเส้นทางที่ได้รับผลกระทบได้หรือไม่?

มีการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งเรื่องที่ตรวจสอบความเป็นไปได้นี้ เอ็กโซโซมจากเซลล์ต้นกำเนิดจากไขมัน (ADSC) ได้รับการเสริมสมรรถนะด้วย miR-188-3p microRNA นี้กำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีนของ NAcht 3 (NLRP3) และโปรตีนไคเนสการแบ่งเซลล์ 5 (CDK5) และเป้าหมายทั้งสองเกี่ยวข้องกับการไม่ดูดกลืนอัตโนมัติ การทำให้ภายในของ ADSC exosomes ลด autophagy ในเซลล์ MN9D [237]

โดยสรุป มีความสนใจอย่างมากในการวิจัยที่แปลกใหม่ในบริบทของโรคพาร์กินสัน จากการอภิปรายข้างต้น เห็นได้ชัดว่าเอ็กโซโซมเป็นตัวกลางสำคัญของการส่งผ่าน -synuclein ระหว่างเซลล์สมอง นอกจากนี้ความสามารถของเอ็กโซโซมในการถ่ายโอนโปรตีนและ miRNA ยังก่อให้เกิดโรคอีกด้วย

เส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic: เส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic (ALS) เป็นโรคที่เริ่มมีอาการช้าและร้ายแรงโดยมีค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตเพียง 2-5 ปี โดยส่งผลกระทบต่อเซลล์ประสาทสั่งการส่วนบนซึ่งเคลื่อนจากเยื่อหุ้มสมองไปยังก้านสมองและไขสันหลัง เช่นเดียวกับส่วนล่าง motorneurons ที่ยื่นจากไขสันหลังไปยังกล้ามเนื้อ

ผู้ป่วยจะมีอาการกล้ามเนื้อเป็นอัมพาตมากขึ้นเรื่อยๆ และมักเสียชีวิตเนื่องจากการหายใจล้มเหลว กรณีส่วนใหญ่เป็นประปรายแต่บางกรณีเป็นกรณีครอบครัว ALS มีลักษณะเฉพาะโดยการพับผิดของ Cu/Zn dismutase(SOD-1) [238] และโปรตีนที่จับกับ DNA TAR 43 (TDP-43) [239]

SOD 1 เป็นเอนไซม์ไซโตโซลิกไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับการชำระโมเลกุลซูเปอร์ออกไซด์ ในขณะที่ TDP-43 เป็นโปรตีน RNA/การจับ DNA ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการประมวลผล RNA การปรับเปลี่ยนหลังการแปล เช่น การแยกส่วน ไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชัน และการแพร่หลายของ TDP-43 สามารถนำไปสู่การสะสมและการรวมตัวของไซโตพลาสซึมของ TDP-43 ทั้ง SOD-1 และ TDP-43 ได้รับการบรรจุในเอ็กโซโซม [240,241]

ด้วยการแสดงออกมากเกินไปทั้ง SOD-1 ชนิดไวด์และกลายพันธุ์ในเซลล์คล้ายเซลล์ประสาทของ NSC-34 ผู้สำเร็จการศึกษาและเพื่อนร่วมงานสังเกตเห็นว่าโปรตีน SOD-1 ที่พับผิดถูกถ่ายโอนจากเซลล์หนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่งผ่านเอ็กโซโซม นอกเหนือจาก การดูดซึมโปรตีนรวมตัวของ SOD-1 โดยตรงโดยไมโครพิโนไซโทซิส [241] การศึกษาพบว่าแอสโตรไซต์อาจมีบทบาทในการเกิดโรคของ ALS

เอ็กโซโซมที่ปล่อยออกมาจากการเพาะเลี้ยงทางดาราศาสตร์ปฐมภูมิแสดง SOD กลายพันธุ์-1 ถ่ายโอนโปรตีน SOD กลายพันธุ์-1 อย่างมีประสิทธิภาพไปยังเซลล์ประสาทไขสันหลัง ส่งผลให้เซลล์ประสาทสั่งการจำเพาะตาย [242]

การศึกษาโดยใช้แบบจำลองแปลงพันธุกรรม SOD-1 แสดงให้เห็นว่า SOD กลายพันธุ์-1 ได้รับการเสริมสมรรถนะในเอ็กโซโซมที่ได้มาจากทั้งเซลล์ประสาทและแอสโตรไซต์ ซึ่งเสนอแนะว่าเซลล์ทั้งสองประเภทนี้อาจมีส่วนทำให้เกิดการแพร่กระจายของพยาธิวิทยาใน ALS [153] TDP-43 ซึ่งเป็นโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ ALS ถูกตรวจพบใน exosomes ที่บริสุทธิ์จากน้ำไขสันหลังของผู้ป่วย ALS [243] ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่า exosomes มีส่วนช่วยในการแพร่กระจายของโรค แท้จริงแล้ว น้ำไขสันหลังที่เสริมด้วย TDP-43-ซึ่งมีเอ็กโซโซมสามารถส่งเสริมการสะสมของ toxicTDP-43 ในเซลล์ไกลโอมา U251 ของมนุษย์ [244] นอกจากนี้ โอลิโกเมอร์ TDP-43 ที่มีอยู่ในไอเนโซโซมยังถูกส่งผ่านระหว่างเซลล์ [245] สิ่งที่น่าสนใจคือระดับของ Exosomal TDP-43(โปรตีนเต็มความยาวและชิ้นส่วนของปลาย C) ได้รับการควบคุมในสมองของผู้ป่วย ALS

เมื่อเซลล์ Neuro2a สัมผัสกับเอ็กโซโซมจากสมอง ALS TDP-43 จะถูกกระจายใหม่ในไซโตพลาสซึมของเซลล์ Neuro2a [246] เมื่อเปรียบเทียบกับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ การวิจัยเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคที่ร้ายแรงนี้ยังมีข้อจำกัดมากกว่ามาก

การวิจัยส่วนใหญ่ดำเนินการในหลอดทดลอง ด้วยการปรับปรุงเทคนิคการแยกเอ็กโซโซมจากเนื้อเยื่อสมอง เราหวังว่าเราจะมีภาพที่ชัดเจนยิ่งขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของเอ็กโซโซมในการแพร่กระจายของ ALS จากการอภิปรายข้างต้นเกี่ยวกับโรคทางระบบประสาทเสื่อม เป็นที่ชัดเจนว่าเอ็กโซโซมเป็นพาหะในการแพร่เชื้อ ของโปรตีนที่พับผิด (หรือโปรตีนที่เป็นพิษ) จึงมีบทบาทในการแพร่กระจายของโรค

แน่นอนว่าการส่งผ่านโปรตีนที่เป็นพิษผ่านเอ็กโซโซมไม่ใช่เพียงวิธีเดียวในการแพร่เชื้อ อย่างไรก็ตาม ลักษณะสำคัญที่ต้องพิจารณาคือเอ็กโซโซมอาจจัดให้มีสภาพแวดล้อมที่เหมาะสมสำหรับโปรตีนเพื่อรวมกลุ่มและคงอยู่ในรูปแบบรวมกลุ่ม

ในเวลานี้ เรายังไม่เข้าใจว่า exosome อยู่ที่แก่นของพยาธิสภาพของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทหรือไม่ หรือปล่อยออกมาเป็นผลจากกระบวนการของโรคหรือไม่ ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับวิธีการบรรจุโปรตีนที่เป็นพิษเข้าไปในเอ็กโซโซม และวิธีที่พวกมันถูกถ่ายโอนไปยังเซลล์ไร้เดียงสา จะให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับการเกิดโรคของโรคร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนที่ถูกพับผิด

ข้อมูลนี้จะมอบโอกาสในการปรับปรุงกลยุทธ์การรักษาและหวังว่าการรักษาเฉพาะบุคคล เอ็กโซโซมและอุปสรรคในเลือดและสมอง: อุปสรรคในเลือดและสมองเป็นอุปสรรคทางกายภาพระหว่างสมองและการไหลเวียนส่วนปลาย โดยควบคุมการไหลเข้าและการไหลออกของโมเลกุลอย่างเข้มงวดเพื่อรักษาสภาวะสมดุล

หลักฐานที่สะสมแสดงให้เห็นว่า exosomes มีความสามารถที่โดดเด่นในการข้ามอุปสรรคในเลือดและสมองจากทั้งสองทิศทาง Exosomescarry cargos ของเมมเบรนและโปรตีนไซโตซิลิกและสารพันธุกรรม เช่น mRNA, RNA ที่ไม่เข้ารหัส รวมถึง miRNA ที่โดยทั่วไปไม่ผ่านพลาสมาเมมเบรน

เอ็กโซโซมที่ปล่อยออกมาจากเซลล์มะเร็งแสดงให้เห็นว่าทำลายอุปสรรคในเลือดผ่านการทำงานของ microRNA-181c ซึ่งนำไปสู่การระบุตำแหน่งที่ไม่ถูกต้องของแอคติน และอาจส่งผลให้ความสมบูรณ์ของอุปสรรคในเลือดและสมองลดลง ความรั่วของอุปสรรคในเลือดยังพบได้ในกรณีของการเสื่อมของระบบประสาทซึ่งมักเป็นผลมาจากการอักเสบของระบบประสาท

นอกจากนี้ยังตรวจพบ mRNAs ที่จำเพาะต่อไกลโอบลาสโตมาใน exosomes ในการไหลเวียนส่วนปลาย [247] หลักฐานการทดลองชี้ให้เห็นว่าเอ็กโซโซมสามารถข้ามสิ่งกีดขวางเลือดและสมองจากบริเวณรอบนอกและจำกัดอยู่ในสมองได้ การวิเคราะห์สารเรืองแสงหรือ exosome ที่ติดฉลากลูซิเฟอเรสแสดงให้เห็นว่าสามารถสะสมในสมองจากบริเวณรอบนอกได้ [248,249]

Exosomes ที่เต็มไปด้วย siRNA สามารถขนส่งสินค้าไปยังเซลล์ประสาท, microglia และ oligodendrocytes ในสมองเมื่อฉีดเข้าเส้นเลือดดำ [208] เอ็กโซโซมที่ได้จากเซลล์เม็ดเลือดสามารถถ่ายโอนไปยัง Purkinjecells ในสมองได้ และที่สำคัญคือสามารถปรับการแสดงออกของยีนในเซลล์เหล่านี้ได้ การสังเกตนี้ชี้ให้เห็นว่าการถ่ายโอนเอ็กโซโซมผ่านทางอุปสรรคในเลือดและสมองอาจมีผลกระทบต่อการทำงาน

ความสามารถของเอ็กโซโซมในการข้ามอุปสรรคในเลือดและสมองทำให้เกิดศักยภาพที่ดีสำหรับเอ็กโซโซมในฐานะระบบนำส่งยา สิ่งสำคัญเท่าเทียมกันคือการดูดซึมคาร์โก้จากภายนอกโดยเซลล์ผู้รับอาจมีผลกระทบต่อการทำงานอย่างมากต่อระบบประสาทส่วนกลาง

ดังนั้น การทำความเข้าใจว่า exosomes สำรวจอุปสรรคเลือดและสมองแบบสองทิศทางได้อย่างไรสามารถมีศักยภาพในการรักษาและอรรถประโยชน์ในการวินิจฉัยที่ดีเยี่ยม หมายเหตุโดยสรุป: เนื่องจากสนาม exosome กำลังเติบโตแบบทวีคูณ จึงอาจเป็นการพูดที่น้อยเกินไปที่จะกล่าวว่ามีข้อกำหนดสำหรับการแยกและลักษณะเฉพาะที่ไม่เหมือนกันมากขึ้น วิธีการ การปรับแต่งการแยกเอกโซโซมอย่างละเอียดในการตั้งค่าในร่างกาย จะช่วยให้สามารถค้นพบการทำงานทางชีววิทยาแบบใหม่ของเอ็กโซโซมได้

มีการศึกษาเอ็กโซโซมจำนวนมากโดยใช้เซลล์เพาะเลี้ยง ในหลอดทดลอง การศึกษาในอนาคตที่เกี่ยวข้องกับการวิจัยในสัตว์และทางคลินิกจะเป็นกุญแจสำคัญในการปลดล็อกศักยภาพของชีววิทยานอกโซโซม โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของ exosomes ในการเกิดโรคของการเสื่อมของระบบประสาทจะปูทางไปสู่แนวทางการรักษาแบบใหม่

สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งเมื่อจำนวนประชากรสูงวัยเพิ่มขึ้น และด้วยอุบัติการณ์ของโรคความเสื่อมของระบบประสาทที่เพิ่มขึ้น ปริมาณทางชีวภาพของเอ็กโซโซมสามารถนำมาใช้ในการค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ซึ่งช่วยในการวินิจฉัยและการศึกษาติดตามผลเชิงพยากรณ์ สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งเนื่องจากมีเอ็กโซโซมอยู่ในของเหลวทางชีวภาพส่วนใหญ่ และสินค้าทางชีวภาพมีความเสถียรและได้รับการปกป้องภายในขอบเขตของเยื่อเอ็กโซโซม

มุมมองในอนาคตของเอ็กโซโซมในการเสื่อมของระบบประสาท: การเสื่อมคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยที่เป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมอย่างช้าๆ และต่อเนื่อง ส่งผลร้ายแรงไม่เพียงแต่ต่อผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังรวมถึงสมาชิกในครอบครัวและผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์ด้วย นักวิจัยทั่วโลกมีส่วนร่วมในความพยายามที่จะระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่จะตรวจพบสัญญาณเริ่มต้นของโรคที่ทำให้พิการเหล่านี้ได้อย่างแน่ชัด ความผิดปกติของการรับกลิ่นซึ่งส่งผลให้สูญเสีย (anosmia) หรือลดลง (hyposmia) ของกลิ่นถือเป็นสัญญาณเริ่มต้นของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [250–252]

น่าเสียดายที่การด้อยค่าของกลิ่นไม่ใช่โรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทเพียงอย่างเดียว เนื่องจากการสัมผัสกับยาในทางที่ผิด เช่น แอลกอฮอล์ การติดเชื้อไวรัส เช่น โควิด-19 การบาดเจ็บ หรือไซนัสอักเสบธรรมดาหรือนาซิโพลิโพซิสก็รบกวนความสามารถในการรับกลิ่นด้วย [253–255]

การจำแนกการกลายพันธุ์เฉพาะของยีน ระดับโปรตีนหลังการแก้ไขและ/หรือพับผิดใน CSF; และการถ่ายภาพด้วย PET มีส่วนสำคัญในการทำความเข้าใจการลุกลามของโรค เมื่อเร็วๆ นี้ เอ็กโซโซมได้แสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาที่ดีในการช่วยให้เราเข้าใจกลไกการเกิดโรคของการแพร่กระจายของโรค และในการระบุโปรตีนเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับเอ็กโซโซม RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส ลิพิด หรือเมตาบอไลต์ ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ( s) สำหรับโรคทางระบบประสาทที่เฉพาะเจาะจง

การค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทมีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากโรคเหล่านี้ดำเนินไปอย่างเงียบๆ ในบางครั้งเป็นเวลาหลายทศวรรษก่อนที่จะแสดงอาการทางคลินิกที่ชัดเจน การตายของเส้นประสาทจำนวนมากได้เกิดขึ้นแล้วในช่วงปลายของโรคเมื่อมีการวินิจฉัย ดังนั้นการรักษาในปัจจุบันจึงเป็นเพียงการรักษาแบบประคับประคองเมื่อตรวจพบโรคในระยะท้ายๆ ของโรคเท่านั้น

การระบุการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นก่อนที่จะมีสัญญาณของโรคที่มองเห็นได้จึงมีความสำคัญต่อความสามารถของเราในการระบุตัวชี้วัดทางชีวภาพของโรค การระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในสาขาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทถูกขัดขวางในปัจจุบัน เนื่องจากขาดการวิเคราะห์อย่างเป็นระบบของเอ็กโซโซมตั้งแต่เริ่มต้นของโรค

เนื่องจากของเหลวทางชีวภาพอุดมไปด้วยเอ็กโซโซม การวิเคราะห์เอ็กโซโซมเป็นประจำจากสมาชิกในครอบครัวที่ทราบถึงการกลายพันธุ์ของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทและแบบจำลองโรคอาจเป็นโอกาสหนึ่งในการระบุตัวชี้วัดทางชีวภาพ อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวจำเป็นต้องได้รับความเห็นชอบจากหน่วยงานให้ทุน สมาชิกในครอบครัว และนักวิจัย เนื่องจากเป็นการศึกษาระยะยาวและมีราคาค่อนข้างสูง

ผลงานของผู้เขียน: ผู้เขียนทั้งสองมีส่วนร่วมในการเขียนบทความทบทวนนี้เท่าๆ กัน ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและเห็นด้วยกับต้นฉบับที่ตีพิมพ์แล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ได้รับทุนภายในจากภาควิชากายวิภาคศาสตร์และสรีรวิทยา วิทยาลัยสัตวแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยรัฐแคนซัส

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน: ไม่เกี่ยวข้อง

คำชี้แจงความยินยอม: ไม่เกี่ยวข้อง

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล: ไม่เกี่ยวข้อง

กิตติกรรมประกาศ: เราต้องขออภัยต่อเพื่อนร่วมงานของเราที่ไม่สามารถรวมงานไว้ในรีวิวนี้ได้เนื่องจากข้อจำกัดด้านพื้นที่ ผู้เขียนขอขอบคุณ Lekchnov, Konoshenko และKrämerAlbers ที่อนุญาตให้เรานำรูปภาพจากต้นฉบับของพวกเขากลับมาใช้ใหม่ได้ พร้อมทั้งมอบรูปภาพต้นฉบับคุณภาพสูงของรูปภาพเหล่านั้นให้เราด้วย ผู้เขียนเป็นหนี้บุญคุณ John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers และ Rockefeller University Press ที่อนุญาตให้เราใช้รูปภาพจากต้นฉบับที่ตีพิมพ์ครั้งแรกในวารสารฉบับใดฉบับหนึ่งของพวกเขา นอกจากนี้เรายังรู้สึกขอบคุณ RockefellerUniversity Press สำหรับการยกเว้นค่าธรรมเนียมในการนำภาพสามภาพจากต้นฉบับมาใช้ซ้ำ

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์: ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. ม.กุมารี.; Duraiswami, S. การสังเกตโครงสร้างพิเศษเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และเซลล์สืบพันธุ์ของ Sertoli Cytologia 1987, 52, 111–116.[CrossRef]

2. คิเอเรกาตติ อี.; Meldolesi, J. Exocytosis ที่มีการควบคุม: ออร์แกเนลล์ใหม่เพื่อจุดประสงค์ที่ไม่หลั่ง แนท. สาธุคุณโมล เซลล์ไบโอล 2548, 6,181–187. [CrossRef] [PubMed]

3. ชมิด, SL; ซอร์กิน, อ.; Zeial, M. Endocytosis: อดีต ปัจจุบัน และอนาคต โคลด์สปริงฮาร์บ มุมมอง ไบโอล 2014, 6, a022509.[CrossRef] [PubMed]

4. ราโปโซ ก.; Stoorvogel, W. ถุงนอกเซลล์: Exosomes, microvesicles และผองเพื่อน เจ เซลล์ ไบโอล 2013, 200, 373–383. [CrossRef] [PubMed]

5. รถราง เช่น; เลาเทอร์ ซีเจ; ซาเลม เอ็น. จูเนียร์; Heine, U. การขัดผิวของเอนไซม์ ecto-enzyme ของเมมเบรนในรูปแบบของถุงขนาดเล็ก ไบโอชิม.ชีวฟิสิกส์. แอกตา 1981, 645, 63–70 [ครอสอ้างอิง]

6. โซฟา ย.; บูซาส, EI; ดิ วิซิโอ, ด.; โก, YS; แฮร์ริสันพี.; ฮิลล์, เอเอฟ; ลอตวัล เจ.; ราโปโซ ก.; สตาห์ล, PD; เธรี่, ซี.; และคณะ ประวัติโดยย่อของเกือบ EV-erything - การเพิ่มขึ้นและการเพิ่มขึ้นของถุงนอกเซลล์ เจ. เอ็กซ์ตร้าเซลล์. ถุง 2021, 10, e12144 [ครอสอ้างอิง]

7. ฮาร์ดิง ซี.; ฮอยเซอร์ เจ.; Stahl, P. endocytosis ที่เป็นสื่อกลางของตัวรับของ Transferrin และการรีไซเคิลของตัวรับ Transferrin ใน ratreticulocytes เจ เซลล์ ไบโอล 1983, 97, 329–339. [ครอสอ้างอิง]

8. แพน บีที; โบลสไตน์ ร.; Johnstone, RM การสูญเสียตัวรับ Transferrin ในระหว่างการเจริญเติบโตของ reticulocytes แกะ ในหลอดทดลอง วิธีการทางสัตว์วิทยา ไบโอเคม เจ. 1983, 210, 37–47. [ครอสอ้างอิง]

9. แพน บีที; เติ้ง, ก.; วูค.; อดัม ม.; หลักฐานทางจุลทรรศน์ของ Johnstone, RM อิเล็กตรอนสำหรับการเปลี่ยนตัวรับทรานสเฟอร์รินภายนอกในรูปแบบตุ่มในเรติคูโลไซต์ของแกะ เจ เซลล์ ไบโอล 1985, 101, 942–948. [ครอสอ้างอิง]

10. จอห์นสโตน, มาเลเซีย; อดัม ม.; แฮมมอนด์ เจอาร์; อ.ล.; การเกิด Turbide, C. Vesicle ระหว่างการเจริญเติบโตของเรติคูโลไซต์ การเชื่อมโยงระหว่างกิจกรรมของพลาสมาเมมเบรนกับถุงที่ปล่อยออกมา (เอ็กโซโซม) เจ. ไบโอล. เคมี. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com