SIRT5-การดัดแปลง Desuccinylation ที่เกี่ยวข้องมีส่วนช่วยในการป้องกันภาวะหัวใจล้มเหลวจาก Quercetin และ Cardiomyocytes ที่ได้รับกลูโคสสูงซึ่งได้รับบาดเจ็บจากข้อบังคับของการเฝ้าระวังคุณภาพไมโตคอนเดรีย ส่วนที่ 2

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

3.6. เควอซิทินช่วยลดการบาดเจ็บจากการอักเสบของ HL-1 ที่เกิดจากกลูโคสสูงโดยการควบคุมการเฝ้าระวังคุณภาพไมโตคอนเดรีย

ไมโตคอนเดรียสามารถเปลี่ยนรูปร่างและขนาดได้ด้วยกลไกการเฝ้าระวังคุณภาพ และสร้างไมโตคอนเดรียใหม่ผ่านการสังเคราะห์ทางชีวเคมี จึงเสริมไมโตคอนเดรียและเมแทบอลิซึมของพลังงานที่ต้องการ

รูปที่ 4: เควอซิทิน(Que)ลด HL ที่เกิดจากกลูโคสสูง (HG-)-1การอักเสบการบาดเจ็บโดยการส่งเสริม SIRT5-desuccinylation ที่เกี่ยวข้องกับ (a) การทำให้ภูมิคุ้มกันบกพร่องและการซัคซินิเลชันของ IDH2 RT-PCR ถูกใช้เพื่อตรวจจับ (b)SIRT5 และ(c) การแสดงออกของ IDH2 mRNA (ง)IDH2 ซัคซินิเลชัน (เช่น) ตรวจพบกิจกรรมของสารเชิงซ้อนทางเดินหายใจไมโตคอนเดรีย I/III และ IV โดยใช้ ELISA ค่าเฉลี่ย±SD;*P<>

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

เซลล์ภายใต้สภาวะต่างๆ การเฝ้าระวังคุณภาพไมโตคอนเดรียมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการควบคุมไซโตโพรเทคทีฟระหว่างภาวะหัวใจล้มเหลวและการเป็นพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ [36] ในการสำรวจกลไกการกำกับดูแลของเควอซิทินในการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรีย เราได้ประเมินระดับ mRNA ของ Drpl/Fill และ Mfn1/Mfn2 หลังจาก 24 ชั่วโมงของการกระตุ้นกลูโคสสูง การวิเคราะห์การแสดงออกของยีนแสดงให้เห็นการกระตุ้นด้วยกลูโคสสูงที่เพิ่มการควบคุม Drpl และ Fill และการลดระดับ Mfnl และ Mfin2 ในไมโตคอนเดรีย (รูปที่ 6(a)-6(d)); นอกจากนี้ quercetin กลับผลกระทบเหล่านี้ (รูปที่ 6(a)-6(d)) นอกจากนี้เรายังประเมินผลการวิเคราะห์ mitochondrial biogenesis.qPCR ว่าหลังจากการกระตุ้นด้วยน้ำตาลกลูโคสสูง การแสดงออกของ Tfam และ PGCa ลดลงอย่างมาก ในทางกลับกัน เควอซิทินเพิ่มระดับของ Tfam และ PGCla และเพิ่มการสร้างชีวภาพของไมโตคอนเดรีย (รูปที่ 6(e) และ 6(f)) ไมโทคอนเดรียฟิชชันเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย si-SIRT5 ในขณะที่การสังเคราะห์ทางชีวภาพของไมโตคอนเดรียลดลง (รูปที่ 6(จ) และ 6() ดังนั้น ความสามารถของเควอซิทินในการควบคุมการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรียอาจ มีความเกี่ยวข้องกับ SIRT5 อย่างใกล้ชิด

ผลการศึกษาพบว่าผลการป้องกันของเควอซิทินต่อเซลล์ HL-1 มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการควบคุมของ

รูปที่ 5: Quercetin(Que) ลดอาการบาดเจ็บจากการอักเสบที่เกิดจาก HL-1 ที่มีกลูโคสสูง (HG-) โดยควบคุมการเผาผลาญพลังงานของยลและระดับ NLRP3 (ก) การตรวจจับอัตราการเปิด mPTP (เป็น) การตรวจจับการเผาผลาญพลังงานไมโตคอนเดรีย (f, g) การตรวจหาอิมมูโนฟลูออเรสเซนส์ของระดับ NLRP3 ค่าเฉลี่ย±SD;*P<>

การเฝ้าระวังคุณภาพไมโตคอนเดรีย เควอซิทินอาจส่งเสริมการลดความเข้มข้นของ IDH2 ผ่าน SIRT5 จึงคงไว้ไมโตคอนเดรียการทำงานของระบบทางเดินหายใจและสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย ภายหลังการปรับปรุงการทำงานของเซลล์

4. การอภิปราย

การเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจตายมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะหัวใจล้มเหลวและมีลักษณะพิเศษคือการเผาผลาญเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ผิดปกติและอัตราส่วนส่วนประกอบคอลลาเจน เกิดจากความเสียหายจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบที่เกิดจากภาวะหัวใจล้มเหลว [37]ออกซิเดชันความเครียดและการอักเสบของ cytokines สามารถทำให้เกิดความผิดปกติของ mitochondrial homeostasis ส่งผลต่อการดัดแปลงหลังการแปลของโปรตีนที่เกี่ยวข้อง ทำให้เกิดความเสียหายต่อการหดตัวของ cardiomyocytes และทำให้เกิด cardiomyocyte fibrosis นำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลว ดังนั้น ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของการทำงานของไมโตคอนเดรียและการดัดแปลงหลังการแปลโปรตีนในพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจการบาดเจ็บจะให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อหัวใจจากมุมมองของการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ในขณะเดียวกันก็ให้กลยุทธ์ใหม่ๆ ในการปรับปรุงการพยากรณ์โรคและการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยาเป้าหมายสำหรับการเฝ้าระวังคุณภาพยลมีความจำเป็นเร่งด่วน

FrcuRE 6:Quercetin (Que) ช่วยลดอาการบาดเจ็บจากการอักเสบที่เกิดจาก HL-1 ที่มีกลูโคสสูง (HG-) โดยควบคุมการเฝ้าระวังคุณภาพยล (โฆษณา) การแสดงออกของ Drp1/Fis1 และ Mfnl/Mfn2 ตามที่กำหนดโดยใช้ qPCR (e , f) ระดับการถอดรหัสของเครื่องหมายการสังเคราะห์ดีเอ็นเอของไมโตคอนเดรีย PGCla และ Tfam ถูกกำหนดหาโดยใช้ qPCR ค่าเฉลี่ย±SD;*P<0.05. [39].="" in="" this="" study,="" we="" found="" that="" the="" level="" of="" myocardial="" fibrosis="" in="" the="" mouse="" myocardium="" and="" myocardial="" cells="" increased="" after="" surgery,="" whereas="" the="" cardiac="" ejection="" function="" decreased.="" moreover,="" quercetin="" can="" regulate="" myocardial="" cell="" mitochondrial="" homeostasis="" after="" stress="" injury,="" inhibit="" oxidative="" stress="" damage="" and="" inflammation,="" maintain="" cardiomyocyte="" activity,="" and="" reduce="" myocardial="" fibrosis="" damage="" in="" mice="" with="" heart="" failure.="" quercetin="" can="" also="" protect="">กล้ามเนื้อหัวใจเนื้อเยื่อ เพิ่มการแสดงออกของ SIRT5 ใน cardiomyocytes และส่งเสริม IDH2 desuccinylation

สาเหตุหลักของการเสียชีวิตในผู้ป่วยเบาหวานคือโรคหลอดเลือดหัวใจ อย่างไรก็ตาม ความสำคัญของภาวะหัวใจล้มเหลวในผู้ป่วยเบาหวานยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ นอกจากนี้ ความสัมพันธ์ระหว่างสองเงื่อนไขนี้ไม่ได้อยู่ที่ระดับของโรคร่วมเพียงอย่างเดียว แต่มีความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนซึ่งส่งผลให้มีการเลื่อนตำแหน่งหรือปราบปรามซึ่งกันและกัน [40] นอกจากนี้ ตัวชี้วัดที่สะท้อนการดื้อต่ออินซูลิน รวมถึง glycosylated hemoglobin (HbAlc) ระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร และระดับอินซูลิน สัมพันธ์กับความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลว นอกจากนี้ ชุดของความผิดปกติทางสรีรวิทยาหรือเมตาบอลิซึม รวมถึง autonomicโรคระบบประสาท, ความผิดปกติของจุลภาค, การเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญหรือพลังงาน, และการสะสมขั้นสูงไกลเคชั่นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายอาจทำให้เกิดการดื้อต่ออินซูลินหรือคาร์ดิโอไมโอแพทีในผู้ป่วยเบาหวาน [41]

Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกัน

นอกจากนี้ ภาวะหัวใจล้มเหลวยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการดื้อต่ออินซูลิน ความทนทานต่อกลูโคสที่บกพร่อง และโรคเบาหวานอีกด้วย เมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรตและไขมันที่ผิดปกติในระยะยาว หรือการเผาผลาญกรดไขมันที่เพิ่มขึ้น และการใช้ออกซิเจนที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียของ cardiomyocytes ส่งผลให้การเผาผลาญพลังงานของยลลดลงอย่างรวดเร็ว ซึ่งทางอ้อมนำไปสู่สภาวะสมดุลรีดอกซ์ที่ไม่สมดุลและการแสดงออกที่มากเกินไป ของปัจจัยการอักเสบ [42]. โดยเฉพาะโรคคาร์ดิโอไมโอแพทีจากเบาหวานเป็นโรคเบาหวานประเภทหนึ่งที่มีความซับซ้อนจากโรคหลอดเลือด การใช้การเผาผลาญกลูโคสโดยเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจในผู้ป่วยโรคเบาหวานและภาวะหัวใจล้มเหลวพร้อมกับกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและการขาดออกซิเจนจะลดลง [43,44] ผลการศึกษานี้ยังระบุโดยอ้อมว่าสภาพแวดล้อมที่มีน้ำตาลกลูโคสสูงสามารถนำไปสู่การเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรียทางอ้อมได้

ในสภาพแวดล้อมที่มีความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ออกซิเจนและปริมาณเลือดของ cardiomyocytes จะลดลงอย่างมาก ส่งผลให้มีการผลิตอนุมูลอิสระจำนวนมากและสารระดับกลางหลายชนิด นอกจากนี้ยังสามารถทำให้เกิดความไม่สมดุลทางเมตาบอลิซึมในร่างกาย ทำลายเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ และทำลายสมดุลระหว่างการเสื่อมสภาพและการสังเคราะห์นอกเซลล์ [45,46] การแพร่กระจายของไฟโบรบลาสต์ของกล้ามเนื้อหัวใจนำไปสู่การเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งจะทำให้มีการสะสมคอลลาเจนระหว่างเซลล์จำนวนมาก และโครงสร้างของเซลล์จะผิดปกติ ซึ่งส่งผลต่อความสมดุลระหว่างคอลลาเจนประเภทต่างๆ อย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นการพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจอย่างรุนแรงจึงนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวในที่สุด แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ส่วนใหญ่จะเน้นที่บทบาทของเควอซิทินในความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายจากการอักเสบ [47] แต่ก็ยังสามารถควบคุมสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย การแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้อง และการปรับเปลี่ยนหลังการแปล [48] ผลลัพธ์ของเราขยายผลจากการค้นพบก่อนหน้านี้ซึ่งแนะนำการทำงานของเควอซิทินผ่าน SIRT5 เพื่อส่งเสริมการสลายของ IDH2 ซึ่งควบคุมสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย ปกป้องกิจกรรมของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ และปรับปรุงความเสียหายที่เกี่ยวข้องกับพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้น เควอซิทินจึงอาจเป็นวิธีการรักษาแบบใหม่ในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว

ในหนูทดลอง ความผิดปกติของสภาวะสมดุลยลหรือความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีสาเหตุหลักจากการผลิต ROS มากเกินไปและการสังเคราะห์ ATP ที่ไม่เพียงพอ ซึ่งส่งผลเสียต่อโครงสร้างและการทำงานของหัวใจ นำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวตามมา 49] ภายใต้สภาวะของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบ การผลิต ROS ที่มากเกินไปอาจทำให้เกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อโปรตีนในเซลล์ ลิพิด และ DNA ของไมโตคอนเดรีย รวมทั้งก่อให้เกิดความเสียหายของเซลล์และการตายของเซลล์ [50] สาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากความไม่สมดุลในสภาวะสมดุลยลที่เกิดจากการหยุดชะงักของสภาวะสมดุลรีดอกซ์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ในปัจจุบัน การศึกษาจำนวนมากได้ระบุว่าการตอบสนองการอักเสบที่เกิดขึ้นเมื่อหัวใจล้มเหลวเกิดขึ้นมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [51] การเริ่มต้นของภาวะหัวใจล้มเหลวนั้นมาพร้อมกับภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายมากเกินไปและการเป็นพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ สำหรับกลไกทางพยาธิวิทยาของภาวะหัวใจล้มเหลว เมื่อเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ปัจจัยต่างๆ เช่น กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ภาวะขาดออกซิเจนในเลือด การทำงานของไมโตคอนเดรียที่บกพร่อง และการกระตุ้นนิวโทรฟิลและปัจจัยการอักเสบทำให้ ROS เพิ่มขึ้นอย่างระเบิด การผลิต ROS ที่มากเกินไปซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลในสภาวะสมดุลของรีดอกซ์จะมาพร้อมกับการกระตุ้น NF-xB และการกระตุ้นของโปรโมเตอร์ยีน proinflammatory ในโมโนไซต์ในภายหลัง ด้วยเหตุนี้ การถอดรหัสปัจจัยการอักเสบจึงถูกควบคุม และ NADPH oxidase complex จะถูกออกซิไดซ์บนเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อสร้าง ROS ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและกระตุ้นการเกิดปฏิกิริยาการอักเสบต่อไป [52] วงจรอุบาทว์นี้เป็นปัจจัยกระตุ้นให้เกิดการกำเริบของกล้ามเนื้อหัวใจโตมากเกินไปและการเกิดพังผืด ROS ยังสามารถทำลายโปรตีนแอคตินและโปรตีนคัปปลิ้งที่หดตัวด้วยความตื่นเต้น ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของซิสโตลิก/ไดแอสโตลิกของกล้ามเนื้อหัวใจ นอกจากนี้ การสังเคราะห์ ATP ที่ไม่เพียงพอยังนำไปสู่การขาดพลังงานไปยังเซลล์คาร์ดิโอไมโอไซต์ ซึ่งส่งผลเสียร้ายแรงต่อการอยู่รอดของคาร์ดิโอไมโอไซต์และการทำงานของหัวใจที่ขับออกมา [53]

นอกจากนี้ cardiomyopathy ที่เป็นเบาหวานชนิดรุนแรงที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวจะมาพร้อมกับกล้ามเนื้อหัวใจโตมากเกินไป กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดบางส่วน และภาวะขาดออกซิเจน [36, 53] เมแทบอลิซึมของพลังงานของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจจะเปลี่ยนจากการออกซิเดชันของกรดไขมันไปเป็นไกลโคไลซิสเพื่อปรับให้เข้ากับภาวะขาดออกซิเจนในฐานะกลไกป้องกันตนเอง อย่างไรก็ตาม การแปลงนี้มาพร้อมกับการดัดแปลงการลดความเข้มข้นของสาร ในการศึกษานี้ เราพบว่าการกระตุ้นด้วยน้ำตาลกลูโคสสูงสามารถนำไปสู่การตายของเซลล์หรือการเสียชีวิต ซึ่งอาจเกิดจากปฏิกิริยาระหว่างความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและปฏิกิริยาการอักเสบ ปฏิกิริยานี้ยังมาพร้อมกับความไม่สมดุลในการเผาผลาญพลังงานของยลและการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรีย เช่นเดียวกับภาวะขาดออกซิเจน/ขาดเลือด สภาพแวดล้อมที่มีกลูโคสสูงสามารถกระตุ้นการผลิต ROS ที่มากเกินไป ส่งผลให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความไม่สมดุลของมวลไมโตคอนเดรีย ผลที่ตามมา ความผิดปกติของการเผาผลาญกลูโคสทำให้โรคหัวใจและหลอดเลือดขั้นต้นหรือความเสียหายของจุลภาคแย่ลงไปอีก ซึ่งอาจแสดงถึงกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานที่มีความซับซ้อนกับภาวะหัวใจล้มเหลว

IDH2 มีส่วนร่วมในวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิกโดยเร่งการเปลี่ยนแปลงของไอโซซิเตรตเป็น -คีโตกลูตาเรต และ NADPt เป็น NADPH จากการศึกษาพบว่า IDH2 ที่น่าพิศวงในหนูทดลองอาจทำให้สถานะรีดอกซ์ของ NADPH และ thioredoxin reductase ในไมโตคอนเดรียลดลง นอกจากนี้ยังสามารถนำไปสู่การทำงานของเซลล์ที่ลดลงและการใช้ออกซิเจนในไมโตคอนเดรีย [54] นอกจากนี้ การทำให้ล้มลงของ IDH2 ยังลดระดับ NADPH และกิจกรรมของ mitochondrial GPX ในหนูเมาส์ที่มีอาการบาดเจ็บที่ตับขาดเลือด- reperfusion ซึ่งนำไปสู่การสูญเสีย mitochondrial cristae, การกระจายตัวของ mitochondrial, mitochondrial fissure shift, cytochrome c release และการตายของเซลล์ [55] การขาด IDH2 ยังสามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ mitochondrial ROS ยับยั้งการทำงานของ histone deacetylase และการกระตุ้น NF-B ที่เพิ่มขึ้นผ่าน acetylation ทำให้เกิดการอักเสบและการตายของเซลล์เพิ่มขึ้น [56] อันที่จริง หนูที่บกพร่อง IDH2-แสดงภาวะหัวใจล้มเหลวแบบเร่ง การตายของเซลล์และการเจริญเติบโตมากเกินไป และความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ซึ่งเกี่ยวข้องกับความไม่สมดุลในสภาวะสมดุลของรีดอกซ์ [57] ผลลัพธ์ของเราสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ ซึ่งบ่งชี้ว่าสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียและความผิดปกติในการควบคุมคุณภาพของคาร์ดิโอไมโอไซต์ในหนูนั้นสัมพันธ์กับการซัดซินิเลชันของ IDH2

ซัคซินิเลชันของไลซีนเป็นการดัดแปลงโปรตีนหลังการแปลที่เพิ่งค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ โดยที่สารตกค้างไลซีน (K) ในโปรตีนจะถูกแปลงจากกลุ่มซัคซินิลโดยซัคซินิล-โคเอ็นไซม์ A [58, 59] การศึกษาที่เกี่ยวข้อง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ได้แสดงให้เห็นว่า quercetin สามารถลดการหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจาก AnglI ได้อย่างมีนัยสำคัญ การเกิดพังผืด การอักเสบ และกล้ามเนื้อหัวใจโตมากเกินไป ในขณะที่ยับยั้งการแสดงออกของตัวบ่งชี้ความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์ชนิดที่ 1 และคอลลาเจนชนิดที่ 2 [28] เควอซิทินยังย้อนกลับการเจริญเกินของหัวใจที่เกิดจากไอโซโพรเทอเรนอลโดยการฟื้นฟูสมดุลรีดอกซ์ของเซลล์และปกป้องไมโตคอนเดรีย [38] ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่า quercetin ส่งเสริมการสลายตัวของ IDH2 ผ่าน SIRT5 ควบคุมสมดุลรีดอกซ์ รักษาสมดุลของไมโตคอนเดรีย ยับยั้งการอักเสบ ปกป้องคาร์ดิโอไมโอไซต์ ลดระดับความเสียหายของพังผืดในกล้ามเนื้อหัวใจ และฟื้นฟูการทำงานของหัวใจ การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ นั่นคือ การกระตุ้นระดับน้ำตาลในเลือดสูงทำให้เกิดความไม่สมดุลในระดับรีดอกซ์ ทำให้เกิดการอักเสบ และกระตุ้นการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรียและสภาวะสมดุล เช่นเดียวกับวิถีการตายของเซลล์ไมโตคอนเดรีย นอกจากนี้ เราแสดงให้เห็นว่า SIRT5 ส่งเสริมการแยกตัวของ IDH2 เพิ่มความไวของเซลล์ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และลดความเสียหายจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อคาร์ดิโอไมโอไซต์ ซึ่งเคยสังเกตพบก่อนหน้านี้เช่นกัน [60]

การศึกษาของเรามีข้อจำกัดหลักสามประการ ประการแรก แม้ว่าเราจะทำการศึกษาในร่างกายโดยใช้แบบจำลองของสัตว์ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวและพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจตายเพื่อตรวจสอบผลการกำกับดูแลของเควอซิทิน เราไม่ได้ทำการตรวจสอบเป้าหมายโดยใช้สัตว์ที่ทำให้ล้มลงด้วยยีน ประการที่สอง ประเมินเฉพาะสภาวะสมดุลยล (microchondrial homeostasis) ไม่ใช่ฟังก์ชันเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม กลไกทางพยาธิสภาพของการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับแคลเซียมสภาวะสมดุล เอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเป็นแหล่งเก็บแคลเซียมภายในเซลล์ที่สำคัญ ระดับแคลเซียมที่มากเกินไปหรือต่ำในเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมสามารถทำให้เกิดความผิดปกติของสัญญาณแคลเซียม นำไปสู่การทำงานทางสรีรวิทยาที่ผิดปกติใน cardiomyocytes และการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ ประการที่สามปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติเคิลและสภาวะสมดุลยลยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนในการเกิดโรคของโรคเบาหวานที่ซับซ้อนด้วยภาวะหัวใจล้มเหลว; อย่างไรก็ตาม ไม่ได้ตรวจสอบการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ แม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ การวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าเควอซิทินสามารถส่งเสริมการสลายของ IDH2 ผ่าน SIRT5 ได้ เควอซิทินรักษาระเบียบของสมดุลยลและรีดอกซ์ ยับยั้งการอักเสบ และลดระดับการตายของเซลล์ cardiomyocytes เช่นเดียวกับระดับของพังผืดของกล้ามเนื้อและการฟื้นตัวของการทำงานของการขับของหัวใจ

5. สรุปผลการวิจัย

ผลลัพธ์ของเราให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาและการรักษาทางคลินิกของการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจและภาวะหัวใจล้มเหลว ภาวะหัวใจล้มเหลวเป็นหนึ่งในภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงที่สุดในผู้ป่วยเบาหวาน อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบัน มียาไม่กี่ชนิดที่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและปรับปรุงความเสียหายของกล้ามเนื้อหัวใจตายในการปฏิบัติทางคลินิกได้ และกลไกการรักษาและกลไกทางพยาธิวิทยายังคงไม่ชัดเจน ในการศึกษานี้ มันถูกค้นพบผ่านการศึกษาทดลองในกายว่า เควอซิตินสามารถปรับปรุงการตอบสนองทางพยาธิวิทยาของภาวะหัวใจล้มเหลวในหนูหลังจาก TAC ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ปรับปรุงการทำงานของหัวใจ ยับยั้งการแสดงออกของปัจจัยการอักเสบ และระดับของการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจ และปกป้องกล้ามเนื้อหัวใจ . นอกจากนี้ เราแสดงให้เห็นว่าเควอซิทินสามารถควบคุมสมดุลรีดอกซ์ของคาร์ดิโอไมโอไซต์ของเมาส์ภายใต้สภาวะที่มีกลูโคสสูง ยับยั้งการหลั่งของ NLRP3 inflammasomes ควบคุมการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรีย รักษาสภาวะสมดุลของไมโทคอนเดรีย และยับยั้งการตายของเซลล์คาร์ดิโอไมโอไซต์ในสภาพแวดล้อมที่มีกลูโคสสูง นอกจากนี้ สารเควอซิทินที่ออกฤทธิ์เป็นยาธรรมชาติยังส่งผลต่อกลไกการกำกับดูแล SIRT5 โดยส่งเสริมการขับสารพิษออกจากร่างกาย เควอซิทินสามารถควบคุม succinylation ของ SIRT5 ซึ่งอาจช่วยเพิ่มความทนทานของไมโตคอนเดรียต่อความเครียดและการอักเสบจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เราอนุมานว่าเควอซิทินซึ่งมีฤทธิ์ต้านออกซิเดชัน สามารถควบคุมการเฝ้าระวังคุณภาพของไมโตคอนเดรียผ่านวิถีทาง "ความเครียดจากการอักเสบและออกซิเดชัน" แม้ว่าจะมีความก้าวหน้าอย่างมากในการถอดรหัสกลไกทางพยาธิวิทยาของเส้นทาง "ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียจากความเครียดจากการอักเสบ-ออกซิเดชัน" กลไกการพูดคุยระหว่างกันยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างเต็มที่ ผลการศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าเควอซิทินอาจกลายเป็นยาทางเลือกเสริมหรืออาหารเสริมเพื่อสุขภาพประจำวันสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานและภาวะหัวใจล้มเหลว อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกแบบหลายศูนย์ในขนาดใหญ่เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยเพิ่มเติม

บทความนี้คัดลอกมาจาก Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, Article ID 5876841, 17 หน้า https://doi.org/10.1155/2021/5876841