พฟิสซึ่มทางเพศในโควิด-19: ผลกระทบทางคลินิกและสาธารณสุขที่อาจเกิดขึ้น
Mar 28, 2022
ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
หลักฐานปัจจุบันบ่งชี้ว่าความรุนแรงและการเสียชีวิตของโควิด-19ผู้ชายจะสูงกว่าในผู้หญิง ในขณะที่ผู้หญิงอาจมีความเสี่ยงที่จะติดเชื้อซ้ำ-19และการพัฒนาของโควิดในระยะยาว พบความแตกต่างระหว่างเพศในโรคติดเชื้ออื่นๆ และการตอบสนองต่อวัคซีน รูปแบบการแสดงออกเฉพาะเพศของโปรตีนที่เป็นตัวกลางในการจับและเข้าของไวรัส และปฏิกิริยาที่แตกต่างกันของระบบภูมิคุ้มกันและต่อมไร้ท่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แกน hypothalamic-pituitary-adrenal ในการตอบสนองต่อความเครียดเฉียบพลันอาจอธิบายความรุนแรงที่สูงขึ้นของ COVID{{4} } ในผู้ชาย ในมุมมองส่วนบุคคลนี้ เราจะหารือกันว่าฮอร์โมนเพศ โรคร่วม และส่วนเสริมของโครโมโซมเพศมีอิทธิพลต่อกลไกเหล่านี้อย่างไรในบริบทของโควิด-19 เนื่องจากบทบาทในความรุนแรงและความก้าวหน้าของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 เรายืนยันว่าพฟิสซึ่มทางเพศมีนัยยะที่อาจส่งผลต่อการรักษาโรค มาตรการด้านสาธารณสุข และการติดตามผู้ป่วยที่มีแนวโน้มจะเป็นโรคโควิด-19 เป็นเวลานาน เราขอแนะนำว่าควรพิจารณาความแตกต่างทางเพศในการเฝ้าระวังการระบาดใหญ่ในอนาคตและการรักษาผู้ป่วยโควิด-19 เพื่อช่วยให้เกิดการแบ่งชั้นของโรคที่ดีขึ้นและผลลัพธ์ที่ดีขึ้น
Nicole Bechmann*, Andreas Barthel*, Andreas Schedl, Stephan Herzig, Zsuzsanna Varga, Catherine Gebhard, Manuel Mayr, Constanze Hantel, Felix Beuschlein, Christian Wolfrum, Nikolaos Perakakis, Lucilla Poston, Cynthia L Andoniadou, Richard Siow, Raul R Gainetdinov Dotan, Yehuda Shoenfeld, เกลทรูด มิงโกรน, สเตฟาน อาร์ บอร์นสไตน์
บทนำ
วิวัฒนาการทำให้เกิดความแตกต่างอย่างมากในการทำงานของต่อมไร้ท่อ เมตาบอลิซึม และภูมิคุ้มกันระหว่างเพศชายและเพศหญิง ซึ่งสะท้อนให้เห็นความแตกต่างเฉพาะเพศในเรื่องความอ่อนแอและผลลัพธ์ของโรค1,2 ปัจจัยที่รับผิดชอบต่อความแตกต่างเฉพาะเพศ ได้แก่ ฮอร์โมนเพศ ขึ้นอยู่กับเพศ วิถีชีวิตและสิ่งแวดล้อม เช่น การสูบบุหรี่ การรับประทานอาหาร และการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ นอกจากนี้ ส่วนเสริมของโครโมโซมเพศ ซึ่งนำไปสู่ความผันแปรเฉพาะเพศ เฉพาะอายุ และเนื้อเยื่อเฉพาะในการถอดรหัสยีน มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างเหล่านี้3
ตัวอย่างที่โดดเด่นของพฟิสซึ่มทางเพศคือความแตกต่างที่สังเกตได้ในปัจจุบันในด้านความรุนแรงและการอยู่รอดระหว่างชายและหญิงที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2.4 รายงานเบื้องต้นของ COVID-19 ชี้ให้เห็นว่าผู้ชายมีความเสี่ยงสูงที่จะพัฒนา โรคร้ายแรง ซึ่งสัมพันธ์กับการเสียชีวิตของผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับผู้หญิง5,6 ข้อมูลแยกเพศจากหลายรัฐบาลที่รวบรวมโดยโครงการวิจัย Global Health 50/50 ยืนยันว่าอัตราการเสียชีวิตในผู้ชายเพิ่มขึ้นแม้จะมีจำนวนผู้ติดเชื้อโควิด-19 ใกล้เคียงกัน ในผู้ชายและผู้หญิง7 เพศทางชีววิทยาสัมพันธ์กับความแตกต่างของช่วงอายุของมนุษย์ โดยมีอายุขัยเฉลี่ยที่สูงขึ้นอย่างมากในผู้หญิง อย่างไรก็ตาม กลไกที่ทำให้ผู้ชายมีอายุขัยสั้นลงได้ถูกตัดออกไปแล้ว เนื่องจากเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการเสียชีวิตส่วนเกินในผู้ชายที่ติดเชื้อโควิด-198
ซิสแทนเช่ ทูบูโลซ่า เรดดิทสำหรับโรคระบาด
ผู้ป่วยโรคประจำตัว เช่นเบาหวาน ความดัน, และโรคมะเร็งมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคร้ายแรงของโรคซาร์ส-CoV-2การติดเชื้อ โดยที่ผู้ชายมีแนวโน้มที่จะมีโรคร่วมเหล่านี้มากกว่าผู้หญิงอย่างมีนัยสำคัญ9 แม้กระทั่งก่อนเริ่มมีอาการทางคลินิกหรือการวินิจฉัยโรคเบาหวานและโรคเมตาบอลิ ความแตกต่างทางพันธุกรรมเกี่ยวข้องกับการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่แตกต่างกัน ความไวของอินซูลิน เมแทบอลิซึมของไขมัน และสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อไขมัน กระบวนการเมตาบอลิซึมเหล่านี้ส่วนใหญ่ควบคุมโดยฮอร์โมนเพศ10,11 ในการศึกษาเชิงสังเกตของผู้ป่วยโรคเบาหวานที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากติดเชื้อโควิด-19 เพศหญิงมีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของผลลัพธ์ที่รุนแรงน้อยกว่าแต่มีความคล้ายคลึงกัน อัตราการเสียชีวิตเมื่อเทียบกับผู้ชาย (NCT04324736) ผู้เขียนการศึกษานี้สรุปว่าโรคเบาหวานอาจลดการป้องกันที่ผู้หญิงมีต่อผู้ชายในแง่ของความอ่อนไหวต่อโรคโควิด-19 ที่รุนแรง-1912 ในการศึกษากลุ่มอื่นของผู้ป่วยโรคเบาหวาน เพศชาย และปัจจัยอื่นๆ เช่น การดำรงชีวิต ในสถานรับเลี้ยงเด็กได้รับการระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงในการพัฒนาหน่วยบริการผู้ป่วยวิกฤตหรือเสียชีวิตที่รักษาด้วยโรคโควิด-1913 โรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้นๆ ของชายและหญิง แม้ว่าการสังเกตทางระบาดวิทยาระบุว่าผู้หญิงมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนี้น้อยกว่า เหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดมากกว่าผู้ชายที่อายุเท่ากันและการสำแดงของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้หญิงล่าช้า เนื่องจากความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นในสตรีส่วนใหญ่หลังวัยหมดประจำเดือน ดังนั้น โดยทั่วไปแล้วเอสโตรเจนจะถือว่ามีผลป้องกันต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด14
ความแตกต่างเฉพาะเพศในการควบคุมการตอบสนองต่อความเครียดของฮอร์โมนและกระบวนการอักเสบอาจส่งผลต่อการพฟิสซึ่มทางเพศในโควิดด้วย-1915 แนวคิดนี้ได้รับการสนับสนุนโดยข้อเท็จจริงที่ว่าโรคบางชนิดที่มีภูมิหลังแพ้ภูมิตัวเอง เช่น โรคเกรฟ โรคลูปัส erythematosus ในระบบและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงความเด่นชัดในสตรี 16 แม้ว่าพื้นฐานระดับเซลล์และระดับโมเลกุลสำหรับอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นเฉพาะเพศของโรคบางโรคยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่ก็มีการกล่าวถึงกลไกทางพันธุกรรมในวรรณคดี ตัวอย่างเช่น การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจำเพาะ (เช่น TLR4, TLR7, TLR8) นั้นเชื่อมโยงกับโครโมโซม X และรูปแบบของการแสดงออกของไซโตไคน์จะแตกต่างกันไปตามเพศ 17–20 นอกจากนี้ ยีนที่เข้ารหัสเอ็นไซม์ที่แปลงเป็นแองจิโอเทนซิน 2 (ACE2) รีเซพเตอร์ของโฮสต์ที่จับ coronaviruses เช่น SARS-CoV-221 อยู่ที่ตำแหน่งเฉพาะของโครโมโซม X ที่มักจะหลบหนีการหยุดทำงานของโครโมโซม X หนึ่งตัวในเซลล์ XX ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม กลไกการปิดเสียงนี้ช่วยหลีกเลี่ยงการแสดงออกของยีนซ้ำซ้อนในเซลล์เพศหญิงได้มากถึง 90 เปอร์เซ็นต์; ด้วยเหตุนี้ เซลล์ XX จึงมีการแสดงออกของยีนมากเกินไป เช่น ACE2.22 เพศชายมักจะได้รับผลกระทบจากตัวแปรก่อโรคที่เชื่อมโยงกับ X มากขึ้น ซึ่งอาจมีส่วนทำให้ความรุนแรงของโควิดเพิ่มขึ้น-19ในเพศชายด้วย23
นอกจากนี้ ความอ่อนไหวต่อการติดเชื้อไวรัสนั้นแตกต่างกันระหว่างเพศชายและเพศหญิง ดังนั้นแม้ในการติดเชื้อเฉพาะถิ่นครั้งก่อน รวมทั้ง SARS-CoV (2002) และ MERS-CoV ผู้ชายได้รับผลกระทบรุนแรงกว่าผู้หญิง4 โดยทั่วไปแล้ว ผู้ชายที่เป็นโรคระบบทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงมีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าผู้หญิงอย่างมีนัยสำคัญ24 ความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาของ COVID-19 กับการควบคุมต่อมไร้ท่อ เมตาบอลิซึม และภูมิคุ้มกัน 25–27 เราโต้แย้งว่าแง่มุมต่าง ๆ ของพฟิสซึ่มทางเพศควรพิจารณาให้ละเอียดยิ่งขึ้นในการเฝ้าระวังโรคและการรักษาผู้ป่วยโควิด{{ 8}}. ในมุมมองส่วนบุคคลนี้ เรานำเสนอความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับพฟิสซึ่มทางเพศในโควิด-19 และคาดเดาเกี่ยวกับผลกระทบทางคลินิกและด้านสาธารณสุข
ความแตกต่างทางเพศในโควิด-19
ผู้หญิงได้รับผลกระทบจากการดื้อต่ออินซูลินน้อยกว่า มีปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดน้อยลง และมีรูปแบบการแสดงออกของโปรตีน ไมโครไบโอม ลิปิดิโดม และไมโครอาร์เอ็นเอที่เป็นประโยชน์มากกว่าผู้ชาย 28–32 เนื่องจากภาวะดื้อต่ออินซูลินและการเผาผลาญกลูโคสบกพร่องเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับการพัฒนาของโควิด-19 -19 เพศหญิงอาจมีการเผาผลาญที่ได้เปรียบกว่า ซึ่งจะช่วยป้องกันการลุกลามของโรคได้ (รูปที่ 1)
แนวโน้มที่จะเกิดการอักเสบในผู้ชายสูงขึ้น
การติดเชื้อจากเชื้อก่อโรคหลายชนิดสัมพันธ์กับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและผลลัพธ์ของโรคที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับเพศ33 ผู้ชายมีแนวโน้มที่จะมีภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอกว่า ดังนั้นจึงมีความอ่อนไหวหรือเสี่ยงต่อการติดเชื้อมากขึ้น33 ก่อนหน้านี้โรคอ้วนได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวทำนาย ของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรน่า-19ขั้นรุนแรง 34 อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจาก BMI แล้ว การกระจายตัวของไขมันก็ดูเหมือนจะมีความสำคัญเช่นกัน พบว่าไขมันในช่องท้องซึ่งสะสมในผู้ชายมากกว่าผู้หญิง สัมพันธ์กับโรคโควิด-19 ที่รุนแรงกว่า-19.35,36 นอกจากนี้ เนื้อเยื่อไขมันในผู้ชายยังมีมาโครฟาจและเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีไซโตไคน์สูงขึ้นและยาวขึ้น ความเข้มข้นมากกว่าในเพศหญิง37–39 นี่อาจเป็นสาเหตุของการอักเสบของระบบที่รุนแรงและรวดเร็วในผู้ชาย ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นที่เป็นอันตรายของไซโตไคน์ (พายุไซโตไคน์) ที่พบในการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่สำคัญ เป็นไปได้ว่าการตอบสนองของ cytokine อย่างรวดเร็วซึ่งอาศัยเนื้อเยื่อไขมันท่ามกลางปัจจัยอื่น ๆ อาจเป็นประโยชน์ในขั้นต้นโดยการให้การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในทันที ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิดในระดับปานกลาง-19ที่ไม่ได้รับยากระตุ้นภูมิคุ้มกัน ผู้ชายมีความเข้มข้นของไซโตไคน์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในพลาสมาที่สูงกว่า (เช่น IL-8, IL-18) ร่วมกับการชักนำที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น monocytes.40 อย่างไรก็ตาม ผู้หญิงมีการกระตุ้นทีเซลล์ที่แข็งแกร่งกว่าผู้ชายในระหว่างการติดเชื้อ SARS-CoV-240 นอกจากนี้ ผลกระทบที่ขึ้นกับอายุต่อระบบภูมิคุ้มกันยังส่งผลต่อความเปราะบางและระยะที่รุนแรงของ COVID{{21} }.41 สิ่งที่น่าสนใจคือ ตัวอย่างที่เด่นชัดในบริบทนี้คือการสังเกตว่าจำนวนเซลล์ T ไร้เดียงสาโดยทั่วไปลดลงตามอายุในทั้งชายและหญิง โดยผู้ชายจะลดลงอย่างเห็นได้ชัด ในขณะที่เซลล์ B ลดลงอย่างมากจะสังเกตได้เฉพาะในผู้ชายเท่านั้น42 ในเพศหญิง ความเข้มข้นของโอสตราไดออลและโปรเจสเตอโรนสูงจะยับยั้งการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบโดยแมคโครฟาจและกระตุ้นไซโตไคน์ต้านการอักเสบในเซลล์ CD4 บวก T helper43,44 นอกจากนี้ เอสตราไดออลยังช่วยกระตุ้นการผลิตแอนติบอดีโดยเซลล์บี45 การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งขึ้นโดยอาศัยเอสตราไดออลและโปรเจสเตอโรนใน ผู้หญิงอาจมีส่วนทำให้ติดเชื้อ COVID-19 ที่รุนแรงน้อยกว่าและอัตราการเสียชีวิตในผู้หญิงลดลงเมื่อเทียบกับผู้ชาย (รูปที่ 1)
กิจกรรม DPP4 ที่ขึ้นอยู่กับเพศและโควิด-19
นอกจาก ACE2 แล้ว SARS-CoV-2 ยังใช้ dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) เป็นตัวรับร่วมเมื่อเข้าสู่เซลล์46 DPP4 มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและกระบวนการภูมิต้านตนเองและได้รับ ระบุว่าเป็นเป้าหมายที่ใช้ยาได้47 ดังนั้นจึงมีการพูดคุยถึงการใช้สารยับยั้ง DPP4 อย่างต่อเนื่อง ซึ่งมักใช้ในผู้ป่วยเบาหวาน ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2.48,49 แม้ว่าการวิเคราะห์ย้อนหลังพบว่าสารยับยั้ง DPP4 สามารถ ปรับปรุงอัตราการตายในผู้ป่วยโรคโควิด-19 และเบาหวานชนิดที่ 2 50 การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มตัวอย่างแบบ open-label, แบบคาดหวัง, แบบหลายศูนย์, แบบสุ่มในโรงพยาบาล 3 แห่งของอิสราเอล พบว่าไม่มีความแตกต่างระหว่างเวลากับการปรับปรุงทางคลินิกระหว่างผู้ป่วยในโรงพยาบาลที่เป็นโรคเบาหวานและโควิด{ {19}} ที่ได้รับ linagliptin และกลุ่มควบคุมที่ได้รับมาตรฐานการดูแล51
สิ่งที่น่าสนใจในหนูคือ การเปลี่ยนแปลงที่เด่นชัดในกิจกรรม DPP4 เกิดขึ้นระหว่างวงจรการเป็นสัด โดยกิจกรรมต่ำที่การเป็นสัดและกิจกรรมสูงที่ dioestrus.52 การได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนจะลดการทำงานของ DPP4 ในหนูที่ตัดรังไข่และการใช้ไฟโตเอสโตรเจนนำไปสู่การยับยั้งกิจกรรม DPP4 ในทางกลับกัน 53 ในทางกลับกัน , สารยับยั้ง DPP4 ลดแอนโดรเจนอิสระในผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการรังไข่มีถุงน้ำหลายใบ54 และอาจมีศักยภาพในการลดความเสี่ยงต่อโรคภูมิต้านตนเองและการอักเสบ55 หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าสารยับยั้ง DPP4 เปลี่ยนแปลงลักษณะเฉพาะของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด56 การยับยั้ง DPP4 อาจปรับเปลี่ยนได้เช่นกัน ความเข้มข้นของไซโตไคน์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในพลาสมาในผู้ชายที่ได้รับการอธิบายไว้ในบริบทของโควิดด้วย-19 57 การควบคุมที่ขึ้นกับฮอร์โมนเพศของกิจกรรม DPP4 อาจเป็นอีกปัจจัยสำคัญในการกำหนดผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในโควิด{{16} } ความรุนแรงและการตายระหว่างชายและหญิง
TMPRSS2 ไกล่เกลี่ยความแตกต่างทางเพศในความรุนแรงของ COVID-19
เมื่อ SARS-CoV-2 จับกับโฮสต์ ACE2 แล้ว transmembrane protease serine subtype 2 (TMPRSS2) จะทำหน้าที่ไกล่เกลี่ยของ SARS-CoV-2 โปรตีนขัดขวาง ทำให้เกิดการหลอมรวมกับเยื่อหุ้มเซลล์ 58,59 ขึ้นอยู่กับอายุ กฎระเบียบของ TMPRSS2 ในเยื่อบุผิวของปอดซึ่งมีการแสดงออกตามอายุ อาจอธิบายการปกป้องญาติของทารกและเด็กจากโรคทางเดินหายใจขั้นรุนแรง60 การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียวของเนื้อเยื่อปอดจากผู้ชายที่แข็งแรง 13 คนและผู้หญิงที่มีสุขภาพดี 13 คน ไม่พบความสัมพันธ์ทางเพศ ความแตกต่างในการแสดงออกของ ACE2 แต่การแสดงออกของ TMPRSS2 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ชาย61 นอกจากนี้ ACE2 บวก TMPRSS2 บวกเซลล์บวกสองเท่านั้นสูงกว่าผู้ชายมากกว่าผู้หญิงถึงสามเท่า 61 การแสดงออกของ TMPRSS2 ที่เจาะจงเนื้อเยื่อที่สูงขึ้นในผู้ชายอาจเป็น เนื่องจาก TMPRSS2 เช่น ACE2 62 เป็นเป้าหมายที่ทราบของตัวรับแอนโดรเจน61,63 ตามสมมติฐานนี้ เอนซาลูทาไมด์ที่ต้านแอนโดรเจนจะลดการแสดงออกของ TMPRSS2 ในเซลล์ปอดของมนุษย์และปอดของหนูเมาส์ ยิ่งไปกว่านั้น ยังช่วยลดการเข้าและการติดเชื้อของ SARS-CoV-2 ในเซลล์ปอดได้อย่างมีนัยสำคัญ64 น่าเสียดายที่การรักษาด้วย Camostat mesylate ที่ยับยั้ง TMPRSS2 ไม่ได้ทำให้ระยะเวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกสั้นลงและล้มเหลวในการลดอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อ COVID{{ 36}} ในการทดลองแบบหลายศูนย์แบบ double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre (NCT04321096)65 การศึกษานี้เน้นว่าการจัดการกับการรับไวรัสเพียงอย่างเดียวอาจไม่เพียงพอในการปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วย COVID-19 ดังนั้นควรพิจารณาการรักษาแบบผสมผสานที่จัดการกับการติดไวรัสและภาวะการอักเสบโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ชาย
พฟิสซึ่มทางเพศในการตอบสนองต่อความเครียดของต่อมหมวกไตและโควิด-19
แกน hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) ที่รับผิดชอบในการรวมและจัดการสิ่งเร้าความเครียดภายในและภายนอกของสิ่งมีชีวิต แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมอคติทางเพศที่ชัดเจน โดยมีความแตกต่างทางเพศที่โดดเด่นในการตอบสนองของต่อมไร้ท่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับความเครียดเฉียบพลัน 66 ผู้หญิงโดยทั่วไป มีการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์เพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อแรงกดดันเฉียบพลันต่างๆ67 ความแตกต่างทางเพศของผู้ใหญ่ในการตอบสนองของระบบประสาทต่อมไร้ท่อต่อความเครียดเฉียบพลันนั้นส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากปฏิกิริยาระหว่างแกน HPA และระบบต่อมไร้ท่อ ซึ่งควบคุมการสืบพันธุ์ ดังนั้นโดยการเพิ่มการผลิตไดไฮโดรเทสโทสเตอโรนหรือเอสตราไดออล แกนต่อมใต้สมอง-ต่อมใต้สมอง-ต่อมใต้สมอง-ต่อมใต้สมองจะปรับการทำงานของแกน HPA ในผู้ใหญ่ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเพศ การรักษาด้วยโอเอสตราไดออลช่วยเพิ่มการทำงานของแกน HPA แต่เอสโตรเจนภายในยังได้รับการรายงานว่ามีผลในการยับยั้ง 66 ความสำคัญของแกน HPA และโดยเฉพาะอย่างยิ่งของต่อมหมวกไตในบริบทของ COVID-19 ได้รับการสนับสนุน จากผลการวิจัยล่าสุดของเราที่แสดงให้เห็นว่าต่อมหมวกไตเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ความเสียหายของเซลล์ที่เกิดขึ้นอาจจูงใจผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 ไปสู่ความผิดปกติของต่อมหมวกไต68
วิวัฒนาการส่งผลให้เกิดความแตกต่างอย่างลึกซึ้งระหว่างเพศที่ขยายไปถึงอวัยวะที่ไม่เจริญพันธุ์ ตัวอย่างเช่น การต่ออายุเนื้อเยื่อของต่อมหมวกไตนั้นมีความกระฉับกระเฉงสูงและมีการเปลี่ยนแปลงทางเพศ โดยหนูเพศเมียแสดงให้เห็นถึงการหมุนเวียนที่สูงกว่าตัวผู้ถึงสามเท่า1 สิ่งที่น่าสนใจคือ ตัวเมียใช้ช่องสเต็มเซลล์เพิ่มเติมตลอดชีวิต ซึ่งอยู่ในแคปซูลต่อมหมวกไต ในเพศชาย สเต็มเซลล์เหล่านี้จะไม่ทำงานเมื่อโตเต็มวัย กิจกรรมสเต็มเซลล์เฉพาะเพศในการพัฒนาต่อมหมวกไตนั้นถูกขับเคลื่อนโดยแอนโดรเจนที่ยับยั้งการคัดเลือกสเต็มเซลล์จากแคปซูลและการเพิ่มจำนวนเซลล์1
ฮอร์โมนความเครียดที่หลั่งออกมาอย่างแข็งแกร่งและดีขึ้นจากต่อมหมวกไต ซึ่งรวมถึงกลูโคคอร์ติคอยด์ ในการตอบสนองต่อความเครียดเฉียบพลัน อาจมีส่วนช่วยในการป้องกันโควิดขั้นรุนแรง-19และการเสียชีวิตในสตรีมากขึ้น (รูปที่ 1) ในบริบทนี้ ไม่น่าแปลกใจที่กลูโคคอร์ติคอยด์ที่มีฤทธิ์ เช่น เดกซาเมทาโซน ได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพที่สุดในปัจจุบันเพื่อจำกัดการลุกลามของโควิด-19 ที่รุนแรงและการอักเสบ 69,70 ในการควบคุมแบบเปิดฉลาก การทดลองกับผู้ป่วยในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิดจำนวน 6425 ราย-19 การรักษาด้วย dexamethasone ส่งผลให้มีอัตราการเสียชีวิต 28-วันลดลงในผู้ที่ได้รับการใช้เครื่องช่วยหายใจแบบแพร่กระจายหรือให้ออกซิเจนโดยการสุ่มตัวอย่างเท่านั้น69 กลุ่มควบคุมแบบสุ่มตัวอย่างกลุ่มเล็กกลุ่มน้อย การทดลอง (ผู้ป่วย 84 ราย) แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่าของ methylprednisolone เมื่อเทียบกับ dexamethasone ในแง่ของสถานะทางคลินิกและระยะเวลาในการรักษาตัวในโรงพยาบาลในผู้ป่วย COVID-1971
นอกจากความเข้มข้นของกลูโคคอร์ติคอยด์แล้ว การกระทำที่แตกต่างกันของคอร์ติซอลระหว่างเพศอาจส่งผลให้สตรีมีการตอบสนองที่ดีขึ้นต่อโรคโควิด-19 ขั้นรุนแรง-19 (รูปที่ 1) เมื่อเร็ว ๆ นี้ แสดงให้เห็นว่าการหลั่งไซโตไคน์และการตอบสนองของลิมโฟโมโนไซต์หลังการสัมผัสคอร์ติซอลเกิดขึ้นในลักษณะที่ขึ้นกับเพศ 72 ดังนั้น หลังจากได้รับคอร์ติซอล ความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ IL-6 และ IL{{6 }} เพิ่มขึ้นในเซลล์ที่ได้มาจากเพศชาย ในขณะที่ในเซลล์เพศหญิง การปลดปล่อย IL-6 ไม่เปลี่ยนแปลง และความเข้มข้นของ IL-8 ลดลง นอกจากนี้ ไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบ เช่น IL-4 และ IL-10 ไม่ได้เปลี่ยนแปลงในเซลล์เพศชาย แต่เพิ่มขึ้นในเซลล์เพศหญิง ดังนั้น ผลลัพธ์เหล่านี้จึงแนะนำว่าคอร์ติซอลสามารถส่งผลต่อเซลล์ลิมโฟโมโนไซต์ในเพศชายและเพศหญิงที่แตกต่างกัน โดยเปลี่ยนการปลดปล่อยไซโตไคน์จากรูปแบบการอักเสบที่ก่อให้เกิดการอักเสบในเซลล์ของผู้ชายไปเป็นการหลั่งสารต้านการอักเสบที่มากขึ้นในเพศหญิง72 ความแตกต่างทางเพศในพายุไซโตไคน์เช่นกัน เช่นเดียวกับความเข้มข้นและผลกระทบของกลูโคคอร์ติคอยด์ภายในร่างกาย อาจให้พื้นฐานทางพยาธิสรีรวิทยาที่มีเหตุผลในการอธิบายความได้เปรียบที่เป็นไปได้ของสตรีในการจัดการกับโควิด-19 ที่รุนแรง-19
ผลกระทบทางคลินิกและสาธารณสุขของความแตกต่างทางเพศในโควิด-19
เนื่องจากผู้ชายมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคโควิด-19 ที่รุนแรงมากขึ้น-19 คำถามจึงเกิดขึ้นว่าชายสูงอายุ (มากกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี) ที่มีอาการป่วยรุนแรงอาจต้องได้รับการพิจารณาเป็นพิเศษเกี่ยวกับกลยุทธ์ในการป้องกัน การตรวจคัดกรอง การเฝ้าระวัง และการฉีดวัคซีน ในทางกลับกัน ผู้หญิงมีความเสี่ยงที่จะเกิดอาการข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน การพัฒนาวัคซีน และโรคโควิด-19 ที่ยาวนานขึ้น (จะกล่าวถึงในรายละเอียดในภายหลัง) ดังนั้น แนวทางเฉพาะทางเพศจึงเป็นที่พึงปรารถนาในการให้คำแนะนำที่เหมาะสมที่สุดเกี่ยวกับกลยุทธ์การป้องกันและการรักษาในบริบทของการระบาดใหญ่ของ COVID-19 อย่างไรก็ตาม เราเพิ่งเริ่มกำหนดวิธีการป้องกันและรักษาโรคโควิดโดยเฉพาะสำหรับเพศ-19 เมื่อพิจารณาว่าเรายังคงห่างไกลจากการรักษาเฉพาะเรื่องเพศในด้านอื่น ๆ ของการปฏิบัติทางคลินิก เป็นที่แน่ชัดว่ายังมีหนทางอีกยาวไกลกว่าจะถึงเป้าหมายของการรักษาเฉพาะเพศหรือแม้แต่การรักษาเฉพาะบุคคลของผู้ป่วยของเรา
เอสโตรเจนกับแอนโดรเจน: แนวทางการรักษาแบบใหม่ในโควิด-19
เกี่ยวกับการพัฒนาแนวทางการรักษาแบบใหม่ในโควิด-19 มีการตั้งสมมติฐานว่าการส่งสัญญาณเอสโตรเจนหรือโปรเจสเตอโรนที่เพิ่มขึ้น หรือการส่งสัญญาณแอนโดรเจนที่ลดลงอาจเป็นประโยชน์ต่อการปรับปรุงผลลัพธ์ของโควิด-19ในผู้ชาย ดังนั้นการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาที่ปรับผลทางชีวภาพของเอสโตรเจนและแอนโดรเจนจึงดูเป็นแนวทางที่เป็นไปได้ เนื่องจากยาหลายชนิดที่กำหนดเป้าหมายไปยังเส้นทางของฮอร์โมนเหล่านี้ได้รับการอนุมัติและมีการใช้งานทางคลินิกมานานหลายปีหรือหลายสิบปี จึงมีการทดลองทางคลินิกที่ลงทะเบียนจำนวนหนึ่ง (เช่น NCT04728802, NCT04865029, NCT05172050) ที่ตอบคำถามนี้ ซึ่งบางส่วนได้ดำเนินการเสร็จสิ้นแล้วและกำลังดำเนินการอยู่ รอการตีพิมพ์ ในการศึกษานำร่องแบบสุ่มกลุ่มเล็กๆ ที่มีชาย 42 คนที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรคโควิด-19 ระดับปานกลางถึงรุนแรง-19 การให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนใต้ผิวหนังนอกเหนือจากการรักษามาตรฐานมีความเกี่ยวข้องกับการรักษาตัวในโรงพยาบาลที่สั้นลงและความต้องการการเสริมออกซิเจนที่ลดลงเมื่อเทียบกับการรักษาแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียว 73 ผู้เขียนผลการศึกษาโดยชุมชนจากภูมิภาค Veneto ทางตอนเหนือของอิตาลีที่มีผู้ป่วย 4532 คนสรุปว่าการบำบัดด้วยการกีดกันแอนโดรเจน ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก อาจลดความเสี่ยงในการติดเชื้อ SARS-CoV-2.74 ข้อมูลจากกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มเล็กๆ ที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 77 คน ชี้ว่าการรักษาด้วยยาต้านแอนโดรเจนอาจมีผลดีต่อผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วยโรคโควิด-19 ขั้นรุนแรง-1975
การศึกษาตามรุ่นย้อนหลังของสตรีที่ติดเชื้อโควิด-19 จำนวน 5451 ราย-19 พบว่าสตรีที่ได้รับการบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทน (HRT) มีอัตราการเสียชีวิตต่ำกว่าผู้ที่ไม่ได้รับ HRT.76 ซึ่งค่อนข้างคาดหวัง เนื่องจาก HRT เกี่ยวข้องกับการรักษา ประโยชน์รวมทั้งลดอุบัติการณ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือด77 นอกจากนี้ สตรีวัยหมดประจำเดือนมีความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น (IL-6, IL-1) และการใช้ HRT ที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนเอสโตรเจน ศักยภาพในการลดความเข้มข้นของไซโตไคน์จนถึงระดับก่อนวัยหมดประจำเดือน78 ในผู้ชายที่ติดเชื้อโควิด-19 ความเข้มข้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่ไหลเวียนต่ำระหว่างการรักษาในโรงพยาบาลสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคที่เพิ่มขึ้น การอักเสบ และการเสียชีวิตในการศึกษาเชิงสังเกตสองครั้ง 79,80 การบริหารให้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน อาจมีประโยชน์ในผู้ชายที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย COVID-19 เนื่องจากมีรายงานว่าฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนสามารถลดการอักเสบได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการเพิ่มไซโตไคน์ต้านการอักเสบ (IL-10) และ ลดไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (IL-1 , IL-6 และ TNF )81
Dehydroepiandrosterone (DHEA) และซัลเฟต (DHEAS) เป็นสารตั้งต้นสำหรับฮอร์โมนเพศที่ลดลงตามอายุและสูงกว่าในเพศชาย DHEA เป็นตัวยับยั้งกลูโคส-6-ฟอสเฟต ดีไฮโดรจีเนส (G6PD) ที่มีประสิทธิภาพ ซึ่งมีความเกี่ยวข้องในบริบทของการระบาดใหญ่ของโควิด-19 เนื่องจากมีการแสดงการลดลงของกิจกรรม G6PD ตามปกติเพื่อทำให้เซลล์ของมนุษย์ไวต่อการติดเชื้อ coronavirus 229E การติดเชื้อ 82 ความเข้มข้นของ DHEA ที่เพิ่มขึ้นแสดงผลที่เป็นพิษต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งอาจส่งเสริม SARS-CoV-2-โรคบุผนังหลอดเลือดอักเสบจากหลอดเลือดที่เหนี่ยวนำให้เกิดโรค 83 ผลกระทบเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวาน เนื่องจากได้ลดการทำงานของ G6PD ในเลือดแล้ว 84 DHEA เป็นยาที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์ในสหรัฐอเมริกา และมักใช้โดยผู้ชายเพื่อชดเชยแอนโดรเจนในกระแสเลือดที่ลดลงตามอายุ เนื่องด้วยการระบาดใหญ่ของ COVID-19 ที่กำลังดำเนินอยู่ การกระจาย DHEA อย่างไม่จำกัดดังกล่าวอาจนำไปสู่โรคที่รุนแรงขึ้นในผู้ชายแต่ละคน แม้ว่าขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนทฤษฎีนี้ จำเป็นต้องมีการศึกษาที่ควบคุมด้วยยาหลอกเพื่อตรวจสอบการใช้ DHEA ในชายสูงอายุในบริบทของ COVID-19.85
เนื่องจากเอสโตรเจนมีความเข้มข้นสูงในระหว่างตั้งครรภ์ ผลลัพธ์ของมารดาในหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อโควิด-19 ได้รับการวิเคราะห์ในการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาจากข้อมูลจาก 24 บทความ รวมถึงการตั้งครรภ์ 1100 ครั้ง86 ผู้เขียนสรุป การตั้งครรภ์นั้นไม่ได้ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อผลลัพธ์ของมารดาและทารกแรกเกิด อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยมีน้อย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาว่าสตรีมีครรภ์มักมีอายุน้อยกว่าโดยไม่มีโรคประจำตัว ในทางกลับกัน การศึกษากลุ่มใหญ่ในสหรัฐอเมริกาของสตรีวัยเจริญพันธุ์ (15–44 ปี; สตรี 91412 คน) เปิดเผยว่าการตั้งครรภ์ (สตรี 8207 คน) สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการรักษาในโรงพยาบาล การเข้าหอผู้ป่วยหนัก และความต้องการใช้เครื่องช่วยหายใจ แต่ไม่แตกต่างกัน พบว่าในการเสียชีวิต 87 ในการศึกษาตามรุ่นอื่นจากสหราชอาณาจักร (หญิงตั้งครรภ์ 427 คน) โรคร่วม เช่น ความดันโลหิตสูง โรคหอบหืด และโรคเบาหวาน ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักในการรักษาตัวในโรงพยาบาลของสตรีมีครรภ์ 88 แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาระหว่างตั้งครรภ์ รวมทั้งสถานะของฮอร์โมน มีผลต่อภูมิคุ้มกัน การทำงานของหัวใจและหลอดเลือด และระบบทางเดินหายใจ ความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับหลักสูตรและความเสี่ยงของ COVID-19 ในการตั้งครรภ์ยังคงมีจำกัด89
โดยรวม ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าควรคำนึงถึงสถานะของฮอร์โมนในการแบ่งชั้นโรคของโควิด-19 และอาจเสนอแนวทางการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับผู้ป่วยโควิดที่เลือก-19 แต่ไม่มีคำแนะนำที่ชัดเจนในขั้นตอนนี้ เพื่อจุดประสงค์นี้ ควรจะชี้แจงก่อนว่าการรักษาด้วยฮอร์โมนเพศมีประโยชน์ในระหว่างการติดเชื้อโควิด-19 เฉียบพลันหรือไม่ หรือการใช้เชิงป้องกันจะเป็นประโยชน์สำหรับประชากรบางกลุ่มที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเท่านั้น ควรคำนึงถึงผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากฮอร์โมนเพศ เช่น การเกิดลิ่มเลือดอุดตัน
ผลกระทบจากการพึ่งพาเพศของวัคซีนโควิด-19และการติดเชื้อซ้ำ
ข้อมูลจาก 2 ปีที่ผ่านมาชี้ให้เห็นว่าความแตกต่างทางเพศอาจมีนัยต่อการตอบสนองต่อการฉีดวัคซีน SARS-CoV-2 (รูปที่ 2) และการติดเชื้อซ้ำ การศึกษาที่มีขนาดเล็กลงเสนอว่าการติดเชื้อ COVID-19 ซ้ำอาจสัมพันธ์กับความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการติดเชื้อครั้งแรกในทั้งสองเพศ นอกจากนี้ ยังมีหลักฐานว่าผู้หญิงมักได้รับผลกระทบจากการติดเชื้อ COVID-19 มากกว่าผู้ชาย 90,91 อัตราการติดเชื้อซ้ำในผู้หญิงสูงกว่าที่คาดไม่ถึง เนื่องจากผู้หญิงมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งกว่า สาเหตุของความขัดแย้งที่ชัดเจนนี้ไม่ชัดเจน แต่อาจเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของแอนติบอดีที่เพิ่มขึ้นซึ่งพบในผู้บริจาคพลาสมาระยะพักฟื้นชาย57,92 ความแตกต่างที่อธิบายในพฤติกรรมทางสังคมในช่วงการระบาดใหญ่ของ COVID-19 ยังแนะนำว่ามีความอ่อนไหวต่อการติดเชื้อซ้ำในผู้ชายมากขึ้นเมื่อเทียบกับ กับผู้หญิง หลักฐานจากกลุ่มผู้อภิปรายบ่งชี้ว่าผู้หญิงมีแนวโน้มที่จะมองว่า COVID-19 เป็นปัญหาด้านสุขภาพที่ร้ายแรง ดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะเห็นด้วยและปฏิบัติตามนโยบายที่เข้มงวดมากขึ้น93 การศึกษาโดยใช้ข้อมูลโทรศัพท์มือถือจากอุปกรณ์ 1·2 ล้านเครื่องในออสเตรีย พบความแตกต่างทางเพศในพฤติกรรมทางสังคมในช่วงต่างๆ ของการระบาดใหญ่ของโควิด-19 ตัวอย่างเช่น ผู้หญิงหลีกเลี่ยงห้างสรรพสินค้าขนาดใหญ่ในช่วงล็อกดาวน์ และหลังจากการล็อกดาวน์ ผู้ชายจะกลับสู่พฤติกรรมทางสังคมตามปกติได้เร็วกว่าผู้หญิง94
การติดเชื้อ COVID-19 ครั้งแรกที่ไม่มีอาการหรือไม่แสดงอาการดูเหมือนจะเพิ่มโอกาสในการติดเชื้อซ้ำเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่เป็นโรคตามอาการ ซึ่งสามารถอธิบายได้ด้วยภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอกว่าหลังจากการติดเชื้อครั้งแรกที่มีอาการไม่รุนแรง 95,96 อย่างไรก็ตาม อัตราการแพร่เชื้อซ้ำของ COVID-19 ที่เกี่ยวข้องกับตัวแปรเบต้าและเดลต้า SARS-CoV-2 นั้นต่ำ ข้อมูลตามประชากรในขณะนี้บ่งชี้ว่าตัวแปรโอไมครอนชนิดใหม่ ซึ่งอธิบายครั้งแรกในแอฟริกาใต้เมื่อเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2564 มีความเกี่ยวข้องกับความสามารถอย่างมากในการเลี่ยงภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อครั้งก่อน 97 ที่อาจส่งผลให้จำนวนการติดเชื้อซ้ำเพิ่มขึ้น98
วัคซีนโควิด-19เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงของการติดเชื้อซ้ำ99 ผู้หญิงมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งกว่าต่อวัคซีน ซึ่งสัมพันธ์กับการตอบสนองของแอนติบอดีเพื่อการป้องกันที่สูงขึ้นและยาวนานขึ้น33 แต่รายงานผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ได้บ่อยขึ้น ซึ่งรวมถึง มีไข้ ปวด และอักเสบ เมื่อเทียบกับชายที่ได้รับวัคซีน100 อาจเป็นเพราะผู้หญิงมีแนวโน้มที่จะรายงานผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์มากกว่าผู้ชาย100 ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ เอสโตรเจนและแอนโดรเจนจะปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่างกัน (รูปที่ 1) รวมถึงการตอบสนองต่อวัคซีน ; อย่างไรก็ตาม ปัจจัยอื่นๆ เช่น ความแตกต่างทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติก และโครโมโซม X เพิ่มเติมมีแนวโน้มที่จะมีบทบาท อีกประเด็นหนึ่งของการสนทนาคือความปลอดภัยโดยทั่วไปของวัคซีนโควิด-19 ที่มีอยู่ในปัจจุบัน และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง วิธีจัดการกับกรณีที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำผิดปกติซึ่งพบได้ยากมาก เหตุการณ์เหล่านี้รายงานครั้งแรกหลังการสร้างภูมิคุ้มกันด้วย ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) ได้รับการสังเกตเช่นกันหลังการให้ยา Ad26 COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen)101 และดูเหมือนจะเกิดขึ้นเป็นพิเศษในสตรีที่มีอายุต่ำกว่า 50 ปี102
พยาธิสรีรวิทยาของเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำเหล่านี้ที่ส่งผลต่อไซนัสในสมองและเส้นเลือด splanchnic และปอด และสาเหตุที่ผู้หญิงส่วนใหญ่ได้รับผลกระทบ ส่วนใหญ่ยังไม่ชัดเจน ภาวะเกล็ดเลือดต่ำรูปแบบนี้อาศัยโดย autoantibodies ที่กระตุ้นเกล็ดเลือดเทียบกับปัจจัยเกล็ดเลือด 4 (PF4) และมีความคล้ายคลึงกับภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่เกิดจากเฮปารินจากภูมิต้านตนเอง 102,103 ขณะที่สำนักงานยาแห่งยุโรปยังคงจัดประเภท ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) ว่าปลอดภัย และมีประสิทธิภาพและแนะนำให้ใช้โดยไม่มีข้อจำกัด หน่วยงานระดับชาติและระดับภูมิภาคหลายแห่งในยุโรป รวมทั้งในออสเตรเลียและสหราชอาณาจักร ได้จำกัดการใช้วัคซีนนี้ ในประเทศส่วนใหญ่ แนะนำให้ใช้กับคนที่มีอายุมากกว่า 60 ปี รายงานผู้ป่วยล่าสุดอธิบายถึงกรณีของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดที่ไม่ค่อยพบ (24 รายต่อล้าน) หลังการฉีดวัคซีน COVID-19 ที่ใช้ mRNA เป็นพื้นฐานครั้งที่สอง โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นในชายหนุ่ม (18–29 ปี)104,105
นอกจากนี้ ยังมีการอธิบายกรณีต่างๆ ของโรคกิลแลง-บาร์เรภายหลังการฉีดวัคซีน Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ชายอายุ 50–64 ปี105 แม้จะมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นได้น้อยมาก แต่ประโยชน์ของสิ่งเหล่านี้ วัคซีนมีมากกว่าความเสี่ยงอย่างชัดเจน แม้ว่าวัคซีนที่ผ่านการรับรองทั้งหมดจะมีประสิทธิภาพสูง แต่แม้แต่บุคคลที่ได้รับการฉีดวัคซีนครบถ้วนก็สามารถทำให้เกิดการติดเชื้อตามอาการหรือไม่แสดงอาการได้ด้วย SARS-CoV-2
มีรายงานการติดเชื้อขั้นรุนแรงในสตรี 2 คนในกลุ่มที่ได้รับการฉีดวัคซีนครบถ้วน (417 คน) ซึ่งได้รับวัคซีน BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) หรือ mRNA-1273 (Moderna) ในเข็มที่สองอย่างน้อย 2 สัปดาห์ก่อนหน้านี้106 ในสหรัฐอเมริกา , 10262 SARS-CoV-2 การติดเชื้อที่ลุกลามด้วยวัคซีนได้รับรายงาน ณ วันที่ 13 เมษายน พ.ศ. 2564 โดยในจำนวนนี้ 6446 ราย (ร้อยละ 63) เกิดขึ้นในสตรี 107 ข้อมูลเบื้องต้นเหล่านี้บ่งชี้ว่าสตรีมีความเสี่ยงต่อการพัฒนาวัคซีนมากขึ้น การติดเชื้อมากกว่าผู้ชาย ด้วยการเกิดขึ้นของตัวแปรโอไมครอนใหม่ ซึ่งอาจเลี่ยงภูมิคุ้มกัน การปรับวัคซีนที่มีอยู่อาจจำเป็นเพื่อป้องกันจำนวนการติดเชื้อที่ลุกลามเพิ่มขึ้น98 ความแตกต่างที่ระบุไว้ระหว่างเพศในส่วนที่เกี่ยวกับความไวต่อการติดเชื้อซ้ำและการตอบสนองต่อ SARS-CoV{{ วัคซีน 16}} มีรากฐานมาจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจง ดังนั้น เราขอแนะนำว่าข้อเสนอแนะในอนาคตสำหรับการจัดสรรและจัดลำดับความสำคัญของวัคซีนบางชนิดควรคำนึงถึงเพศทางชีววิทยาด้วย
ความโน้มเอียงทางเพศต่อโรคโควิด
อีกปรากฏการณ์หนึ่งที่อาจมีความโน้มเอียงทางเพศได้คือ COVID เป็นเวลานาน (หรือที่เรียกว่ากลุ่มอาการหลังโควิด-19) ซึ่งหมายถึงอาการที่ซับซ้อนของอาการเรื้อรังที่ไม่เฉพาะเจาะจง เช่น ความเหนื่อยล้าเรื้อรัง กล้ามเนื้ออ่อนแรง นอนหลับยาก วิตกกังวล และซึมเศร้า ซึ่ง พบในบุคคลหลังโควิด-19 เฉียบพลัน-19 และการวินิจฉัยอื่นๆ ไม่ได้อธิบาย 108 กลุ่มอาการหลังไวรัส ซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรัง ไม่ใช่เรื่องแปลกหลังการติดเชื้อไวรัสต่างๆ ในระยะต่อเนื่อง เช่น เกิดจากไซโตเมกาโลไวรัส หรือไวรัส Epstein-Barr.109,110 มีรายงานผู้ป่วยโรคโควิด-19 จำนวนมากขึ้นในช่วงหลายเดือนที่ผ่านมา และมีความโดดเด่นของผู้หญิงเกิดขึ้น คล้ายกับกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง111.112 ในการศึกษากลุ่มประชากร 5838 คนในสวิตเซอร์แลนด์ ผู้หญิงรายงานบ่อยกว่า มีอาการต่อเนื่องอย่างน้อยหนึ่งอาการ โดยความยืดหยุ่นลดลงเป็นอาการที่พบบ่อยที่สุดในทั้งชายและหญิง113 ในผู้หญิง ปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด ความเจ็บป่วยทางจิตที่มีอยู่ก่อน และเซล ความเครียดภายในประเทศที่รายงานโดย F เพิ่มความเสี่ยงต่อ COVID ในระยะยาว 113 นอกจากเพศหญิงแล้ว ยังพบว่าจำนวนอาการในสัปดาห์แรก, ค่าดัชนีมวลกาย และอายุที่เพิ่มขึ้น เป็นตัวทำนายสำหรับ COVID ในระยะยาว 114 สำหรับ COVID ระยะยาวโดยเฉพาะเช่นกัน สำหรับอาการอื่นๆ ที่รายงานต่อแพทย์ เป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาว่าอาจมีความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศในการรับรู้และรายงานอาการ ซึ่งอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของการศึกษา ตัวอย่างเช่น ผู้หญิงที่ติดเชื้อไวรัสเวสต์ไนล์รายงานว่ามีอาการมากกว่าผู้ชายอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะมีปริมาณไวรัสเท่ากันในผู้ชายและผู้หญิง115
หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่า autoantibodies ซึ่งความเข้มข้นแสดงให้เห็นความแตกต่างเฉพาะเพศ 116,117 มีบทบาทสำคัญในการเจ็บป่วยจากหลายอวัยวะที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย COVID.118,119 โรคหอบหืดที่มีอยู่ก่อนซึ่งพบบ่อยในผู้หญิงมากกว่าผู้ชายมี มีรายงานว่าจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด COVID.114,120 ในระยะยาว การกำหนดลักษณะเพิ่มเติมของตัวทำนายสำหรับ COVID ระยะยาว เช่น เพศและโรคร่วม อาจช่วยในการระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็น COVID ในระยะยาว และช่วยให้การแทรกแซงแต่เนิ่นๆ เพื่อตอบสนองความต้องการของแต่ละบุคคลและปรับปรุง ผลลัพธ์
บทสรุป
เมื่อนำมารวมกันแล้ว มีหลักฐานว่าพฟิสซึ่มทางเพศในโควิด-19มีนัยยะที่อาจนำมาพิจารณาในการรักษาโควิด-19 และการติดตามผู้ป่วยที่มีแนวโน้มจะเป็นโรคโควิด-19 ในระยะยาว ตลอดจน เพื่อจัดลำดับความสำคัญของวัคซีน แม้ว่าการติดเชื้อ COVID-19 จะสัมพันธ์กับอาการรุนแรงและอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นในผู้ชาย แต่ผู้หญิงกลับมีแนวโน้มจะติดเชื้อโควิด-19 เป็นเวลานาน (รูปที่ 2) แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลทั่วไปจะไม่แตกต่างกันระหว่างเพศชายและเพศหญิง แต่ความแตกต่างในรูปแบบการแสดงออกของโปรตีนผิวเซลล์หลายชนิดที่รับผิดชอบในการจับและเข้าสู่ไวรัส รวมทั้งความแตกต่างเฉพาะเพศในความเครียดและการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน มีแนวโน้มว่าจะมีส่วนทำให้เกิดพฟิสซึ่มทางเพศที่สังเกตได้ ในโควิด-19 การวิเคราะห์ข้อมูลของเราเอง 121 ใหม่เกี่ยวกับพฟิสซึ่มทางเพศแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยชายมีการแสดงออกของ ACE2 และเครื่องหมายการอักเสบในต้นไม้หลอดเลือดหัวใจมากกว่าผู้ป่วยหญิงที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจที่คล้ายกัน สิ่งนี้อาจเน้นย้ำถึงความโน้มเอียงเฉพาะของผู้ชายที่จะมีความอ่อนไหวต่อโรคโควิด-19 ที่รุนแรงและถึงแก่ชีวิตได้สูงขึ้น-19 ปัจจัยด้านไลฟ์สไตล์และพฤติกรรม ความแตกต่างในการปรากฏตัวของโรคร่วม และปัจจัยเสี่ยงเฉพาะเพศก็มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างทางเพศใน COVID-19 และควรพิจารณาเสมอ แม้ว่าจะยังไม่มีกลไกที่ชัดเจนที่เป็นที่รู้จักในการอธิบายพฟิสซึ่มทางเพศในโควิด-19 ดังที่ทบทวนในที่นี้ มีโอกาสในการขายที่เป็นไปได้มากมาย ซึ่งบางส่วนก็ควรค่าแก่การสำรวจเพิ่มเติม ดังนั้น จำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตและเชิงกลไกที่ใหญ่ขึ้นเพื่อให้มีหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ที่แน่นแฟ้น เพื่อหาข้อสรุปที่ดีขึ้น ซึ่งจะช่วยให้มีคำแนะนำที่ชัดเจนสำหรับการป้องกันและการจัดการผู้ป่วยโรคโควิด-19-19 ตามความแตกต่างทางเพศ
อ้างอิง
1 Grabek A, Dolfi B, Klein B, Jian-Motamedi F, Chaboissier MC, Schedl A. เยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไตผู้ใหญ่ได้รับการต่ออายุเนื้อเยื่ออย่างรวดเร็วในลักษณะเฉพาะทางเพศ เซลล์ สเต็มเซลล์ 2019; 25: 290–296.e2.
2 Manuel RSJ, Liang Y. พฟิสซึ่มทางเพศในภูมิคุ้มกันและภูมิคุ้มกัน: ผลกระทบต่อยาเฉพาะบุคคล ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ Rev 2021; 20: 102775.
3 Colafella KMM, เดนตัน กม. ความแตกต่างเฉพาะทางเพศในความดันโลหิตสูงและโรคหลอดเลือดหัวใจที่เกี่ยวข้อง Nat Rev Nephrol 2018; 14: 185–201.
4 ความรุนแรงและการเสียชีวิตในโควิด-19 Alwani M, Yassin A, Al-Zoubi RM, และคณะ ความแตกต่างทางเพศใน Rev Med Virol 2021; 31: e2223.
5 Chen N, Zhou M, Dong X และอื่น ๆ ลักษณะทางระบาดวิทยาและทางคลินิกของ 99 รายของโรคปอดอักเสบจากเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ 2019 ในหวู่ฮั่น ประเทศจีน: การศึกษาเชิงพรรณนา มีดหมอ 2020; 395: 507–13.
6 Zhao S, Cao P, Chong MKC และอื่น ๆ โควิด-19 และความแตกต่างเฉพาะเพศ: การวิเคราะห์ข้อมูลการเฝ้าระวังสาธารณะในฮ่องกงและเซินเจิ้น ประเทศจีน ตั้งแต่วันที่ 10 มกราคม ถึง 15 กุมภาพันธ์ 2020 Infect Control Hosp Epidemiol 2020; 41: 750–51.
7 Global Health 5050 โครงการเพศ เพศ และโควิด-19 https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/ dataset/ (เข้าถึงเมื่อ 29 มิถุนายน 2021)
8 Geldsetzer P, Mukama T, Jawad N, Riffe T, Rogers A, Sudharsanan N. ความแตกต่างทางเพศในอัตราการเสียชีวิตสำหรับโรค coronavirus 2019 เมื่อเทียบกับสาเหตุอื่นของการเสียชีวิต medRxiv 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์ 26 ก.พ. https://doi.org/10.1101/2021.02.23.21252314 (พิมพ์ล่วงหน้า)
9 Chakravarty D, Nair SS, Hammouda N และอื่น ๆ ความแตกต่างทางเพศในอัตราการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และความเชื่อมโยงกับมะเร็งต่อมลูกหมาก ชุมชนจิตเวช 2020; 3: 374.
10 Morris A. ความแตกต่างทางเพศสำหรับระดับน้ำตาลกลูโคสและอินซูลินในการอดอาหาร: ขยายความเข้าใจของเรา Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 131.
11 Lagou V, Mägi R, Hottenga JJ, และคณะ ผลกระทบทางพันธุกรรมของเพศไดมอร์ฟิคและตำแหน่งใหม่สำหรับการอดอาหารกลูโคสและความแปรปรวนของอินซูลิน แนท คอมมูนิตี้ 2021; 12: 1–18.
12 Tramunt B, Smati S, Coudol S และอื่น ๆ ความไม่เสมอภาคทางเพศในผลลัพธ์ของผู้ป่วยโรคเบาหวานในโรคโควิด-19: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษา CORONADO Eur J Endocrinol 2021; 185: 299–311.
13 McGurnaghan SJ, Weir A, Bishop J และอื่น ๆ ความเสี่ยงและปัจจัยเสี่ยงของโรคโควิด-19ในผู้ป่วยเบาหวาน: การศึกษาตามรุ่นประชากรทั้งหมดของสกอตแลนด์ มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2021; 9: 82–93.
14 Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S, Ruffenach G, Umar S, Eghbali M. บทบาทการป้องกันของตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจนและเอสโตรเจนในโรคหัวใจและหลอดเลือดและการใช้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนที่มีการโต้เถียงกัน เพศแตกต่างทางเพศ 2017; 8: 33.
15 Veldhuis JD, Sharma A, Roelfsema F. กฎระเบียบที่ขึ้นกับอายุและเพศของแกน hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal Endocrinol Metab Clin เหนือ Am 2013; 42: 201–25.
16 Amur S, Parekh A, Mummaneni P. ความแตกต่างทางเพศและจีโนมในโรคภูมิต้านตนเอง เจ ออโต้อิมมูน 2012; 38: จ254–65.
17 Umiker BR, Andersson S, Fernandez L, และคณะ ปริมาณของตัวรับค่าโทรเหมือน X-linked 8 กำหนดความแตกต่างทางเพศในการพัฒนาของโรคลูปัส erythematosus Eur J Immunol 2014; 44: 1503–16.
18 O'Driscoll DN, De Santi C, McKiernan PJ, McEneaney V, Molloy EJ, Greene CM. การแสดงออกของยีนส่งสัญญาณที่เหมือนตัวรับค่าผ่านทาง X-linked 4 ในทารกแรกเกิดเพศหญิงกับเพศชาย Pediatr Res 2017; 81: 831–37.
19 Schurz H, Salie M, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Möller M. โครโมโซม X และผลกระทบเฉพาะทางเพศในความไวต่อโรคติดเชื้อ Hum Genomics 2019; 13: 2
20 Berghöfer B, Frommer T, Haley G, Fink L, Bein G, Hackstein H. TLR7 ลิแกนด์กระตุ้นการผลิต IFN-alpha ที่สูงขึ้นในตัวเมีย เจ อิมมูนอล 2006; 177: 2088–96.
21 Lan J, Ge J, Yu J และอื่น ๆ โครงสร้างของโดเมนซึ่งจับรีเซพเตอร์ SARS-CoV-2 สไปค์ที่จับกับรีเซพเตอร์ ACE2 ธรรมชาติ 2020. 581: 215-20.
22 Gagliardi MC, Tieri P, Ortona E, Ruggieri A. ACE2 การแสดงออกและความเหลื่อมล้ำทางเพศใน COVID-19 Cell Death Discov 2020; 6: 37.
23 มิเจียน บีอาร์. โรค X-linked: หญิงที่อ่อนแอ Genet Med 2020; 22: 1156–74.
24 Karlberg J, ช่อง DS, Lai WY ผู้ชายมีอัตราการเสียชีวิตจากโรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงมากกว่าผู้หญิงหรือไม่? Am J Epidemiol 2004; 159: 229–31.
25 Barthel A, Mohanraj K, Biener AM, Bornstein SR. กลุ่มอาการเมตาบอลิซึมและโควิด-19: ปฏิกิริยาระหว่างหลอดเลือดและต่อมไร้ท่อสร้างปฏิสัมพันธ์ทางคลินิก ต่อมไร้ท่อ 2020; 161: bqaa131.
26 Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. SARS-CoV-2 เป็นเครื่องมือกระตุ้นภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ Rev 2021; 20: 102792.
27 Steenblock C, Schwarz PEH, Ludwig B, และคณะ โควิด-19 และโรคเมตาบอลิซึม: กลไกและการจัดการทางคลินิก มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2021; 9: 786–98.
28 Elzinga SE, Savelieff MG, O'Brien PD, Mendelson FE, Hayes JM, เฟลด์แมน EL ความแตกต่างทางเพศในการดื้อต่ออินซูลิน แต่ไม่ใช่เส้นประสาทส่วนปลาย ในรูปแบบเมาส์ prediabetes ที่เกิดจากอาหาร Dis รุ่น Mech 2021; 14: dmm048909.
29 Broussard JL, Perreault L, Macias E และอื่น ๆ ความแตกต่างทางเพศในความไวของอินซูลินนั้นสัมพันธ์กับอะซิลคาร์นิทีนในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ แต่ไม่ใช่การกระจายไขมันใต้เซลล์ โรคอ้วน (ซิลเวอร์สปริง) 2021; 29: 550–61.
30 Sheng L, Jena PK, Hu Y, Wan YY. จุลินทรีย์เฉพาะอายุในการเปลี่ยนแปลงสัญญาณการอักเสบและการเผาผลาญของโฮสต์รวมถึงเมตาบอลิซึมตามเพศ ตับและไต Surg Nutr 2021; 10: 31–48.
31 Goossens GH, Jocken JWE, Blaak EE พฟิสซึ่มทางเพศในสุขภาพหัวใจและหลอดเลือด: บทบาทของเนื้อเยื่อไขมัน กล้ามเนื้อและตับ Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 47–66.
32 Karere GM, Cox LA, Bishop AC, และคณะ ความแตกต่างทางเพศในการแสดงออกของ microRNA และปัจจัยเสี่ยงต่อหัวใจและหลอดเลือดในวัยรุ่นที่เป็นโรคอ้วน เจ เพเดียตร์ 2021; 235: 138–143.e5.
33 ไคลน์ SL, ฟลานาแกน KL ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน แนท เรฟ อิมมูนอล 2016; 16: 626–38.
34 Tamara A, ตาฮาปารี DL. โรคอ้วนเป็นตัวทำนายการพยากรณ์โรคที่ไม่ค่อยดีของโควิด-19: การทบทวนอย่างเป็นระบบ โรคเบาหวาน Metab Syndr 2020; 14: 655–59.
35 Petersen A, Bressem K, Albrecht J และอื่น ๆ บทบาทของความอ้วนในอวัยวะภายในในความรุนแรงของโควิด-19: ไฮไลต์จากการศึกษานำร่องแบบภาคตัดขวางของ Unicenter ในเยอรมนี เมแทบอลิซึม 2020; 110: 154317.
36 Földi M, Farkas N, Kiss S, และคณะ ความอ้วนในอวัยวะภายในช่วยเพิ่มความเสี่ยงของภาวะวิกฤตในโควิด-19: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา โรคอ้วน (ซิลเวอร์สปริง) 2021; 29: 521–28.
37 Ishikawa A, Wada T, Nishimura S และอื่น ๆ เอสโตรเจนควบคุมการแปลเฉพาะเพศของเซลล์ T ควบคุมในเนื้อเยื่อไขมันของหนูตัวเมียที่เป็นโรคอ้วน PLOS หนึ่ง 2020; 15: e0230885.
38 Camporez JP, Lyu K, Goldberg EL, และคณะ ผลต้านการอักเสบของเอสโตรเจนเป็นสื่อกลางในการตอบสนองไดมอร์ฟิคทางเพศต่อการดื้อต่ออินซูลินที่เกิดจากไขมัน เจ ฟิสิโอล 2019; 597: 3885–903.
39 Varghese M, Griffin C, McKernan K, และคณะ ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองต่อการอักเสบต่อเนื้อเยื่อไขมันในโรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร ต่อมไร้ท่อ 2019; 160: 293–312.
40 Takahashi T, Ellingson MK, Wong P และอื่น ๆ ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่รองรับผลลัพธ์ของโรคโควิด-19 ธรรมชาติ 2020; 588: 315–20.
41 Chen Y, Klein SL, Garibaldi BT, และคณะ ความชราในโควิด-19: ความเปราะบาง ภูมิคุ้มกัน และการแทรกแซง Aging Res Rev 2021; 65: 101205.
42 Márquez EJ, Chung CH, Marches R และอื่น ๆ เพศพฟิสซึ่มในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ชราภาพ แนท คอมมูน 2020; 11: 751.
43 Wray S, Arrowsmith S. กลไกทางสรีรวิทยาของความแตกต่างทางเพศในผลลัพธ์ของการติดเชื้อ COVID19 ด้านหน้า Physiol 2021; 12: 627260.
44 Mauvais-Jarvis F, Klein SL, เลวิน ER ผลลัพธ์ของ Estradiol, progesterone, immunomodulation และ COVID-19 ต่อมไร้ท่อ 2020; 161: bqaa127.
45 Myers MJ, Petersen BH. เอสตราไดออลทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกัน--I. การปรับปรุงการผลิต IgM อินท์ เจ อิมมูโนฟาร์มาคอล 1985; 7: 207–13.
46 Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z. การจัดลำดับ RNA เซลล์เดียวของเนื้อเยื่อมนุษย์ 13 ชนิดระบุประเภทเซลล์และตัวรับของโคโรนาไวรัสในมนุษย์ ชุมชน Biochem Biophys Res 2020; 526: 135–40.
47 Subbarayan K, Ulagappan K, Wickenhauser C, Bachmann M, Seliger B. แผนที่ปฏิสัมพันธ์ภูมิคุ้มกันของยีนเป้าหมาย SARS-CoV-2: นัยสำหรับแนวทางการรักษา ด้านหน้า Immunol 2021; 12: 597399.
48 Hariyanto TI, Kurniawan A. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ตัวยับยั้งและผลลัพธ์จากโรค coronavirus 2019 (COVID-19) ในผู้ป่วยเบาหวาน: การทบทวนอย่างเป็นระบบ การวิเคราะห์อภิมาน และการถดถอยเมตา J Diabetes Metab Disord 2021; 20: 1–8.
49 Khunti K, Knighton P, Zaccardi F และอื่น ๆ การกำหนดวิธีการรักษาด้วยการลดน้ำตาลกลูโคสและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากโควิด-19ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การศึกษาเชิงสังเกตทั่วประเทศในอังกฤษ มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2021; 9: 293–303.
50 Yang Y, Cai Z, Zhang J. DPP-4 inhibitors อาจช่วยเพิ่มอัตราการเสียชีวิตของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019: การวิเคราะห์เมตา PLOS หนึ่ง 2021; 16: e0251916.
51 Abuhasira R, Ayalon-Danger I, Zaslavsky N, และคณะ การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มของ linagliptin เทียบกับมาตรฐานการดูแลในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรคเบาหวานและโควิด-19 ด้านหน้า Endocrinol 2021; 12: 794382.
52 Ohta N, Takahashi T, Mori T และอื่น ๆ การปรับฮอร์โมนของกิจกรรม prolyl endopeptidase และ dipeptidyl peptidase IV ในมดลูกและรังไข่ของหนูเมาส์ Acta Endocrinol (โคเปนห์) 1992; 127: 262–66.
53 Rajput MS, Sarkar PD, Nirmal NP. การยับยั้งการทำงานของ DPP-4 และการฝ่อของเส้นประสาทด้วยเจนิสไตน์ช่วยลดการขาดดุลทางระบบประสาทที่เกิดจากภาวะขาดเลือดในสมองทั่วโลกชั่วคราวและการกลับมาเป็นซ้ำในหนูที่เป็นเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน การอักเสบ 2017; 40: 623–35.
54 Abdalla MA, Deshmukh H, Atkin S, Sathyapalan T. บทบาทที่เป็นไปได้ของการรักษาแบบ incretin-based สำหรับกลุ่มอาการรังไข่มีถุงน้ำหลายใบ: การทบทวนเชิงบรรยายของหลักฐานปัจจุบัน เธอ Adv Endocrinol Metab 2021; 12: 2042018821989238.
55 Kim SC, Schneeweiss S, Glynn RJ, Doherty M, Goldfine AB, โซโลมอน DH สารยับยั้ง Dipeptidyl peptidase-4 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 อาจลดความเสี่ยงของโรคภูมิต้านตนเอง: การศึกษาตามกลุ่มประชากร Ann Rheum Dis 2015; 74: 1968–75.
56 Yazbeck R, Jaenisch SE, Abbott CA. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors: การใช้งานในภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด? Biochem Pharmacol 2021; 188: 114517.
57 Takahashi T, Iwasaki A. ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน วิทยาศาสตร์ 2021; 371: 347–48.
58 Ou T, Mou H, Zhang L, Ojha A, Choe H, Farzan M. Hydroxychloroquine-mediated การยับยั้งการเข้า SARS-CoV-2 ถูกลดทอนโดย TMPRSS2 กรุณา Pathog 2021; 17: e1009212.
59 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S และอื่น ๆ การเข้าเซลล์ SARS-CoV-2 ขึ้นอยู่กับ ACE2 และ TMPRSS2 และถูกบล็อกโดยตัวยับยั้งโปรตีเอสที่พิสูจน์แล้วทางคลินิก เซลล์ 2020; 181: 271-80.
60 Schuler BA, Habermann AC, Plopsa EJ และอื่น ๆ การแสดงออกที่กำหนดอายุของไพรเมอร์โปรตีเอส TMPRSS2 และการแปลความหมายของ SARS-CoV-2 ในเยื่อบุผิวของปอด J Clin ลงทุน 2021; 131: 140766.
61 Okwan-Duodu D, Lim EC, คุณ S, Engman DM กิจกรรม TMPRSS2 อาจไกล่เกลี่ยความแตกต่างทางเพศในความรุนแรงของ COVID-19 เป้าหมายการส่งสัญญาณในปี 2564; 6: 100.
62 ซามูเอล RM, Majd H, Richter MN, Ghazizadeh Z, Zekavat SM, Navickas A, et al. การส่งสัญญาณแอนโดรเจนจะควบคุมระดับตัวรับ SARS-CoV-2 และสัมพันธ์กับอาการรุนแรงของ COVID-19 ในผู้ชาย เซลล์ สเต็มเซลล์ 2020; 27: 876–89.
63 Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. ACE2 และ TMPRSS2 ตัวแปรและการแสดงออกในฐานะผู้สมัครต่อความแตกต่างทางเพศและประเทศในความรุนแรงของ COVID-19 ในอิตาลี ผู้สูงอายุ (ออลบานีนิวยอร์ก) 2020; 12: 10087–98.
64 Leach DA, Mohr A, Giotis ES และอื่น ๆ เอ็นซาลูทาไมด์ต้านแอนโดรเจนปรับลด TMPRSS2 และลดการเข้าเซลล์ของ SARS-CoV-2 ในเซลล์ปอดของมนุษย์ แนท คอมมูนิตี้ 2021; 12: 4068.
65 Gunst JD, Starke NB, Pahus MH และอื่น ๆ ประสิทธิภาพของสารยับยั้ง TMPRSS2 camostat mesylate ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย Covid-19 —การทดลองแบบสุ่มตัวอย่างแบบ double-blind คลินิกเวชกรรม 2564; 35: 100849.
66 Heck AL, ฮันดา อาร์เจ ความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองของแกน hypothalamic-pituitary-adrenal กับความเครียด: บทบาทสำคัญของฮอร์โมนอวัยวะสืบพันธุ์ เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 2019; 44: 45–58.
67 ฮันดา อาร์เจ, ไวเซอร์ เอ็มเจ Gonadal steroid hormone และแกน hypothalamo-pituitary-adrenal ด้านหน้า Neuroendocrinol 2014; 35: 197–220.
68 Kanczkowski W, Evert K, Stadtmüller M, และคณะ โควิด-19มุ่งเป้าไปที่ต่อมหมวกไตของมนุษย์ มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2021
69 Horby P, Lim WS, Emberson JR และอื่น ๆ เด็กซาเมทาโซนในผู้ป่วยที่รักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิด-19 N Engl J Med 2021; 384: 693–704
70 Águas R, Mahdi A, Shretta R, Horby P, Landray M, White L. ศักยภาพด้านสุขภาพและผลกระทบทางเศรษฐกิจของการรักษาด้วยยาเดกซาเมทาโซนสำหรับผู้ป่วยโควิด-19 แนท คอมมูนิตี้ 2021; 12: 1–8.
71 Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A และอื่น ๆ Methylprednisolone หรือ dexamethasone ซึ่งเป็นยากลุ่ม corticosteroid ที่เหนือกว่าในการรักษาผู้ป่วยโควิดที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล-19: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมสามกลุ่ม BMC ติดเชื้อ Dis 2021; 21: 1–8.
72 Da Pozzo E, Giacomelli C, Cavallini C, Martini C. การตอบสนองการหลั่ง Cytokine ของลิมโฟโมโนไซต์หลังการสัมผัสเซลล์คอร์ติซอล: ความแตกต่างทางเพศ PLOS หนึ่ง 2018; 13: e0200924.
73 Ghandehari S, Matusov Y, Pepkowitz S, และคณะ ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนนอกเหนือจากมาตรฐานการดูแลเทียบกับมาตรฐานการดูแลเพียงอย่างเดียวในการรักษาชายที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรคโควิด-19 ในระดับปานกลางถึงรุนแรง-19: การทดลองนำร่องแบบสุ่มที่มีการควบคุม หน้าอก 2021; 160: 74–84.
74 Montopoli M, Zumerle S, Vettor R และอื่น ๆ การบำบัดด้วยการกีดกันแอนโดรเจนสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากและความเสี่ยงของการติดเชื้อโดย SARS-CoV-2: การศึกษาตามประชากร (N=4532) แอน ออนคอล 2020; 31: 1040–45.
75 Goren A, Wambier CG, Herrera S, และคณะ ยาต้านแอนโดรเจนอาจป้องกันผลลัพธ์ที่รุนแรงของโควิด-19: ผลลัพธ์จากการศึกษาตามรุ่นในอนาคตของชายที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 77 คน J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35: e13–15.
76 Dambha-Miller H, Hinton W, Joy M, Feher M, de Lusignan S. Mortality in COVID-19 ในกลุ่มสตรีที่ได้รับการบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทนหรือการคุมกำเนิดแบบรับประทานร่วมกัน: การศึกษาตามรุ่น medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 19 ก.พ.
77 Nappi RE, Simoncini T. การเปลี่ยนแปลงของวัยหมดประจำเดือน: ยุคทองในการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด มีดหมอเบาหวาน Endocrinol 2021; 9: 135–37.
78 Okpechi SC, Fong JT, Gill SS และอื่น ๆ ความเหลื่อมล้ำทางเพศทั่วโลกของโควิด-19: การทบทวนเชิงพรรณนาของฮอร์โมนเพศและการพิจารณาถึงศักยภาพการใช้การบำบัดทดแทนฮอร์โมนในผู้สูงอายุ อายุ Dis 2021; 12: 671–83.
79 Rastrelli G, Di Stasi V, Inglese F และอื่น ๆ ระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนต่ำทำนายผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ทางคลินิกในผู้ป่วยโรคปอดบวม SARS-CoV-2 Andrology 2021; 9: 88–98.
80 Dhindsa S, Zhang N, McPhaul MJ, และคณะ ความสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนเพศหมุนเวียนกับการอักเสบและความรุนแรงของโรคในผู้ป่วยโควิด-19 JAMA Netw โอเพ่น 2021; 4: e21111398.
81 Mohamad NV, Wong SK, Hasan WNW, และคณะ ความสัมพันธ์ระหว่างการหมุนเวียนฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนและไซโตไคน์อักเสบในผู้ชาย ชายสูงอายุ 2018
82 Wu YH, Tseng CP, Cheng ML, Ho HY, Shih SR, ชิว DT-Y การขาดกลูโคส-6-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสช่วยเพิ่มการติดเชื้อ coronavirus 229E ในมนุษย์ เจติดเชื้อ Dis 2008; 197: 812–16.
83 Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M และอื่น ๆ โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ การเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และการสร้างเส้นเลือดใหม่ ในโรคโควิด-19 N Engl J Med 2020; 383: 120–28.
84 Heymann AD, Cohen Y, Chodick G. Glucose-6-การขาดฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสและโรคเบาหวานประเภท 2 การดูแลผู้ป่วยโรคเบาหวาน 2555; 35: e58.
85 Nyce J. แจ้งเตือนแพทย์ในสหรัฐอเมริกา: DHEA ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในฐานะอาหารเสริมแอนโดรเจนแบบ OTC อาจทำให้ COVID รุนแรงขึ้น-19 Endocr Relat Cancer 2021; 28: R47–53.
86 Di Toro F, Gjoka M, Di Lorenzo G, และคณะ ผลกระทบของโควิด-19ต่อผลลัพธ์ของมารดาและทารกแรกเกิด: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา คลินิก Microbiol ติดเชื้อ 2021; 27: 36–46.
87 Ellington S, Strid P, Tong VT และอื่น ๆ ลักษณะเฉพาะของสตรีวัยเจริญพันธุ์ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการโดยสถานะการตั้งครรภ์—สหรัฐอเมริกา, 22 มกราคม–7 มิถุนายน 2020 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 769–75.
88 Knight M, Bunch K, Vousden N และอื่น ๆ ลักษณะและผลลัพธ์ของหญิงตั้งครรภ์ที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ได้รับการยืนยันในสหราชอาณาจักร: การศึกษาตามรุ่นประชากรระดับชาติ บีเอ็มเจ 2020; 369: ม.2107.
89 Wastnedge EAN, Reynolds RM, van Boeckel SR, และคณะ การตั้งครรภ์และโควิด-19 Physiol Rev 2021; 101: 303–18.
90 Adrielle Dos Santos L, Filho PGG, Silva AMF, และคณะ โควิด-19 กำเริบ-19 รวมถึงหลักฐานการติดเชื้อซ้ำและความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นในบุคลากรทางการแพทย์ชาวบราซิล 30 คน เจติดเชื้อ 2021; 82: 399–406.
91 Abdelrahman MM, Abd-Elrahman NM, Bakheet TM. ความคงอยู่ของอาการหลังการปรับปรุงของการติดเชื้อ COVID19 เฉียบพลัน การศึกษาระยะยาว เจ เมด ไวโรล 2021; 93: 5942–46.
92 Klein SL, Pekosz A, Park HS และอื่น ๆ เพศ อายุ และการรักษาในโรงพยาบาลทำให้เกิดการตอบสนองของแอนติบอดีในกลุ่มผู้บริจาคพลาสมาระยะพักฟื้นจากโควิด-19 J Clin ลงทุน 2020; 130: 6141–50.
93 Galasso V, Pons V, Profeta P, Becher M, Brouard S, Foucault M. ความแตกต่างทางเพศใน COVID-19 ทัศนคติและพฤติกรรม: หลักฐานจากแปดประเทศ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2020; 117: 27285–91.
94 Reisch T, Heiler G, Hurt J, Klimek P, Hanbury A, Thurner S. ความแตกต่างทางเพศตามพฤติกรรมได้รับการเสริมความแข็งแกร่งในช่วงวิกฤต COVID-19 ตัวแทนวิทย์ 2021; 11: 19241.
95 อิวาซากิ เอ. การติดเชื้อซ้ำมีความหมายอย่างไรสำหรับโควิด-19. มีดหมอติดเชื้อ Dis 2021; 21: 3-5.
96 Van Elslande J, Vermeersch P, Vandervoort K และอื่น ๆ อาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ที่มีอาการติดเชื้อซ้ำโดยสายพันธุ์ที่แตกต่างกันทางสายวิวัฒนาการ คลินิกติดเชื้อ Dis 2021; 73: 354–56.
97 Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, และคณะ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ซ้ำที่เกี่ยวข้องกับการเกิดขึ้นของตัวแปร Omicron ในแอฟริกาใต้ medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 2 ธันวาคม
98 Callaway E, Ledford H. Omicron แย่แค่ไหน? สิ่งที่นักวิทยาศาสตร์รู้จนถึงตอนนี้ ธรรมชาติ 2021; 600: 197–99.
99 Cavanaugh AM, Spicer KB, Thoroughman D, Glick C, Winter K. ลดความเสี่ยงของการติดเชื้อซ้ำด้วย SARS-CoV-2 หลังการฉีดวัคซีน COVID-19—เคนตักกี้ พฤษภาคม–มิถุนายน 2564 ตัวแทน MMWR Morb Mortal Wkly 2021; 70: 1081–83.
100 Klein SL, Jedlicka A, Pekosz A. Xs และ Y ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อวัคซีนไวรัส มีดหมอติดเชื้อ Dis 2010; 10: 338–49.
101 Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Thrombotic thrombocytopenia หลังจาก Ad26 COV2. วัคซีนเอส N Engl J Med 2021; 384: 1964–65.
102 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia หลังการฉีดวัคซีน ChAdOx1 nCov-19 N Engl J Med 2021; 384: 2092–101.
103 Cines DB, บัสเซล เจบี SARS-CoV-2 ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีน N Engl J Med 2021; 384: 2254–56.
104 Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F. Myocarditis ที่เกิดขึ้นหลังการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยวัคซีน COVID-19 ที่ใช้ mRNA JAMA Cardiol 2021; 6: 1115–17.
105 Rosenblum HG, Hadler SC, Moulia D และอื่น ๆ การใช้วัคซีนโควิด-19 หลังรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในหมู่ผู้รับวัคซีน Janssen (Johnson & Johnson) และ mRNA COVID-19 ที่เป็นผู้ใหญ่ (Pfizer-BioNTech และ Moderna): ข้อมูลอัปเดตจากคณะกรรมการที่ปรึกษาเกี่ยวกับแนวทางปฏิบัติในการสร้างภูมิคุ้มกัน— สหรัฐอเมริกา กรกฎาคม 2021 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1094–99.
106 Hacisuleyman E, Hale C, Saito Y, และคณะ การติดเชื้อที่ลุกลามด้วยวัคซีน SARS-CoV-2 สายพันธุ์ N Engl J Med 2021; 384: 2212–18.
107 CDC COVID-19 ทีมสอบสวนกรณีการพัฒนาวัคซีน รายงานการติดเชื้อขั้นรุนแรงของวัคซีน COVID-19 ไปยัง CDC— สหรัฐอเมริกา 1 มกราคม-30 เมษายน 2021 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 792–93.
108 Huang C, Huang L, Wang Y และอื่น ๆ 6-ผลที่ตามมาของโควิด-19 ในผู้ป่วยที่ออกจากโรงพยาบาล: การศึกษาตามรุ่น มีดหมอ 2021; 397: 220–32.
109 Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. การติดเชื้อ การฉีดวัคซีน และ autoantibodies ในกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง สาเหตุหรือความบังเอิญ? แอน NY Acad Sci 2009; 1173: 600–09.
110 Appel S, Chapman J, Shoenfeld Y. การติดเชื้อและการฉีดวัคซีนในกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง: ตำนานหรือความเป็นจริง? ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ 2007; 40: 48–53.
111 Brodin P. Immune Determinants of COVID-19 การนำเสนอโรคและความรุนแรง นัท เมด 2021; 27: 28–33.
112 Seeßle J, Waterboer T, Hippchen T และอื่น ๆ อาการคงอยู่ในผู้ป่วยผู้ใหญ่หนึ่งปีหลังโควิด-19: การศึกษากลุ่มประชากรตามรุ่นในอนาคต คลินิกติดเชื้อ Dis 2021; เซียบ 611
113 Gebhard CE, Suetsch C, Bengs S และอื่น ๆ ปัจจัยเสี่ยงเฉพาะเพศและเพศของกลุ่มอาการหลังโควิด-19: การศึกษาตามรุ่นประชากรในสวิตเซอร์แลนด์ medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 6 กรกฎาคม
114 Sudre CH, Murray B, Varsavsky T และอื่น ๆ คุณสมบัติและตัวทำนายของ COVID ที่ยาวนาน นัท เมด 2021; 27: 626–31.
115 Hoffman KW, Lee JJ, ฟอสเตอร์ GA, Krysztof D, Stramer SL, Lim JK ความแตกต่างทางเพศในการผลิตไซโตไคน์หลังการติดเชื้อไวรัสเวสต์ไนล์: นัยสำหรับการแสดงอาการ Pathog Dis 2019; 77: ftz016.
116 Pandey JP, Fudenberg HH, Ainsworth SK, Loadholt CB. autoantibodies ในกลุ่มอายุต่างๆ ที่มีสุขภาพดี Mech Aging Dev 1979; 10: 399–404.
117 Williams AJ, Norcross AJ, Dix RJ, Gillespie KM, Gale EA, Bingley PJ. ความชุกของอินซูลิน autoantibodies เมื่อเริ่มเป็นเบาหวานชนิดที่ 1 จะสูงกว่าในเพศชายมากกว่าเพศหญิงในช่วงวัยรุ่น โรคเบาหวาน 2546; 46: 1354–56.
118 Khamsi R. Rogue แอนติบอดีสามารถขับ COVID อย่างรุนแรงได้-19 ธรรมชาติ 2021; 590: 29–31
119 Bornstein SR, Voit-Bak K, บริจาค T, et al. โรคเรื้อรังหลังโควิด-19และกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง: มีบทบาทในการทำให้เกิดภาวะ apheresis นอกร่างกายหรือไม่? โมลจิตเวชศาสตร์ 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์วันที่ 17 มิถุนายน
120 Leynaert B, Sunyer J, Garcia-Esteban R และอื่น ๆ ความแตกต่างระหว่างเพศในความชุก การวินิจฉัย และอุบัติการณ์ของโรคหอบหืดจากภูมิแพ้และไม่แพ้: กลุ่มประชากรตาม ทรวงอก 2012; 67: 625–31.
121 Maccio U, Zinkernagel AS, Shambat SM และอื่น ๆ SARS-CoV-2 นำไปสู่เยื่อบุหลอดเลือดขนาดเล็กในหัวใจ EBioMedicine 2021; 63: 103182.
