ตัวชี้วัดทางชีวภาพความรุนแรงในการติดเชื้อ Puumala Hantavirus

เชิงนามธรรม:

ทุกปี มากกว่า 10,000 กรณี oไข้เลือดออกกับโรคไต(HFRS) ได้รับการวินิจฉัยในยุโรปพูมาลา ฮันตาไวรัส(PUUV) ทำให้เกิดกรณี HFRS ในยุโรปส่วนใหญ่ PUUV มักเป็นโรคที่ไม่รุนแรงซึ่งแทบไม่ทำให้ถึงแก่ชีวิต อย่างไรก็ตาม ความรุนแรงของการติดเชื้อนั้นแตกต่างกันอย่างมาก และปัจจัยที่ส่งผลต่อความรุนแรงนั้นส่วนใหญ่ยังไม่มีการเปิดเผย เป็นที่รู้กันว่ายีนโฮสต์มีผลกระทบ ลักษณะทางคลินิกทั่วไปของการติดเชื้อ PUUV ได้แก่อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน,ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ, และเพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือด. เป้าหมายหลักของฮันตาไวรัสคือเอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดของอวัยวะต่างๆ แม้ว่า PUUV จะไม่ก่อให้เกิดพยาธิวิทยาโดยตรงของเซลล์บุผนังหลอดเลือด แต่การเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งทั้งการทำงานของสิ่งกีดขวางของเอ็นโดทีเลียมและการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ติดเชื้อก็เกิดขึ้น กลไกภูมิคุ้มกันหรือการอักเสบของโฮสต์อาจมีความสำคัญในการพัฒนาการรั่วไหลของเส้นเลือดฝอย ตัวชี้วัดทางชีวภาพด้านภูมิคุ้มกันต้านการอักเสบหลายตัวได้รับการศึกษาในบริบทของการประเมินความรุนแรงของ HFRS ที่เกิดจาก PUUV ส่วนใหญ่ไม่ได้ใช้ในการปฏิบัติทางคลินิก แต่เป็นเพิ่มความรู้เกี่ยวกับไบโอมาร์คเกอร์ได้ชี้แจงสาเหตุของการติดเชื้อ PUUV

คำสำคัญ:ฮันตาไวรัส;ไข้เลือดออกที่มีอาการไต; ไวรัสปูมาลา; ไบโอมาร์คเกอร์

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า

คลิกที่นี่เพื่อรับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับการติดเชื้อในไต

1. บทนำ

Hantaviruses เป็นไวรัสที่ถูกห่อหุ้มซึ่งมีจีโนม RNA ของไวรัสแบบไตรเซกเมนต์ [1] ส่วนที่เรียกว่าเล็ก กลาง และใหญ่เข้ารหัสโปรตีนนิวคลีโอแคปซิด N, ไกลโคโปรตีน Gn และ Gc สองตัว และ RNA โพลีเมอเรส ตามลำดับ [1] ไวรัสฮันตาสามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการที่แตกต่างกันในมนุษย์ได้ 2 กลุ่ม ได้แก่ ไข้เลือดออกและโรคไต (HFRS) ในยุโรปและเอเชีย และกลุ่มอาการหัวใจและปอดฮันตาไวรัส (HCPS) ในทวีปอเมริกา [1–3] ไวรัส Hantaan (HTNV), ไวรัส Puumala (PUUV) และไวรัส Dobrava–Belgrade (DOBV) ทำให้เกิด HFRS ในยูเรเซีย ไวรัสโซล (SEOV) ที่ทำให้เกิด HFRS เป็นเชื้อโรคระดับโลก [1–3] มีการวินิจฉัยผู้ป่วย HFRS มากกว่า 10 รายต่อปีในยุโรป [2] PUUV ซึ่งดำเนินการโดย Bank vole (Myodes glareolus) ทำให้เกิดกรณี HFRS ในยุโรปส่วนใหญ่ [4] การติดเชื้อเหล่านี้ส่วนใหญ่รายงานในประเทศฟินแลนด์ ซึ่งมีอุบัติการณ์ของโรคฮันตาไวรัสที่สูงที่สุดในโลก โดยมีการวินิจฉัยทางเซรุ่มวิทยา 1,000–3,000 ครั้งต่อปี [4,5]

การติดเชื้อ PUUV มักเกี่ยวข้องกับการซึมผ่านของหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นอาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน(อากิ) และภาวะเกล็ดเลือดต่ำ[6–10]. ในขณะที่อัตราการเสียชีวิตจากโรค HFRS ที่เกิดจากไวรัส Dobrava–Belgrade สูงถึง 14% แต่อัตราการเสียชีวิตของการติดเชื้อ PUUV นั้นต่ำ 0.1–0.4% [2,5,11] อย่างไรก็ตาม โรคนี้มักนำไปสู่การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และบางครั้งจำเป็นต้องรักษาในหอผู้ป่วยหนัก รวมถึงการบำบัดทดแทนไตด้วย [9] อีกทั้งระยะยาวหลายรายการโรคไต, หัวใจและหลอดเลือด, และผลที่ตามมาของต่อมไร้ท่อได้รับการอธิบายหลังการติดเชื้อ PUUV [2] ปัจจัยที่ส่งผลต่อความรุนแรงของการติดเชื้อ PUUV ส่วนใหญ่ยังไม่ชัดเจน อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันว่ายีนโฮสต์มีอิทธิพลต่อผลลัพธ์ [12–15] ปัจจุบันไม่มีวัคซีนหรือการรักษาเฉพาะสำหรับโรคนี้

ปรากฏการณ์สำคัญในการติดเชื้อฮันตาไวรัสคือความสามารถในการซึมผ่านของเส้นเลือดฝอยเพิ่มขึ้น นำไปสู่การรั่วไหลของหลอดเลือด อาการบวมน้ำในเนื้อเยื่อต่างๆ และลดความดันโลหิต [1,9] กลไกการก่อโรคโดยละเอียดที่เป็นรากฐานของปรากฏการณ์นี้ไม่ชัดเจน ฮันตาไวรัสแพร่ขยายพันธุ์ส่วนใหญ่ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของเส้นเลือดฝอยของอวัยวะต่างๆ และเอ็นโดทีเลียมเป็นเป้าหมายหลักของการติดเชื้อฮันตาไวรัส [1] อย่างไรก็ตาม PUUV ไม่ได้ก่อให้เกิดพยาธิวิทยาโดยตรงหรือการตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือด แต่อย่างไรก็ตาม การติดเชื้อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่น่าทึ่งทั้งในด้านการทำงานของอุปสรรคของเอ็นโดทีเลียมและการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ติดเชื้อ [1,9] ดังนั้นกลไกทางภูมิคุ้มกันหรือการอักเสบอาจมีความสำคัญในการเกิดโรคของการบาดเจ็บของเส้นเลือดฝอย [1,9] โดยทั่วไป PUUV จะกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่รุนแรงซึ่งเกี่ยวข้องกับทั้งเซลล์ B และ T [16] ทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์อาจกระตุ้นการซึมผ่านของเส้นเลือดฝอยที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่ไซโตไคน์และการกระตุ้นเสริมมีส่วนทำให้การรั่วซึมของเส้นเลือดฝอยก้าวหน้าขึ้น [1]

มีการศึกษาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลายตัวในการติดเชื้อ PUUV เพื่อให้เข้าใจถึงความหลากหลายของภาพทางคลินิกได้ดีขึ้น และเพื่อประเมินผลลัพธ์ของการติดเชื้อ ในการทบทวนนี้ เราสรุปความรู้ปัจจุบันเกี่ยวกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพต่างๆ ในการติดเชื้อ PUUV hantavirus

2. ไบโอมาร์คเกอร์ในการติดเชื้อ PUUV

2.1. อินเตอร์ลิวคิน-6

Interleukin-6 (IL-6) เป็นไซโตไคน์มัลติฟังก์ชั่นที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการอักเสบ [17,18] ผลิตโดยเซลล์หลายประเภท เช่น โมโนไซต์ มาโครฟาจ ลิมโฟไซต์ เซลล์บุผนังหลอดเลือด และไฟโบรบลาสต์ และมีบทบาทสำคัญในระหว่างการเปลี่ยนจากภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดไปสู่ภูมิคุ้มกันที่ได้รับ [17,18] IL-6 กระตุ้นการผลิตโปรตีนที่ตอบสนองต่อระยะเฉียบพลันโดยตับ และขยายการตอบสนองการอักเสบโดยการกระตุ้นทีเซลล์ และส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการแยกเซลล์บี [17] แม้ว่า IL-6 ส่วนใหญ่จะถูกมองว่าเป็นไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบที่มีผลกระทบที่อาจเป็นอันตราย แต่ก็มีการสร้างใหม่มากมายหรือฟังก์ชั่นต้านการอักเสบเนื่องจากการสังเคราะห์ไซโตไคน์ต้านการอักเสบที่ถูกกระตุ้นและข้อ จำกัด ของการอักเสบในภายหลัง[18]. นอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของจุลินทรีย์แล้ว การผลิต IL-6 ในระดับสูงยังถูกตรวจพบในสภาวะเฉียบพลันและเรื้อรังหลายประการ เช่น โรคภูมิต้านตนเองหลายชนิด AKI ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน และการเจ็บป่วยร้ายแรง และได้ แสดงให้เห็นการพยากรณ์การเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในหลายเงื่อนไขเหล่านี้ [19–22] นอกจากนี้ ในการติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัสจำนวนมาก รวมถึงภาวะโลหิตเป็นพิษ โรคปอดบวม ไข้หวัดใหญ่ และการติดเชื้อเอชไอวี ค่า IL ที่สูง-6 คาดการณ์ผลลัพธ์ที่แย่ลง [23–26] ในไข้เลือดออกไครเมีย-คองโกและใน HCPS นั้น IL-6 ได้คาดการณ์ความรุนแรงของผลลัพธ์ทางคลินิกตลอดจนความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต [27–29] เนื่องจากจุดเด่นของการติดเชื้อฮันตาไวรัสคือการรั่วไหลของเส้นเลือดฝอยที่เกิดจากความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด จึงน่าสนใจที่ IL{11}} ได้รับการแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดความผิดปกติของสิ่งกีดขวางเยื่อบุผนังหลอดเลือดผ่านทางโปรตีนไคเนส C วิถีทาง [30] IL-6 ร่วมกับไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบอื่นๆ อาจมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของการรั่วไหลของหลอดเลือด

ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ PUUV การผลิต IL-6 จะเพิ่มขึ้น และระดับพลาสมาที่สูงสัมพันธ์กับโรคทางคลินิกที่รุนแรงมากขึ้น [28,31–35] IL ในเลือดสูง-6 มีความสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำและเม็ดเลือดขาวที่รุนแรงมากขึ้น รวมถึงการอยู่ในโรงพยาบาลนานขึ้น [33,34] นอกจากนี้ IL ในพลาสมาสูง -6 ทำนาย AKI ที่รุนแรงในการติดเชื้อ PUUV [32,33] นอกจากนี้ การขับถ่าย IL-6 ในปัสสาวะจะเพิ่มขึ้นในระหว่างการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน และสัมพันธ์กับปริมาณของอัลบูมินูเรีย [35] อย่างไรก็ตาม การขับถ่ายของ IL-6 ในปัสสาวะไม่สัมพันธ์กับความเข้มข้นของ IL-6 ในพลาสมา ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีการผลิต IL-6 ในท้องถิ่นในไต [35] โดยรวมแล้ว IL-6 ปรากฏเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์เมื่อประเมินความรุนแรงของการติดเชื้อ PUUV hantavirus

2.2. ซี-รีแอคทีฟโปรตีน

เดิมที CRP ได้รับการอธิบายและตั้งชื่อตามความสามารถในการจับกับ C-polysaccharide ของ Streptococcus pneumoniae โดยอาศัยแคลเซียม [36] CRP เป็นต้นแบบของโปรตีนตอบสนองระยะเฉียบพลันที่ผลิตในตับระหว่างสภาวะการอักเสบและการติดเชื้อต่างๆ โดยส่วนใหญ่เพื่อตอบสนองต่อ IL-6 [37] หน้าที่หลักของ CRP คือการกระตุ้นวิถีคอมพลีเมนต์แบบคลาสสิก การเหนี่ยวนำการผลิตไซโตไคน์ และการเพิ่มประสิทธิภาพของฟาโกไซโตซิส ดังนั้น CRP จึงทำหน้าที่เป็นออปโซนินสำหรับสารติดเชื้อและเซลล์ที่เสียหาย [37,38] CRP มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อจุลินทรีย์ต่างๆ และจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วถึง 1000- เท่าหลังจากเริ่มมีการกระตุ้น [38] สภาวะอื่นๆ นอกเหนือจากการติดเชื้อและการอักเสบ เช่น การบาดเจ็บ มะเร็ง และกล้ามเนื้อหัวใจตายสามารถกระตุ้นการผลิต CRP และอาจมีบทบาทในการพัฒนาหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดหัวใจด้วย [37,38] CRP ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการปฏิบัติทางคลินิกในการประเมินความรุนแรงของโรคระหว่างการติดเชื้อต่างๆ รวมถึงความผิดปกติของการอักเสบ และยังใช้ในการแยกแยะระหว่างการติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัส แม้ว่าความเข้มข้นจะทับซ้อนกันบางส่วน [39] ความเข้มข้นของแบคทีเรียที่สูงกว่าการติดเชื้อไวรัสเป็นผลมาจากรูปแบบการอักเสบที่แตกต่างกัน โรคจากแบคทีเรียหลายชนิดมีลักษณะเฉพาะโดยระดับการไหลเวียนของ IL-1 และ IL-6 ที่เพิ่มขึ้นพร้อมกับการเพิ่มขึ้นในพลาสมา CRP พร้อมกัน ในขณะที่การติดเชื้อไวรัสมักแสดงลักษณะเฉพาะโดยระดับที่สูงขึ้นของ cytokine โปรการอักเสบ IL{{16 }} [40] นอกจากจะเป็นโมเลกุลต้านจุลชีพและเป็นเครื่องหมายของการอักเสบแล้ว CRP ยังป้องกันภูมิต้านทานตนเองโดยการจับกับแอนติเจนและส่งเสริมการกวาดล้างของเซลล์อะพอพโทติก [41] นอกจากนี้ นอกเหนือจากการเปิดใช้งานวิถีคลาสสิกของส่วนประกอบเสริมแล้ว CRP ยังควบคุมการอักเสบส่วนเกินด้วยการยับยั้งเส้นทางเสริมทางเลือกและส่วนปลาย [42]

ในการติดเชื้อ PUUV ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดมีระดับ CRP สูง [6,7,33] อย่างไรก็ตาม ระดับ CRP สูงสุดจะแตกต่างกันไปมาก ในการศึกษาของฟินแลนด์ ระดับสูงสุดของ CRP อยู่ระหว่าง 11–269 มก./ลิตร และระดับมัธยฐานคือ 69 มก./ลิตร [33] การศึกษาพบผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับความสามารถของ CRP ในการทำนายความรุนแรงของโรค ในการศึกษาของฟินแลนด์ CRP ไม่เกี่ยวข้องกับโรคที่รุนแรงกว่าในแง่ของความรุนแรงของภาวะเกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดขาว หรือ AKI และระยะเวลาในการพักรักษาในโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ PUUV [33] ในทางกลับกัน CRP ปรากฏเป็นปัจจัยป้องกัน AKI ที่รุนแรงในการศึกษานี้ CRP สูงสามารถช่วยได้รักษาการทำงานของไตโดยลดการสะสมและเพิ่มการกวาดล้างของภูมิคุ้มกันเชิงซ้อนในเยื่อหุ้มสมองไต[33]. อย่างไรก็ตาม การศึกษาในเยอรมนีพบว่ามีความเชื่อมโยงระหว่าง CRP สูงกับ AKI ที่รุนแรงกว่า [43] ดังนั้นบทบาทในการป้องกันและคาดการณ์ที่เป็นไปได้ของ CRP ในการติดเชื้อ PUUV ยังคงต้องมีการอธิบายอย่างชัดเจน

2.3. เพนทราซิน-3

Pentraxin-3 (PTX3) ทำหน้าที่เป็นตัวรับการจดจำรูปแบบที่ละลายน้ำได้ ซึ่งมีส่วนในการป้องกันโฮสต์โดยกำเนิดจากเชื้อโรคบางชนิด [44] เป็นโปรตีนระยะเฉียบพลันที่เกิดขึ้นบริเวณที่เกิดการอักเสบในเซลล์และเนื้อเยื่อต่างๆ โดยส่วนใหญ่เกิดจากเซลล์เดนไดรต์ นิวโทรฟิล ฟาโกไซต์โมโนนิวเคลียร์ เซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ และไฟโบรบลาสต์เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณการอักเสบ [44] นอกเหนือจากการไกล่เกลี่ยการกระตุ้นการอักเสบแล้ว PTX3 ยังสามารถทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมผลตอบรับเชิงลบ ซึ่งจำกัดการรับนิวโทรฟิลมากเกินไป [45] PTX3 จดจำเชื้อโรค แบคทีเรีย ไวรัส และเชื้อราต่างๆ ปรับกิจกรรมเสริมโดยการจับกับ C1q และอำนวยความสะดวกในการจดจำเชื้อโรคโดยมาโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์ [46] นอกจากนี้ PTX3 ยังโต้ตอบกับแฟคเตอร์ H ซึ่งกระตุ้นทางเลือกอื่นของระบบส่วนประกอบ [47] สิ่งที่น่าสนใจคือ PTX3 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีฤทธิ์ต้านไวรัสโดยตรงต่อ cytomegalovirus และไวรัสไข้หวัดใหญ่ [48,49] นอกจากนี้ PTX3 ยังมีบทบาทในการป้องกันการบาดเจ็บที่ปอดเฉียบพลันที่เกิดจากไวรัสตับอักเสบในหนู และในแบบจำลองเมาส์ของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายและหลอดเลือด [50–52] ในผู้ป่วย HFRS ที่เกิดจาก HTNV นั้น PTX3 ได้แสดงให้เห็นค่าพยากรณ์ที่มีนัยสำคัญสำหรับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต [53]

ในการติดเชื้อ PUUV ระดับ PTX3 ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นในระหว่างระยะเฉียบพลัน [54] ระดับ PTX3 ที่สูงสัมพันธ์กับระยะของโรคที่รุนแรงทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง AKI ที่รุนแรง ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และการรักษาในโรงพยาบาลนานขึ้น [54] สิ่งสำคัญที่สุดคือ ระดับ PTX3 ที่สูงจะทำนายการเกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างมีนัยสำคัญ ระดับ PTX3 ยังสัมพันธ์กับการเปิดใช้งานระบบเสริมในการติดเชื้อ PUUV [54] เทอร์มินัลพลาสม่าช่วยเสริมระดับ SC5b-9 ที่ซับซ้อน ในทางกลับกัน มีความสัมพันธ์กับภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างรุนแรงในการติดเชื้อโดย PUUV [55] ดังนั้น PTX-3 จึงคิดว่ามีบทบาทในการเกิดโรคเนื่องจากการเชื่อมโยงข้ามของการแข็งตัวและเสริมการเปิดใช้งานระบบ [9,56,57]

2.4. อินโดเลเอมีน 2,3-ไดออกซีจีเนส

อินโดเลเอมีน 2,3-ไดออกซีเจเนส (IDO) เป็นเอนไซม์ที่เกิดจากอินเตอร์เฟอรอนซึ่งมีบทบาทในการจำกัดอัตราในวิถีทางแคทาบอลิซึมของกรดอะมิโนทริปโตเฟนที่จำเป็น [58] ผลิตโดยเซลล์เดนไดรต์ มาโครฟาจ บีเซลล์ และเซลล์บุผนังหลอดเลือด รวมถึงเซลล์ประเภทอื่นๆ อีกหลายชนิด รวมถึงเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต [58,59] การสูญเสียโพรไบโอที่ใช้สื่อกลางโดย IDO มีอิทธิพลในการยับยั้งต่อการเผาผลาญของเซลล์ ดังนั้น IDO จึงมีผลกดภูมิคุ้มกันเป็นส่วนใหญ่ โดยที่เซลล์ T ได้รับผลกระทบเป็นพิเศษ [60] นอกจากนี้ ผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายทริปโตเฟนยังส่งเสริมการสร้างและกิจกรรมของทีเซลล์ควบคุม ดังนั้น IDO จึงจำกัดการอักเสบของเนื้อเยื่อและภูมิต้านตนเอง [58] ในทำนองเดียวกัน IDO สามารถลดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปต่อการติดเชื้อเรื้อรังและมะเร็งได้ [61] สำหรับโรคติดเชื้อ IDO มีบทบาทแบบทวินิยม สามารถลดการจำลองแบบของแบคทีเรียหรือการลุกลามของการติดเชื้อไวรัสได้โดยตรง แต่ยังสามารถระงับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ที่จำเป็นได้อีกด้วย [9] การทำงานของระบบภูมิคุ้มกันของ IDO เหล่านี้เชื่อมโยงกับผลลัพธ์เชิงลบในการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังหรือแฝงอยู่หลายชนิด [62]

ในการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน ระดับ IDO ในซีรัมจะเพิ่มขึ้น [63] ระดับ IDO ที่สูงยังสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคที่เพิ่มขึ้น [63] สิ่งสำคัญที่สุดคือ ระดับ IDO ที่สูงสัมพันธ์กับ AKI ที่รุนแรงมากขึ้น การอักเสบที่เด่นชัดมากขึ้น และการต้องพักรักษาตัวในโรงพยาบาลนานขึ้นด้วยการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน [63] IDO อาจไม่เพียงแต่เป็นเครื่องหมายของความรุนแรงของการติดเชื้อ PUUV เท่านั้น แต่ยังอาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคโดยการกระตุ้นภูมิคุ้มกันและเพิ่มการติดเชื้อ [63] ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ PUUV พบว่ากิจกรรมของ IDO เชื่อมโยงกับความสามารถในการปราบปรามของทีเซลล์ควบคุม แต่ไม่เชื่อมโยงกับการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นของเอฟเฟคเตอร์ทีเซลล์ [62] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่ากลไกที่รับผิดชอบต่อผลการปราบปรามของ IDO ไม่ใช่การควบคุมการเผาผลาญของเซลล์เอฟเฟกต์ แต่เป็นสัญญาณที่สื่อกลางโดยผลิตภัณฑ์สลายทริปโตเฟน [62] สิ่งที่น่าสนใจคือกิจกรรมของ IDO ที่เพิ่มขึ้นยังส่งเสริมการตายของเซลล์เยื่อบุผิว tubular และนี่เป็นกลไกการก่อโรคที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งสำหรับ IDO ในการติดเชื้อ PUUV [59]

2.5. DNA ไร้เซลล์

DNA ที่ไม่มีเซลล์พลาสมาหมุนเวียน (cf-DNA) กล่าวคือ ชิ้นส่วน DNA ที่สามารถตรวจพบได้ในพลาสมา อาจจะถูกปล่อยออกมาจากเซลล์อะพอพโทติกหรือเซลล์เนื้อตาย แม้ว่าการหลั่งโดยเซลล์ที่มีชีวิตก็ถูกเสนอให้เป็นแหล่งของ cf-DNA เช่นกัน [64] มีการตรวจพบระดับ cf-DNA ที่เพิ่มขึ้นในความผิดปกติทางคลินิกต่างๆ รวมถึงบาดแผล การติดเชื้อ เนื้องอก โรคแพ้ภูมิตนเอง และภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด [64,65] ในหลายเงื่อนไขเหล่านี้ ระดับ cf-DNA ยังให้คุณค่าการพยากรณ์โรคที่ดีในการทำนายผลลัพธ์ในอนาคต [64,65] การเพิ่มขึ้นของ cf-DNA ในสภาวะทางพยาธิวิทยาน่าจะเนื่องมาจากอัตราการตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นมากกว่าการกระตุ้นทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งทำให้ cf-DNA มีความไวสูง แต่ในขณะเดียวกันก็เป็นเครื่องหมายของความเสียหายของเนื้อเยื่อที่ไม่เจาะจง [9] สิ่งที่น่าสนใจคือใน HFRS ที่เกิดจาก HTNV ระดับ cf-DNA ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นในระยะแรกของการติดเชื้อ และมีความสัมพันธ์กับปริมาณ HTNV และความรุนแรงของโรค [66] นอกจากนี้ ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ การวิเคราะห์เชิงคุณภาพระบุว่า cf-DNA มีต้นกำเนิดจากการตายของเซลล์ [66]

ในการติดเชื้อ PUUV ระดับ cf-DNA ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้น [67] นอกจากนี้ ในระหว่างระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ cf-DNA จะแสดงลักษณะการตายของเซลล์ในการวิเคราะห์เชิงคุณภาพ [67] ดังนั้นระดับ cf-DNA ที่สูงอาจสะท้อนถึงการตายของเซลล์ที่เกิดขึ้นในระหว่างระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ PUUV [67] ระดับ cf-DNA ในพลาสมาทั้งหมดยังสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคในแง่ของภาวะเกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดขาว และระยะเวลาในการอยู่โรงพยาบาล แต่ไม่สัมพันธ์กับความรุนแรงของ AKI [67] ในทางกลับกัน การขับถ่ายของ cf-DNA ในปัสสาวะจะไม่เพิ่มขึ้นในการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน และไม่มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของการติดเชื้อ รวมถึงความรุนแรงของ AKI [67] ดังนั้นการขับถ่าย cf-DNA ในปัสสาวะจึงไม่สะท้อนระดับการอักเสบในไต [67]

2.6. Plasminogen Activator ชนิด Urokinase ที่ละลายน้ำได้

Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) เป็นไกลโคโปรตีนแบบมัลติฟังก์ชั่นที่ได้รับการควบคุมในระหว่างการติดเชื้อและการอักเสบ และเกี่ยวข้องกับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันต่างๆ มากมาย [68,69] มันถูกแสดงออกในเซลล์ต่างๆ หลายชนิด รวมถึงโมโนไซต์, ลิมโฟไซต์, นิวโทรฟิล, มาโครฟาจ, เซลล์บุผนังหลอดเลือด,ท่อไตเซลล์เยื่อบุผิวรวมทั้งเซลล์พ็อดไซต์ [68–70] uPAR ทำปฏิกิริยากับโมเลกุลหลายตัวที่เป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณของระบบภูมิคุ้มกัน และส่งเสริมการโยกย้ายและการยึดเกาะของเม็ดเลือดขาวโดยการจับกับ -integrins [68] ระดับพลาสมาของ uPAR ที่ละลายน้ำได้ (suPAR) สะท้อนถึงระดับการกระตุ้นของระบบภูมิคุ้มกันและการอักเสบ [69] Plasma suPAR เพิ่มขึ้นและยังมีค่าการพยากรณ์โรคในสภาวะต่างๆ เช่น โรคภูมิต้านตนเอง มะเร็ง และการติดเชื้อต่างๆ [69,71–73] suPAR สามารถกระตุ้น 3- อินทิกรินภายใน podocytes ของไต ส่งผลให้การทำงานของ podocyte ลดลงและเกิดโปรตีนในปัสสาวะ [74] นอกจากนี้ suPAR ยังแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นให้เกิดการปรับลดระดับเนฟรินในเซลล์พ็อดไซต์ของมนุษย์ ซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของไต [75]

ในการติดเชื้อ PUUV ระดับ plasma suPAR จะเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด [76,77] นอกจากนี้ ระดับ suPAR ที่สูงมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของการติดเชื้อ โดยเฉพาะภาวะเกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดขาว ภาวะ AKI ที่รุนแรงมากขึ้น และการรักษาในโรงพยาบาลนานขึ้น [76] ความเข้มข้นของ suPAR ในซีรั่มยังพบว่ามีความสัมพันธ์กับโปรตีนในปัสสาวะและระดับเนฟรินในปัสสาวะ [77] นอกจากนี้การขับถ่าย suPAR ออกทางปัสสาวะจะเพิ่มขึ้นในการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน [78] ระดับ suPAR ของปัสสาวะมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค ระยะเวลาในการอยู่โรงพยาบาล ความรุนแรงของ AKI และระดับของโปรตีนในปัสสาวะ [78] อย่างไรก็ตาม suPAR ของปัสสาวะไม่มีความสัมพันธ์กับ plasma suPAR ซึ่งบ่งชี้ว่า suPAR ของปัสสาวะสูงอาจสะท้อนถึงการผลิตในท้องถิ่นในไตในระหว่างการติดเชื้อเฉียบพลัน [78]

เมื่อพิจารณาถึงผลกระทบที่ทราบของ suPAR ต่อเซลล์ไตและกลไกของโปรตีนในปัสสาวะ มีความเป็นไปได้ที่ suPAR ไม่เพียงแต่เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพของความรุนแรงของโรคเท่านั้น แต่ยังมีบทบาทในการทำให้เกิดโรคในการพัฒนาของโปรตีนในปัสสาวะในระหว่างการติดเชื้อ PUUV

2.7. ต้านทาน

อะดิโพไคน์ที่ควบคุมความอยากอาหารและการเผาผลาญพลังงานเป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ซึ่งค้นพบครั้งแรกว่าถูกหลั่งออกมาจากเนื้อเยื่อไขมัน ต่อมา มีการค้นพบว่า adipokines ถูกสร้างโดยเซลล์ประเภทอื่น ๆ อีกมากมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากเซลล์ที่มีการอักเสบ และเพื่อควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ [79] Resistin เป็น adipokine ที่ส่วนใหญ่ผลิตโดยเม็ดเลือดขาวชนิด mononuclear และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Macrophages [80] พบการเปลี่ยนแปลงของภูมิต้านทานพลาสมาในการติดเชื้อเฉียบพลันและ AKI [81–83] นอกจากนี้ ความเข้มข้นของตัวต้านทานที่เพิ่มขึ้นจะสังเกตได้ในระหว่างโรคที่มีการอักเสบหลายชนิด รวมถึงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด [84,85] ระดับความต้านทานต่อพลาสมาจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในคนไข้ที่ติดเชื้อ Septic Shock และ AKI เมื่อเปรียบเทียบกับคนไข้ที่เป็นโรค Septic Shock โดยไม่มี AKI และ Resistin ยังปรับการตอบสนองการอักเสบในผู้ป่วยเหล่านั้นด้วย [83] นอกจากนี้ ระดับความต้านทานในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นในโรคไข้เลือดออกเฉียบพลันและไข้เลือดออกไครเมีย-คองโก และระดับความต้านทานในพลาสมายังสัมพันธ์กับโรคร้ายแรงอีกด้วย [82,86]

ในการติดเชื้อ PUUV ความเข้มข้นของตัวต้านทานในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นในระยะเฉียบพลัน [87] ระดับความต้านทานสูงมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของ AKI เช่นเดียวกับเครื่องหมายอื่นๆ ที่สะท้อนถึงความรุนแรงของโรค เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และระยะเวลาในการพักรักษาในโรงพยาบาล [87] ระดับความต้านทานในพลาสมาสูงในระหว่างการติดเชื้อเฉียบพลันยังสัมพันธ์กับ hema turia และ albuminuria [87] ความสัมพันธ์ระหว่างการต้านทานต่อปริมาณอัลบูมินูเรียแสดงให้เห็นว่าระดับการต้านทานในพลาสมาไม่เพียงได้รับอิทธิพลจากการล้างไตเท่านั้น แต่ยังอาจมีบทบาทในการเกิดโรคของ AKI ในระหว่างการติดเชื้อ PUUV [87]

2.8. วายเคแอล-40

YKL-40 หรือที่รู้จักกันในชื่อไคติเนส 3-เช่นโปรตีน 1 (CHI3L1) คือไกลโคโปรตีนอักเสบที่จับกับเฮปารินและไคตินซึ่งหลั่งโดยเซลล์หลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยมาโครฟาจและนิวโทรฟิลที่ถูกกระตุ้นในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันซึ่งมีลักษณะเฉพาะ โดยการอักเสบ [88,89] นอกจากนี้ยังผลิตโดยเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือด [89] YKL-40 มีบทบาทในการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการสุกของโมโนไซต์เป็นมาโครฟาจ [89] มันเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยการส่งเสริมเคมีบำบัด การเกาะติดของเซลล์ การย้ายเซลล์ การปรับโครงสร้างเซลล์ และการเปลี่ยนแปลงเนื้อเยื่อเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเยื่อบุผนังหลอดเลือด [89] YKL-40 ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการอักเสบในรูปแบบต่างๆ ของการอักเสบเฉียบพลันและเรื้อรัง และมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคต่างๆ [88,89] นอกจากนี้ในโรคไตยังสัมพันธ์กับการลุกลามของโรคและความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต [90] ตรวจพบระดับ YKL-40 เพื่อทำนายผลลัพธ์ของการติดเชื้อหลายรายการ พบว่าระดับ YKL-40 มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคปอดบวมจากชุมชนและผลของแบคทีเรียในปอดบวม รวมถึงการรอดชีวิตในภาวะติดเชื้อ [91–93]

ในการติดเชื้อ PUUV ระดับ YKL ในพลาสมา-40 จะเพิ่มขึ้นในระหว่างระยะเฉียบพลัน [94] ระดับ YKL ในพลาสมา-40 สัมพันธ์กับระยะเวลาที่ต้องพักรักษาตัวในโรงพยาบาล ซึ่งสะท้อนถึงความรุนแรงโดยรวมของการติดเชื้อ นอกจากนี้ ในแง่ของการอักเสบและ AKI นั้น YKL-40 คาดการณ์ความรุนแรงของโรคที่เกิดจาก PUUV [94] นอกจากนี้ ระดับ YKL ในพลาสมา-40 ยังคงเพิ่มขึ้นในระหว่างระยะเฉียบพลันของการติดเชื้อ PUUV ซึ่งเป็นสัญญาณของการอักเสบ [94] อย่างไรก็ตาม ระดับ YKL-40 ไม่มีความสัมพันธ์กับสัญญาณของการรั่วไหลของหลอดเลือดหรือภาวะเกล็ดเลือดต่ำ [94] ดังนั้น YKL-40 จึงดูเหมือนจะไม่ใช่ปัจจัยสำคัญในการพัฒนาการรั่วไหลของหลอดเลือดที่พบในการติดเชื้อ PUUV

2.9. โปรตีนจับกาเลกติน-3

Galectin-3 โปรตีนที่มีผลผูกพัน (Gal-3BP) หรือที่เรียกว่าโปรตีนที่มีผลผูกพันกับ Mac-2 เป็นไกลโคโปรตีนที่หลั่งออกมาอย่างแพร่หลายและหลากหลายฟังก์ชันที่พบในซีรั่มของมนุษย์ [95] Galectin เพิ่มขึ้น{{4 }}มีรายงานระดับความดันโลหิตในการติดเชื้อต่างๆ และมะเร็งหลายชนิด [95] มีการตรวจพบ Gal-3BP ในซีรั่มที่มีความเข้มข้นสูงในการติดเชื้อไวรัสทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง เช่น เอชไอวี ไวรัสตับอักเสบซี เอพสเตน-บาร์ และการติดเชื้อไวรัสไข้เลือดออก และยังแสดงให้เห็นว่ามีคุณค่าในการพยากรณ์สำหรับ ความรุนแรงหรือการลุกลามของการติดเชื้อ [96–99] นอกจากนี้ มีการตรวจพบระดับที่เพิ่มขึ้นของ Gal-3BP ในการไหลเวียนของผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อแบคทีเรียที่เป็นบวกจากการเพาะเลี้ยงเลือด [96] เราตรวจพบ Gal-3BP ในระดับสูงใน HFRS ระยะเฉียบพลันที่เกิดจาก PUUV [100] นอกจากนี้ ระดับยังสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค เช่น ตัวแปรที่สะท้อนถึงการกักเก็บของเหลวและระยะเวลาในการอยู่โรงพยาบาล [100] สิ่งที่น่าสนใจคือระดับ Gal-3BP ยังมีความสัมพันธ์กับการเปิดใช้งานส่วนเสริมที่เพิ่มขึ้น [100] ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า Gal-3BP อาจมีฤทธิ์ต้านไวรัสโดยกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติผ่านการกระตุ้นระบบเสริม [100]

2.10. กาต้า-3

ปัจจัยการถอดรหัสไซโตไคน์ประเภท 2 (GATA-3) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่จำเป็นสำหรับการสร้างทีเซลล์ประเภท 2 และมีบทบาทสำคัญในการสร้างเม็ดเลือดของเชื้อสายของเซลล์จำนวนมาก [101] นอกจากทีเซลล์ประเภท 2 แล้ว ปัจจัยการถอดรหัส GATA-3 ยังแสดงออกโดยท่อไตส่วนปลายและการรวบรวมเซลล์ท่อ [102] มีรายงานระดับ mRNA ของ GATA-3 ที่เพิ่มขึ้นในการหมุนเวียนเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในผู้ป่วยที่มีการเปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดในกลุ่มอาการไต [103]

ในการติดเชื้อ PUUV แบบเฉียบพลัน การแสดงออกของ mRNA ของตะกอนปัสสาวะ GATA-3 จะเพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับระยะพักฟื้น [104] นอกจากนี้ ระดับตะกอนปัสสาวะ GATA-3 สัมพันธ์กับระดับของ AKI และทำหน้าที่เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระสำหรับ AKI ที่รุนแรง [104] ซึ่งอาจสะท้อนถึงการบาดเจ็บที่ท่อส่วนปลายหรือการสะสมเซลล์ท่อในไตที่ติดเชื้อ PUUV [104]

2.11. ไลโปคาลินที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิล เจลาติน

lipocalin ที่เกี่ยวข้องกับ Neutrophil gelatinase (NGAL) เป็นไกลโคโปรตีนที่แพร่หลายซึ่งแยกได้จากนิวโทรฟิลของมนุษย์ [105] นอกจากนี้ยังแสดงออกในไต ตับ และเซลล์เยื่อบุผิวภายใต้เงื่อนไขบางประการ [105] การอักเสบ การติดเชื้อ และการบาดเจ็บของไตอาจทำให้การสังเคราะห์ NGAL ผิดปกติได้ [105] NGAL ที่เพิ่มขึ้นในปัสสาวะหรือพลาสมาได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ AKI และระดับ NGAL เป็นตัวทำนายที่เป็นประโยชน์ในระยะเริ่มต้นของ AKI ในทุกรูปแบบทางคลินิก [106] แสดงให้เห็นว่ามีทั้งค่าวินิจฉัยและการพยากรณ์โรคสำหรับ AKI [106]

ในการศึกษาของเยอรมัน พบว่า NGAL ในปัสสาวะเป็นตัวพยากรณ์ที่ดีสำหรับความรุนแรงของ AKI เนื่องจากการติดเชื้อ PUUV [107] NGAL ซึ่งพิจารณาเมื่อเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ทำนายความรุนแรงของ AKI และสัมพันธ์กับระยะเวลาในการอยู่โรงพยาบาล [107] ดังนั้น NGAL จึงสามารถช่วยในการแบ่งชั้นความเสี่ยงเบื้องต้นของผู้ป่วย PUUV ที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลได้ [107]

2.12. โปรแคลซิโทนิน

Procalcitonin (PCT) เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้กันมากขึ้นในการตรวจหาการติดเชื้อแบคทีเรียในระบบตั้งแต่เนิ่นๆ ในบุคคลที่มีสุขภาพดี PCT จะแยกออกจากพรีโปรแคลซิโทนิน สังเคราะห์โดยเซลล์ต่อมไทรอยด์ซี และต่อมาถูกแยกออกเป็นแคลซิโทนิน [108] โดยปกติภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ระดับ PCT ในซีรั่มจะต่ำมาก แต่การสังเคราะห์ PCT สามารถเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วอันเป็นผลมาจากเอนโดทอกซินหรือไซโตไคน์ [108] การเพิ่มขึ้นของระดับ PCT มีความโดดเด่นในการติดเชื้อแบคทีเรียมากกว่าการติดเชื้อไวรัสหรือภาวะการอักเสบที่ไม่ติดเชื้อ ดังนั้น PCT จึงใช้ในการแยกการติดเชื้อแบคทีเรียจากการติดเชื้อไวรัสหรือภาวะการอักเสบอื่นๆ [108] นอกจากนี้ยังเป็นประโยชน์ในการชี้แนะการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียและในการตัดสินใจเลิกใช้ยาปฏิชีวนะ [108] PCT ได้รับการประเมินในการศึกษาของเยอรมันในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ PUUV [109] การเพิ่มขึ้นของ PCT เป็นเรื่องปกติ แต่ PCT ที่เพิ่มขึ้นไม่เกี่ยวข้องกับโรคที่รุนแรงมากขึ้น รวมถึงภาวะเกล็ดเลือดต่ำหรือ AKI [109] ดังนั้น PCT ดูเหมือนจะไม่ใช่ตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีประโยชน์เมื่อประเมินความรุนแรงของการติดเชื้อไวรัสที่เกิดจาก PUUV