ในที่สุด วิทยาศาสตร์ก็ถอดรหัสรหัสเพื่อความเป็นอมตะได้สำเร็จ

โปรดติดต่อ oscar.xiao@wecistanche.com สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

เชิงนามธรรม

ความทรงจำทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวโดยกำเนิดและจำเพาะต่อแอนติเจนที่ไม่จำเพาะเจาะจงเป็นการดัดแปลงทางวิวัฒนาการที่สำคัญซึ่งให้การป้องกันที่ยาวนานต่อเชื้อโรคหลากหลายชนิด หน่วยความจำแบบปรับเปลี่ยนได้ถูกสร้างขึ้นโดยหน่วยความจำของ T และ B ลิมโฟไซต์ตามการรับรู้ของแอนติเจน ในทางกลับกัน หน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ หรือที่เรียกว่าภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกแล้ว จะถูกประทับอยู่ในเซลล์โดยกำเนิด เช่น มาโครฟาจและเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติผ่านการตั้งโปรแกรมอีพีเจเนติกและเมตาบอลิซึมใหม่ อย่างไรก็ตาม กลไกเหล่านี้ในการสร้างและบำรุงรักษาหน่วยความจำจะถูกทำลายตามอายุของสิ่งมีชีวิต เซลล์ภูมิคุ้มกันเกือบทุกประเภท ทั้งเซลล์ที่โตเต็มที่และเซลล์ต้นกำเนิดจะผ่านการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุซึ่งเกี่ยวข้องกับจำนวนและหน้าที่ ระบบภูมิคุ้มกันสูงวัยทำให้ผู้สูงอายุอ่อนแอต่อการติดเชื้อสูง และไม่สามารถสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมเมื่อฉีดวัคซีนได้ นอกจากภาระการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้นแล้ว ผู้สูงอายุยังมีความเสี่ยงในการเกิดโรคเมตาบอลิซึมและโรคทางระบบประสาทซึ่งมีองค์ประกอบทางภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้น การทบทวนนี้กล่าวถึงการทำงานของภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการจัดตั้งและการบำรุงรักษาหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัว ควบคุมและควบคุมโดยอีพีเจเนติกส์ กระบวนการเมตาบอลิซึม ไมโครไบโอตาในลำไส้ และระบบประสาทส่วนกลางตลอดชีวิต โดยเน้นที่อายุ เราอธิบายในเชิงลึกว่า epigenetics และเมแทบอลิซึมของเซลล์ส่งผลต่อการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันและมีส่วนสนับสนุนหรือต่อต้านกระบวนการชราภาพอย่างไรซิสทานเช เบเนฟิซิโอสจุลินทรีย์มีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ดังนั้น จึงมีบทบาทสำคัญในหน่วยความจำภูมิคุ้มกันในระหว่างสภาวะสมดุลและการชราภาพ สมองซึ่งไม่ใช่อวัยวะที่แยกด้วยภูมิคุ้มกันแม้จะมีความเห็นในอดีต มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลาย และอายุของทั้งสองระบบส่งผลต่อสุขภาพของกันและกัน เมื่อคำนึงถึงสิ่งเหล่านี้ เราจึงมุ่งที่จะนำเสนอมุมมองที่ครอบคลุมเกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันที่ชราภาพและผลที่ตามมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของความจำทางภูมิคุ้มกัน การทบทวนนี้ยังให้รายละเอียดเกี่ยวกับกลไกของการแทรกแซงการต่อต้านริ้วรอยที่มีแนวโน้มว่าจะเป็นไปได้ และเน้นที่การจำกัดแคลอรี่ การออกกำลังกาย เมตฟอร์มิน และเรสเวอราทรอล ซึ่งส่งผลต่อหลายแง่มุมของกระบวนการชราภาพ รวมถึงการควบคุมหน่วยความจำโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับเปลี่ยนได้ เราเสนอว่าการเข้าใจความชราเป็นปรากฏการณ์ที่ซับซ้อน โดยที่ระบบภูมิคุ้มกันมีบทบาทศูนย์กลางที่โต้ตอบกับเนื้อเยื่อและระบบอื่นๆ ทั้งหมด จะช่วยให้กลยุทธ์การต่อต้านริ้วรอยแห่งวัยมีประสิทธิภาพมากขึ้น

คีย์เวิร์ดความจำภูมิคุ้มกัน ภูมิคุ้มกัน วัยชรา ภูมิคุ้มกันที่ฝึกแล้ว การเผาผลาญ จุลินทรีย์

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

การแนะนำ

มนุษย์ก็เหมือนกับสิ่งมีชีวิตทั้งหมด ย่อมมีอายุและตายไปอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ แม้ว่าในที่สุดวิทยาศาสตร์จะถอดรหัสรหัสแห่งความเป็นอมตะได้ แต่ก็ไม่ได้ทำให้ความจำเป็นที่จะต้องเข้าใจกลไกของความชราและความพยายามที่จะชะลอหรือย้อนกลับ หากมีสิ่งใด การรักษาสุขภาพของเซลล์และอวัยวะทั้งหมดให้คงอยู่ตลอดไปจะยิ่งมีความสำคัญมากขึ้นไปอีก การแก้ปัญหาความชราเป็นความพยายามที่คุ้มค่าเสมอที่จะปรับปรุงคุณภาพชีวิตของประชากรวัยกลางคนและผู้สูงอายุ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากคาดว่าประชากรมนุษย์ที่มีอายุเกิน 60 ปีจะถึงสองพันล้านคนภายในปี 2593 [1] โรคติดเชื้อของผู้สูงอายุโดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศที่มีรายได้น้อยเป็นภาระทางสังคมและเศรษฐกิจที่มีนัยสำคัญ ระบบภูมิคุ้มกันได้รับการเปลี่ยนแปลงมากมายเมื่ออายุมากขึ้น ทำให้ผู้สูงวัยมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคได้ง่ายขึ้น [2]สารสกัดจาก Cistanche ป้องกันรังสีความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุในระบบภูมิคุ้มกันจะเรียกรวมกันว่า "ภูมิคุ้มกันบกพร่อง" และรวมถึงการเสื่อมสภาพของเนื้อเยื่อที่สะสม การอักเสบในระบบเรื้อรังระดับต่ำที่เรียกว่า "การอักเสบ" "การทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่อง การตอบสนองต่อการฉีดวัคซีนไม่เพียงพอ และความเปราะบางที่เพิ่มขึ้น สู่การติดเชื้อ [3]

ความสำคัญของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันอาจไม่เคยปรากฏชัดมากไปกว่าระหว่างการระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) ซึ่งส่งผลกระทบอย่างไม่เป็นสัดส่วนต่อประชากรสูงอายุเนื่องจากการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันที่เปลี่ยนแปลงไป [4] ต้องขอบคุณความพยายามในการทำงานร่วมกันอย่างโดดเด่นของรัฐบาลและนักวิทยาศาสตร์ วัคซีน 7 ชนิดที่สร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างมีประสิทธิภาพและการป้องกันโรคระบบทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ได้รับอนุญาตให้ใช้ในกรณีฉุกเฉินโดยองค์การอนามัยโลก (WHO) -หน่วยงานที่ได้รับการยอมรับ ณ เดือนมิถุนายน พ.ศ. 2564 และหน่วยงานอื่น ๆ อีกมากมายกำลังใช้งานโดยได้รับอนุญาตจากหน่วยงานกำกับดูแลระดับประเทศ[5] เนื่องจากความอ่อนแอที่เพิ่มขึ้นของผู้สูงอายุ พวกเขาเป็นกลุ่มสำคัญในการเปิดตัววัคซีนโควิด-19

นอกจากการเจ็บป่วยที่เกิดจากการติดเชื้อแล้ว ผู้สูงอายุยังมีอุบัติการณ์โรคเมตาบอลิซึมเพิ่มขึ้น เช่น เบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วน [6] และความผิดปกติของระบบประสาท เช่น อัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน [7] อย่างไรก็ตาม การพัฒนาของภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุเหล่านี้ไม่ได้แยกออกจากภูมิคุ้มกันที่ชราภาพ ระบบและอวัยวะทั้งหมดแลกเปลี่ยนสัญญาณและได้รับอิทธิพลจากระบบภูมิคุ้มกัน การรวมข้อมูลเชิงลึกที่สะสมไว้ทั้งหมดจากการวิจัยสายต่างๆ เป็นสิ่งสำคัญในการวาดมุมมองที่ครอบคลุมเกี่ยวกับอายุ

ในการทบทวนนี้เน้นที่หน่วยความจำภูมิคุ้มกัน ก่อนอื่นเราจะสรุปว่าหน่วยความจำมีการพัฒนาและบำรุงรักษาอย่างไร ต่อไป เราจะเจาะลึกถึงกลไกเมตาบอลิซึมและอีพีเจเนติกส์ บทบาทของพวกมันในความจำของภูมิคุ้มกัน การเปลี่ยนแปลงตามอายุ และความหมายของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ จากตัวอย่างสองตัวอย่างของผลกระทบในวงกว้างของระบบภูมิคุ้มกันสูงวัย เราเน้นการทำงานร่วมกันของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันกับจุลินทรีย์ในลำไส้และสมอง เราสิ้นสุดการทบทวนนี้โดยนำเสนอกลยุทธ์การป้องกันและการรักษาในปัจจุบันเพื่อต่อต้านความชรา โดยเข้าใกล้จากมุมมองทางเลือกของการปรับอีพีเจเนติก การแทรกแซงการเผาผลาญ การสร้างไมโครไบโอตา และการป้องกันระบบประสาท

หน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับได้

การติดเชื้อเป็นหนึ่งในแรงเลือกหลักตลอดวิวัฒนาการ ดังนั้น ความจำทางภูมิคุ้มกันจึงพัฒนาขึ้นเพื่อให้แน่ใจว่ามีชีวิตรอดเมื่อสิ่งมีชีวิตสัมผัสกับเชื้อโรคที่มันเคยพบมาก่อน [8] จนกระทั่งการค้นพบหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ไม่จำเพาะเจาะจงในทศวรรษที่ผ่านมา หน่วยความจำจำเพาะของแอนติเจนที่สร้างโดยเซลล์เม็ดเลือดขาว T และ B ได้รับเครดิตทั้งหมดสำหรับการป้องกันระยะยาวต่อเชื้อโรค

T Cells: กองกำลังภูมิคุ้มกันที่ได้รับจากต่อมไทมัส

ความจำทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อและเนื้องอกต้องอาศัยการแทรกแซงของทีเซลล์ ทีเซลล์สามารถรับรู้ทั้งแอนติเจนในตัวเองและที่ไม่ใช่ตัวเองผ่านตัวรับทีเซลล์ (TCR) ของพวกมันและยึดหน่วยความจำที่ทนต่อตนเองหรือภูมิคุ้มกันได้ ชุดย่อยต่างๆ ของทีเซลล์รวมถึงทีเซลล์ไร้เดียงสาที่จดจำแอนติเจนใหม่และเมมโมรี่ทีเซลล์ที่ก่อตัวขึ้นจากการสัมผัสกับแอนติเจนในอดีตและรับประกันภูมิคุ้มกันที่ยาวนาน

การพัฒนาทีเซลล์

ทีเซลล์ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCs) ในไขกระดูก แต่เติบโตเต็มที่ในต่อมไทมัส ทีเซลล์ที่โตเต็มที่ส่วนใหญ่จะอยู่ในเนื้อเยื่อน้ำเหลือง แต่มีอยู่ทั่วไปทั่วร่างกาย หลังจากที่ต้นกำเนิดของต่อมน้ำเหลืองย้ายจากไขกระดูกไปยังต่อมไทมัส การจัดเรียงยีน TCR จะเกิดขึ้น และ CD4 บวก CD8 บวกเซลล์บวกสองเท่าที่แสดงตัวรับร่วมทั้งสองจะถูกสร้างขึ้น จากนั้น เซลล์เหล่านี้ได้รับการคัดเลือกในเชิงบวกโดยอิงจากปฏิกิริยาระหว่าง TCR กับแอนติเจนและแยกความแตกต่างเป็นตัวช่วย CD4t เชิงบวกเดี่ยวที่ไร้เดียงสาหรือทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ CD8t ซึ่งถูกปลดปล่อยออกสู่บริเวณรอบนอก [9]

ความรู้ส่วนใหญ่ของเราเกี่ยวกับการพัฒนาทีเซลล์มาจากการศึกษาด้วยเมาส์ อย่างไรก็ตาม มีความแตกต่างอย่างมากระหว่างหนูกับมนุษย์ ตัวอย่างเช่น แม้ว่า T-cell pool ที่ไร้เดียงสาส่วนปลายนั้นเกือบทั้งหมดมีให้โดยไธมัสในหนูทดลอง มนุษย์ส่วนใหญ่รักษามันไว้โดยการแบ่งเซลล์ส่วนปลาย [10]

เมื่อเซลล์ไร้เดียงสารับรู้แอนติเจนที่นำเสนอโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) เช่น เซลล์เดนไดรต์ (DC) และมาโครฟาจ พวกมันจะขยายพันธุ์และพัฒนาไปเป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่สามารถล้างแหล่งที่มาของแอนติเจน ซึ่งน่าจะเป็นเชื้อโรค เซลล์เอฟเฟกเตอร์ส่วนเล็กๆ ในเวลาต่อมากลายเป็นเซลล์หน่วยความจำเพื่อสร้างภูมิคุ้มกันระยะยาวที่สามารถอยู่ได้หลายทศวรรษ ในขณะที่เซลล์ที่เหลือตายโดยอะพอพโทซิส [11] ในช่วงต้นของชีวิต ก่อนที่จะสัมผัสกับแอนติเจนหลายชนิด ทีเซลล์ไร้เดียงสาประกอบขึ้นเป็นส่วนใหญ่ของพูลทีเซลล์[12] ในขณะเดียวกัน เรกูเลเตอร์ที เซลล์ (Treg) มีความสำคัญต่อการพัฒนาความทนทานต่อแอนติเจนที่ไม่มีพิษภัยในสิ่งแวดล้อม [13]

ประมาณ 5 เปอร์เซ็นต์ของ CD4 สำหรับผู้ใหญ่ทั้งหมด บวก T เซลล์คือ Tregs ที่สามารถระงับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้ [12] Tregs ถูกผลิตขึ้นในต่อมไทมัส แต่ยังสามารถได้มาจาก T-cells ไร้เดียงสาที่อยู่รอบข้างด้วยการรับนิพจน์ Forkhead Box P3(FOXP3) เพื่อตอบสนองต่อสัญญาณสิ่งแวดล้อม [13] เมื่อเร็ว ๆ นี้ Tregs แสดงให้เห็นว่ามีคุณสมบัติหน่วยความจำซึ่งส่วนใหญ่ต่อต้านแอนติเจนในตัวเองเพื่อป้องกันการอักเสบที่ไม่พึงประสงค์ [14]

หน่วยความจำ T เซลล์แบ่งออกเป็นสามประเภทย่อย ได้แก่ หน่วยความจำกลาง (TCM) หน่วยความจำเอฟเฟกต์ (TEM) และหน่วยความจำเซลล์ต้นกำเนิด (TSCM) เมื่อเปรียบเทียบกับ TEM แล้ว TCM มีความสามารถในการเพิ่มจำนวนมากขึ้นและอยู่ใกล้กับทีเซลล์ที่ไร้เดียงสาในโปรไฟล์การแสดงออกของยีน [15] TEM สามารถทำหน้าที่เอฟเฟกเตอร์ เช่น การผลิตไซโตไคน์ TSCMs เป็นเซลล์ที่มีลักษณะเหมือนเซลล์ต้นกำเนิด มีความแตกต่างน้อยกว่า โดยมีความสามารถในการต่ออายุตัวเองสูง และความสามารถในการแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์ TEM หรือ TCM[16] หลังจากการกระตุ้น TCR พวกมันสามารถหลั่งอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา(IFN-y)และอินเตอร์ลิวคิน 2(IL-2) TSCM ที่ใช้งานได้ยาวนานและหลากหลายอาจช่วยปกป้องสิ่งมีชีวิตจากการติดเชื้อในภายหลังเมื่อผลผลิตไทมิกต่ำ

แม้ว่า 90-95 เปอร์เซ็นต์ของเอฟเฟกเตอร์ ที เซลล์ตายหลังจากการติดเชื้อสงบลง ประชากรของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่มีความแตกต่างในระยะสุดท้ายที่ได้รับ CD45RA เครื่องหมายทีเซลล์ไร้เดียงสาซึ่งเรียกว่าเซลล์ TEMRA ยังคงหมุนเวียนอยู่ เซลล์ที่มีลักษณะคล้ายวัยชราเหล่านี้มีข้อบกพร่องในการแสดงออกของเทโลเมอเรสและการเพิ่มจำนวน อย่างไรก็ตาม พวกมันมีความสามารถในการผลิตไซโตไคน์และความเป็นพิษต่อเซลล์ ต่างจากเซลล์ที่เสื่อมสภาพ [17]

ในเนื้อเยื่อต่างๆ เช่น ปอด ลำไส้ และม้าม TEMs เป็นชนิดทีเซลล์เด่น[18,19] นอกจากนี้ ประชากร T เซลล์หน่วยความจำแบบแยกส่วน (TRM) จะถูกระบุด้วยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของเครื่องหมายการยึดเกาะและตัวรับกลับบ้าน ความสามารถในการงอกขยายที่ต่ำกว่า และความสามารถในการผลิตที่สูงขึ้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและต้านการอักเสบ [20] พวกเขาสามารถตอบสนองต่อการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อหรือการติดเชื้อได้อย่างรวดเร็วในขณะที่ยังจำกัดความเสียหายจากการอักเสบ การสร้าง TRM เป็นแนวทางที่น่าพิจารณาในการออกแบบวัคซีน ส่งเสริมและยืดอายุการป้องกันโดยใช้วัคซีนเป็นสื่อกลาง [21-24]

ผลกระทบของความชราต่อ TCells

ไดนามิกการแยกความแตกต่างทางสายเลือดของ HSCs ในไขกระดูกจะเปลี่ยนแปลงตามอายุ พวกเขาเบ้ไปสู่ความแตกต่างของ myeloid ทำให้จำนวนเซลล์น้ำเหลืองในผู้สูงอายุลดลง [25] นอกจากนี้ HSCs ยังสะสมความเสียหายของ DNA ตลอดชีวิตและแยกความแตกต่างออกเป็นเม็ดเลือดขาวที่มีการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA เรื้อรัง [26]ซิสแทนเช เฮอร์บาสิ่งนี้กระตุ้นความชราของเซลล์ซึ่งก่อให้เกิดการอักเสบเรื้อรังโดยการกระตุ้นฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) ซึ่งส่งผลต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์ที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกันที่อยู่ใกล้เคียง อีกวิธีหนึ่งที่ความเสียหายของดีเอ็นเอสามารถนำไปสู่การอักเสบได้คือการกระตุ้นหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยาไคเนสโปรตีนที่ขึ้นกับ DNA (DNA-PKcs) ซึ่งสามารถส่งเสริม NFkB และกิจกรรมที่ทำให้เกิดการอักเสบได้ [27,28]

การมีส่วนร่วมของต่อมไทมัสเป็นหนึ่งในการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญตามอายุในระบบภูมิคุ้มกัน [29] เป็นปรากฏการณ์ที่อนุรักษ์โดยวิวัฒนาการในสัตว์มีกระดูกสันหลังทั้งหมด โดยเริ่มก่อนวัยแรกรุ่น โดยที่มวลรวม ปริมาตร และเนื้อหาเซลล์ของต่อมไทมัสหดตัวลง [30] กิจกรรมของต่อมไทรอยด์ไม่ได้หยุดทั้งหมด อย่างน้อยก็จนถึงช่วงทศวรรษที่หกของชีวิต แต่ thymopoiesis จะลดลงอย่างมากเมื่ออายุมากขึ้น [31,32] เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมจะค่อยๆ สูญเสียความสามารถในการผลิต IL-7 ซึ่งมีความสำคัญต่อการสนับสนุนต่อมไทรอยด์[33,34] ไทมัสที่ส่งออกต่ำในผู้สูงอายุมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่จะติดเชื้อเพิ่มขึ้น [35] ในผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว ต่อมไทมัสจะมี Tcell pool ไร้เดียงสาประมาณ 16 เปอร์เซ็นต์ ส่วนที่เหลือมาจากการเพิ่มจำนวนรอบนอก[36]ในผู้สูงอายุ ตัวเลขนี้ต่ำกว่า 1 เปอร์เซ็นต์ ทำให้พวกเขาต้องพึ่งพาการเพิ่มจำนวน T-cells ที่ไร้เดียงสาที่มีอยู่ทั้งหมด

Cistanche สามารถต่อต้านริ้วรอย

การลดลงของจำนวนทีเซลล์ไร้เดียงสาและการสะสมของเซลล์ที่มีความแตกต่างในระยะสุดท้ายเป็นลักษณะเด่นสองประการของการเสื่อมสภาพของทีเซลล์ [36] CD4 plus และ CD8 plus naive cell pool แม้ว่าจะชัดเจนกว่าสำหรับ CD8 plus T cells แต่สัญญาในผู้สูงอายุ การบำรุงรักษาทีเซลล์ที่ไร้เดียงสาผ่านการเพิ่มจำนวนอุปกรณ์ต่อพ่วงนั้นประสบความสำเร็จมากกว่าสำหรับ CD4 บวก T เซลล์ แต่ CD8 บวก T เซลล์ส่วนใหญ่สูญเสียไป ที่น่าสนใจ แม้ว่ากรณีนี้ส่วนใหญ่จะเป็นใน cytomegalovirus (CMV) ร่วมกับบุคคลในผู้หญิง แต่จะพบในผู้ชายโดยไม่คำนึงถึงสถานะ CMV [37] นอกจากนี้ CMV บวกกับบุคคลของทั้งสองเพศมีสัดส่วนของ T เซลล์ชราภาพช่วงปลายที่ต่างกันมากกว่าบุคคล CMV

การติดเชื้อ CMV เรื้อรังส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ส่วนใหญ่ โดยมีอัตรา seroprevalence ทั่วโลกถึง 83 เปอร์เซ็นต์ [38] แม้ว่าโดยปกติจะไม่ก่อให้เกิดอาการแสดง และส่วนใหญ่ไม่เป็นที่รู้จัก แต่การมีอยู่ของ CMV มีส่วนสำคัญในการสร้างส่วนแบ่งเซลล์ T และเร่งการสร้างภูมิคุ้มกัน การสะสมของชนิดทีเซลล์ที่มีความแตกต่างในระยะสุดท้าย เช่น TEM และ TEMRA เกิดขึ้นเร็วกว่าใน CMV บวกกับตัวบุคคลตลอดอายุขัย [39] การขยายตัวของ CD8 plus TEMRA เกี่ยวข้องกับการผลิตแอนติบอดีที่บกพร่องเมื่อฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ในผู้สูงอายุ [40]การเจริญเติบโตขององคชาต cistancheการติดเชื้อ CMV แฝงยังสัมพันธ์กับการตอบสนองของ CD4 บวกกับ T ที่ไม่เพียงพอต่อแอนติเจนของไข้หวัดใหญ่ [41] นอกจากนี้ ค่าบวกของ CMV ยังสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ [42] ข้อสังเกต CMV บวกกับคนหนุ่มสาวแสดงการตอบสนองของแอนติบอดีที่สูงขึ้นต่อการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ เมื่อเทียบกับบุคคลที่อายุน้อย CMV [43] ในระยะแรกของการติดเชื้อ CMV อาจกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันก่อนที่การสะสมของเซลล์ชราภาพที่เกิดจาก CMV จะผ่าน a เกณฑ์บางอย่างและทำให้การทำงานบกพร่อง

ไม่เพียงแค่ตัวเลขเท่านั้น แต่ยังรวมถึงความหลากหลายของตัวรับ T-cell ที่ไร้เดียงสายังถูกบุกรุกในสิ่งมีชีวิตที่มีอายุมากอีกด้วย ทีเซลล์ไร้เดียงสาของคนหนุ่มสาวมีลำดับ TCR ที่แตกต่างกันประมาณ 100 ล้านครั้ง; อย่างไรก็ตาม ความหลากหลายของละครนี้ลดลงถึงสิบเท่าในผู้สูงอายุ [44] ยิ่งไปกว่านั้น เมมโมรี่ ที เซลล์มีประสบการณ์กับรายการ TCR ที่แคบลง [45] และความสามารถในการงอกของทีเซลล์ในวัยชราหลังจากการมีส่วนร่วมของ TCR มีข้อบกพร่อง [46] เซลล์ CD8 ที่เปิดใช้งานแล้วของผู้สูงอายุยังผลิตไซโตทอกซินในระดับต่ำ เช่น แกรนไซม์ บี และเพอร์ฟอริน [47] ในทางกลับกัน CD4 บวกทีเซลล์ไร้เดียงสาของผู้สูงอายุดูเหมือนจะรักษาความแตกต่างและความสามารถในการผลิตไซโตไคน์ที่ตามมา [48]

สุดท้าย การแยกเซลล์ที่ไม่ใช่ Treg ออกเป็น Tregs และการเพิ่มจำนวน Tregs ที่มีอยู่สามารถรักษาพูล Treg ได้ตลอดชีวิต แม้ว่าเอาต์พุต thymic จะลดลงตามอายุก็ตาม อย่างไรก็ตาม ความสมดุลระหว่างชุดย่อยของ Tcell มีการเปลี่ยนแปลง: เช่นเดียวกับใน T เซลล์ประเภทอื่นๆ เซตย่อยที่ไร้เดียงสาจะลดลงตามอายุในขณะที่หน่วยความจำ Tregs เพิ่มขึ้น [49]

B Cells: นักสู้ที่เกิดจากไขกระดูก

เซลล์บีเป็นส่วนสำคัญของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว พวกมันมีหน้าที่ทางภูมิคุ้มกันหลายอย่าง รวมถึงการผลิตแอนติบอดีและไซโตไคน์ การนำเสนอแอนติเจน และการควบคุมการตอบสนองของทีเซลล์ [50] วัคซีนส่วนใหญ่กำหนดเป้าหมายและอาศัยการกระตุ้นบีเซลล์โดยการกระตุ้นพลาสมาที่มีอายุยืนยาวและการเพิ่มจำนวนเซลล์เมมโมรี่บี[51] อย่างไรก็ตาม อายุที่มากขึ้นส่งผลกระทบต่อความสามารถในการทำงานของเซตย่อยบีเซลล์ที่มีอยู่อย่างมาก ซึ่งเห็นได้จากความอ่อนไหวต่อโรคและการตอบสนองของวัคซีนที่ไม่ดี [52]

การพัฒนาเซลล์บี

บีเซลล์เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องจากเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCs) และพัฒนาในไขกระดูก (BM)[53] HSCs สร้างต้นกำเนิดหลายศักยภาพที่ในที่สุดก็แยกออกเป็นเซลล์ต้นกำเนิดน้ำเหลือง (CLPs) ทั่วไป ปัจจัยแวดล้อมบางประการ ปัจจัยการถอดรหัส (TFs) ไซโตไคน์ และคีโมไคน์ทำให้ CLPs แยกความแตกต่างออกเป็นสายเลือดบีเซลล์ หลังจากการดิฟเฟอเรนติเอชัน เซลล์ได้รับการจัดเรียงใหม่ในบริเวณแปรผันของยีนอิมมูโนโกลบุลิน (Ig) และเริ่มแสดงออกตัวรับบีเซลล์ (BCR)และรีเซพเตอร์ IL-7 (IL-7R)[54] บีเซลล์แต่ละเซลล์มี BCR เฉพาะที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจนต่างกัน

บีเซลล์ที่เสร็จสิ้นกระบวนการพัฒนาในไขกระดูกเรียกว่า เซลล์เฉพาะกาล (TR)B พวกเขาสร้าง 4 เปอร์เซ็นต์ของ B lymphocytes ทั้งหมดในบุคคลที่มีสุขภาพดี [55] และพบได้ในหลาย ๆ แห่งรวมถึงไขกระดูกเลือดส่วนปลายและเนื้อเยื่อน้ำเหลืองทุติยภูมิ เซลล์บีระยะเปลี่ยนผ่านกลายเป็นเซลล์โซนขอบ (MZ) หรือเซลล์ฟอลลิคูลาร์ (FO) ที่เจริญเต็มที่ ส่วนหนึ่งขึ้นอยู่กับความแรงของการส่งสัญญาณ BCR ของพวกมัน เซลล์ที่มีการส่งสัญญาณที่แข็งแกร่งกว่ามีแนวโน้มที่จะพัฒนาเป็นประเภทฟอลลิคูลาร์ ในขณะที่การส่งสัญญาณที่อ่อนแอกว่าจะผลักดันให้เซลล์เหล่านั้นเป็นเซลล์ MZ [56] เซลล์ FO B มีอิมมูโนโกลบูลินกว้างและอยู่ในรูขุมขนใกล้กับโซนทีเซลล์ [57] ดังนั้นจึงเหมาะสำหรับการได้รับความช่วยเหลือจาก T-cell และกลายเป็นเซลล์พลาสมาอายุสั้น ในทางกลับกัน เซลล์ MZB สามารถกระตุ้นได้ง่ายกว่าเซลล์ FO B ซึ่งช่วยให้เซลล์เหล่านี้ผลิตอิมมูโนโกลบูลิน M(IgM) ได้อย่างรวดเร็ว หรือกระตุ้นการสลับคลาสโดยไม่ต้องใช้ T-cell ช่วยเหลือ [58]

เซตย่อยของเซลล์ B ไร้เดียงสาที่สามคือเซลล์ B-1 ซึ่งถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [59,60]ประโยชน์ของซัลซ่า cistancheนอกเหนือจากชุดย่อยของเซลล์ B อื่นๆ ที่พัฒนาขึ้นในไขกระดูก เซลล์ B-1 B มีต้นกำเนิดมาจากต้นกำเนิดที่เด่นชัดในไขกระดูกของทารกในครรภ์ [61] ส่วนใหญ่จะพบในช่องท้องและเยื่อหุ้มปอด อย่างไรก็ตาม ตัวเลขต่ำสามารถพบได้ในอวัยวะน้ำเหลืองทุติยภูมิ ในระหว่างการติดเชื้อ พวกมันทำหน้าที่โดยการผลิตแอนติบอดีที่ไม่จำเพาะเจาะจงซึ่งมีความสำคัญต่อการป้องกันในระยะเริ่มต้น [62, 63]

อายุที่มากขึ้นจะเปลี่ยนแนวทางการพัฒนาเซลล์ B ทั้งหมด ความอุดมสมบูรณ์ของชุดย่อยของเซลล์ B ที่แตกต่างกัน และหน้าที่ของพวกมัน นอกจากนี้ เซตย่อยของบีเซลล์ที่เกิดขึ้นตามอายุที่เพิ่มขึ้นนั้นมีอิทธิพลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุ

ผลกระทบของอายุที่มีต่อการพัฒนาเซลล์บี

การพัฒนาเซลล์บีและอิทธิพลของวัยชราในกระบวนการนี้ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในหนูทดลอง ประการแรก ความสามารถในการสร้างความแตกต่างของ HSC ระยะยาว (LT-HSC) จะลดลงตามอายุขั้นสูง [64] ยีนที่ขับเคลื่อนการสร้างความแตกต่างและการทำงานของเซลล์ลิมฟอยด์นั้นถูกปรับลดใน LT-HSC ในขณะที่ยีนที่เป็นสื่อกลางในการพัฒนาเซลล์ไมอีลอยด์นั้นได้รับการควบคุม จำนวนและเปอร์เซ็นต์ของต้นกำเนิดต้นกำเนิดของ B-cell ลดลงเมื่อ C57BL/6 หนูมีอายุ [65] นอกจากนี้ ประชากรเหล่านี้แสดงการตอบสนองของ I-7 ที่ลดลง ซึ่งบ่งชี้ว่า B lymphopoiesis บกพร่อง

ภายหลังการสร้างความแตกต่างของต้นกำเนิด การพัฒนาของเซลล์บีในไขกระดูกยังได้รับอิทธิพลจากการแก่ชราอีกด้วย ในหนูกลุ่มต่างๆ ในกลุ่มต่างๆ พบว่าการลดลงอย่างรุนแรงโดยมีการสูญเสียเซลล์ pre-B มากกว่า 80 เปอร์เซ็นต์และการสูญเสียเซลล์ Pro-B 50 เปอร์เซ็นต์ หรือการลดลงในระดับปานกลางโดยมีการสูญเสียเซลล์ pre-B 20-80 เปอร์เซ็นต์ [66]. TFs ที่ควบคุมการพัฒนาบีเซลล์เปลี่ยนแปลงไปตามอายุ ซึ่งส่งผลต่อความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์บีที่กำลังพัฒนา [66-68] ในหมู่พวกเขายีน E2A เข้ารหัสโปรตีนสองชนิดคือ E47 และ E12 ความสามารถในการถอดความและการจับดีเอ็นเอของ E47 แสดงให้เห็นว่าลดลงในหนูที่มีอายุมาก [66] เนื่องจาก E47 เป็น TF ที่สำคัญในการพัฒนาเซลล์ B ในระหว่างขั้นตอนเซลล์ก่อนเกิด B [69] จำนวนเซลล์ pre-และ pro-B ที่ต่ำกว่าในหนูเก่าส่วนหนึ่งสามารถอธิบายได้ด้วยฟังก์ชันและการแสดงออกที่ลดลงของ E47 PAX5 เป็น TF อีกตัวหนึ่งที่ควบคุมการพัฒนา B-cell ในระยะแรกซึ่งต่ำกว่าในผู้สูงอายุ [70] สุดท้ายนี้ การแสดงออกของ BCR และความหลากหลายจะเปลี่ยนไปตามอายุ [71, 72] แม้ว่าการศึกษาแนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงจะไม่ปรากฏชัดจนกระทั่งอายุ 70 ​​ปี [73]

การเกิดขึ้นของบีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ

ในปี 2554 มีการอธิบายชุดย่อยใหม่ของบีเซลล์ในหนูที่มีอายุมาก [74,75] ประชากรบีเซลล์ที่เจริญเต็มที่นี้มีชื่อว่าบีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ (ABCs) เนื่องจากมีการสะสมอย่างต่อเนื่องตามอายุที่เพิ่มขึ้น ต้นกำเนิดของ ABCs ไม่เป็นที่รู้จักอย่างแน่นอน อย่างไรก็ตาม เซลล์ FO, MZ และ B-1 ที่ต่างกันถูกคิดว่ามีส่วนทำให้เกิดแหล่งรวม ABC ที่ต่างกัน[76] แม้ว่าการศึกษาจะกำหนด ABCs โดยใช้เครื่องหมายต่างกัน แต่พวกเขาเห็นด้วยว่า ABC เป็นเซลล์ B ที่เจริญเต็มที่ซึ่งมีลักษณะความจำ ไม่เหมือนกับชนิดย่อยของเซลล์ B อื่นๆ ABCs แสดงปัจจัยการถอดรหัส T-bet และการรวมตัวทำเครื่องหมายพื้นผิวที่ไม่ซ้ำกัน [77] ดังนั้นข้อกำหนดในการเปิดใช้งาน ฟังก์ชัน และเงื่อนไขการเอาตัวรอดจึงแตกต่างกันอย่างน่าทึ่ง การมีส่วนร่วมของ BCR ชักนำการเพิ่มจำนวนเซลล์ FO และ MZ B ในขณะที่ตัวรับที่คล้าย Toll 9(TLR9) หรือการส่งสัญญาณ TLR7 ที่มีหรือไม่มีการรวมตัวของ BCR ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนใน ABCs[76] การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นด้วย TLR ทำให้เกิด IL-10และการผลิต IFNy จาก ABCs และการศึกษาในกายรายงานว่าพวกเขายังผลิต tumor necrosis factor-alpha (TNF )[78]

ABC มีส่วนร่วมในการตอบสนองภูมิคุ้มกันทั้งแบบป้องกันและแบบตอบสนองอัตโนมัติ แม้ว่าบทบาทในการป้องกันจะดูหายากก็ตาม นอกจากนี้ ยังเชื่อมโยงกับโรค autoinflammatory และ autoimmune เช่น systemic lupus erythematosus และ rheumatoid arthritis [75, 79,80] ทำให้ ABCs เป็นเหตุผลพื้นฐานที่เป็นไปได้สำหรับอุบัติการณ์ของโรคภูมิต้านตนเองที่เพิ่มขึ้นในผู้สูงอายุ

ABCs มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่สังเกตได้ในระหว่างกระบวนการชราภาพ ตัวอย่างเช่น TNF ที่ผลิตโดย ABCs มีผลโดยตรงและโดยอ้อมต่อจำนวนเซลล์ pro-B: ABCs กระตุ้นการตายของเซลล์ pro-B โดยตรงและนำไปสู่การสูญเสียโดยการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของไขกระดูก [78] นอกจากนี้ ความอุดมสมบูรณ์ของ ABC ที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการสูญเสียสารตั้งต้นของเซลล์บีในไขกระดูกของหนูที่มีอายุมาก

ABC แสดงสารเชิงซ้อนที่มีความเข้ากันได้สูงที่สำคัญอย่างมาก II (MHC-II), CD80 และ CD86 เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ FO B; ดังนั้นจึงเป็นตัวกระตุ้นที่ดีกว่าของการกระตุ้นทีเซลล์และการนำเสนอแอนติเจน [81] อย่างไรก็ตาม การศึกษาเดียวกันนี้เชื่อมโยงคุณสมบัติของ ABCs กับโรคภูมิต้านตนเองในสายพันธุ์ของหนูที่มีโอกาสเกิดภูมิต้านทานผิดปกติ นอกจากนี้ เมื่อพิจารณาว่าพวกมันทำให้สภาพแวดล้อมของไขกระดูกอักเสบมากขึ้นผ่านการผลิต TNF และสร้าง IL-6 และ IFNy อย่างแข็งแกร่งเมื่อมีส่วนร่วมกับ TLR7 และ TLR9 [74, 78] เป็นไปได้ที่จะเสนอว่า ABCs มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบ สุดท้าย การศึกษารายงานว่าการตอบสนองทางอารมณ์ขันขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณ TLR มากกว่าและความช่วยเหลือจาก CD4 บวกกับ T เซลล์น้อยลง เนื่องจากเซลล์ FO B ลดลงและ ABCs ที่เพิ่มขึ้นในหนูสูงวัย [82] ส่งผลให้การผลิต IgG และเซลล์พลาสมาที่มีอายุยืนยาวบกพร่อง

ความอุดมสมบูรณ์และหน้าที่ของบีเซลล์ในผู้สูงอายุ

การศึกษาหลายชิ้นรายงานการลดลงของชุดย่อยของบีเซลล์ที่เจริญเต็มที่ในมนุษย์ที่อายุมากขึ้น แม้ว่าขอบเขตของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะแตกต่างกันไปตามกลุ่มย่อย วิธีการทดลอง และกลุ่มประชากร [53,83,84] ตัวอย่างเช่น Muggen และคณะรายงานว่าจำนวนและความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของชุดย่อยของ B หลายชุดรวมถึงเซลล์ B เฉพาะกาล เซลล์หน่วยความจำ และพลาสมาบลาสต์ลดลงตามอายุ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคลที่มีอายุมากกว่า 70 ปี [73] เปอร์เซ็นต์เซลล์พลาสมาและหน่วยความจำ B ในการไหลเวียนและการลดลงของไขกระดูก ในขณะที่เซลล์ B ที่ไร้เดียงสาและยังไม่บรรลุนิติภาวะยังคงค่อนข้างคงที่ในผู้สูงอายุ [85] ความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์ B-1 พร้อมกับความสามารถในการผลิต IgM ลดลงตามอายุ [63] การศึกษาพบว่าเซลล์บีหน่วยความจำสวิตซ์ต่ำอย่างมีนัยสำคัญ แต่มีเซลล์บีหน่วยความจำบีหน่วยความจำที่ไร้เดียงสาและเป็นลบสองเท่าในผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปีเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่า [86] ผู้เขียนสรุปว่าเซลล์หน่วยความจำ B ที่มีความจำเสื่อมแบบ double-negative หรือที่เรียกว่า late-exhausted marker แสดงเครื่องหมายความชราภาพและเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่ดีต่อวัคซีนไข้หวัดใหญ่ ข้อสังเกต เซลล์ B ที่เปลี่ยนหน่วยความจำมีบทบาทในการผลิตแอนติบอดีเมื่อเกิดการติดเชื้อซ้ำ ทำให้เกิดการตอบสนองอย่างรวดเร็วเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ B ที่ไร้เดียงสา[84]; ดังนั้นจำนวนเซลล์หน่วยความจำ B ที่เปลี่ยนไปในปริมาณที่น้อยลงจึงเป็นหลักฐานอีกประการหนึ่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทางร่างกายที่บกพร่องในผู้สูงอายุ

ไม่เพียงแต่ตัวเลขแต่หน้าที่ของเซลล์ B จะลดลงตามอายุ การตอบสนองของแอนติบอดีที่ไม่ดีในผู้สูงอายุหลังการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่เกิดจากความสามารถในการจับและการวางตัวเป็นกลางของแอนติบอดีต่ำ การรวมกลุ่มของสวิตช์คลาสที่ลดลง การกลายพันธุ์ของบริเวณที่แปรผันของแอนติบอดีมากเกินไป และเซลล์บีที่มีการอักเสบจำนวนมากขึ้น [87,88] นอกจากนี้ การผลิตแอนติบอดีจำเพาะต่อแอนติเจนจะลดลงตามอายุ ในขณะที่แอนติบอดีที่ตอบสนองต่อตัวเองมีมากขึ้น ทำให้ผู้สูงวัยมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคภูมิต้านตนเองมากขึ้น [89] ข้อบกพร่องทั้งหมดเหล่านี้ในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายนำไปสู่ความไวต่อโรคที่เพิ่มขึ้นและประสิทธิภาพของวัคซีนลดลง [90]

ภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึก: หน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยพฤตินัย

แม้ว่าความจำของภูมิคุ้มกันจะมาจากระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวมาเป็นเวลานานแล้วก็ตาม แต่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นอย่างต่อเนื่องว่ามีคุณลักษณะคล้ายหน่วยความจำในเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [91-94] การติดเชื้อ การฉีดวัคซีน หรือโมเลกุลบางอย่างสามารถตั้งโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดใหม่เพื่อแสดงการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อการดูหมิ่นทุติยภูมิ ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนและผ่านการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกและเมตาบอลิซึมอย่างกว้างขวาง

ในช่วงสองสามปีที่ผ่านมา เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งรวมถึงโมโนไซต์ [95], เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ [96], เซลล์ลิมฟอยด์โดยกำเนิด (ILCs)[97], DCs[98] และนิวโทรฟิล [99] ได้รับ รายงานว่าแสดงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม เนื่องจากเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดสามารถรับรู้เฉพาะรูปแบบของจุลินทรีย์ผ่านตัวรับการรู้จำรูปแบบ (PRR) เท่านั้น การตอบสนองเหมือนหน่วยความจำของพวกมันจึงไม่จำเพาะต่อเชื้อโรค แต่สามารถต่อต้านแอนติเจนได้หลากหลาย จนถึงตอนนี้ วัคซีน เช่น วัคซีนวัณโรค Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100] โรคหัด [101] และวัคซีนโปลิโอในช่องปาก [102]; จุลินทรีย์/รูปแบบจุลินทรีย์ เช่น -กลูแคน [91], Candida albicans; ไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำออกซิไดซ์ (oxLDL)[103]; และสารเมตาโบไลต์ เช่น ฟูมาเรต [104] ได้รับรายงานเพื่อกระตุ้นการป้องกันต่างเพศผ่านภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก

รายงานการศึกษาทางระบาดวิทยาลดอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุหลังจากการฉีดวัคซีนบางอย่างบ่งชี้ว่ามีหน่วยความจำภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด [105] การมีอยู่ของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนนั้นแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกใน monocytes ด้วยแบบจำลอง ในหลอดทดลอง และในร่างกาย ในหนูทดลอง โดยที่ C.albicans และ -glucan กระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการกระตุ้นของจุลินทรีย์ครั้งที่สอง [91] ควบคู่ไปกับการรายงานการฉีดวัคซีนบีซีจีเพื่อกระตุ้นการผลิต TNF และ IL-1 เพื่อต่อต้านเชื้อโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกัน แม้กระทั่ง 3 เดือนหลังการฉีดวัคซีน [100] การวิจัยเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกสามารถคงอยู่ได้นานถึง 1 ปีและอาจนานกว่านั้น [106] เมื่อพิจารณาว่าโมโนไซต์มีครึ่งชีวิตประมาณ 1-2 วันในการไหลเวียน [107] การเขียนโปรแกรมของเซลล์ต้นกำเนิดอาจเกี่ยวข้องกับการรักษาฟีโนไทป์ที่เหมือนความทรงจำ อันที่จริงการบริหารให้ -glucan นำไปสู่การขยายตัวของบรรพบุรุษ myeloid lineage ในไขกระดูกของหนู [108] myelopoiesis ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ IL-1 ที่ได้รับการควบคุมและการส่งสัญญาณของปัจจัยกระตุ้นอาณานิคม granulocyte-macrophage (GM-CSF) นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญกลูโคสและโคเลสเตอรอล การศึกษาเมาส์อีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็น myelopoiesis ที่เพิ่มขึ้นหลังการฉีดวัคซีน BCG ซึ่งเกี่ยวข้องกับการป้องกันการติดเชื้อ M.tuberculosis ที่เพิ่มขึ้น [109] การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาล่าสุดในมนุษย์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีนำไปสู่การควบคุมยีน myeloid และ granulocyte-lineage ใน HSCs [110]

ฝึกภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุ

การอักเสบเรื้อรังระดับต่ำที่เกิดขึ้นในผู้สูงอายุสัมพันธ์กับการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัวที่ไม่ดี [111] Koken และคณะรายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีช่วยลดการอักเสบของระบบ และปริมาณโปรตีนการอักเสบที่ไหลเวียนน้อยลงที่การตรวจวัดพื้นฐานมีความสัมพันธ์กับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกมา 3 เดือนหลังการฉีดวัคซีนในเพศชาย[12] ดังนั้นการฉีดวัคซีนบีซีจีจึงสามารถบรรเทาการอักเสบในขณะที่ให้การป้องกันแบบไม่เฉพาะเจาะจงผ่านการชักนำภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกมาในผู้สูงอายุ ในทางกลับกัน เนื่องจากความสามารถในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ของ HSCs ในไขกระดูกเปลี่ยนแปลงไปและเอียงไปทาง myelopoiesis เมื่ออายุมากขึ้น การกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์โดยการขยายการผลิตเซลล์มัยอีลอยด์ในผู้สูงอายุต่อไป

อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบ double-blinded แสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมสามารถกระตุ้นได้อย่างปลอดภัยในผู้สูงอายุโดยการฉีดวัคซีนบีซีจี ซึ่งเห็นได้จากการผลิตไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาหลอก [113] การทดลองแสดงให้เห็นว่า BCG ยืดเวลาจนกว่าจะติดเชื้อและลดความเสี่ยงของการติดเชื้อใหม่และการติดเชื้อทางเดินหายใจทั้งหมดร้อยละ 45 และ 79 เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกตามลำดับ ในทำนองเดียวกัน การทดลองอื่นๆ รายงานการลดลงของการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนเฉียบพลันและโรคปอดบวมในผู้สูงอายุที่ได้รับวัคซีน BCG [114,115] อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อสำรวจความแข็งแกร่งและอายุยืนของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมในผู้สูงวัยเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่ ความสามารถของ BCG ในการป้องกันการติดเชื้อต่าง ๆ ได้ดึงดูดความสนใจอย่างมากในช่วงการระบาดใหญ่ของ COVID-19 ซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้สูงอายุอย่างไม่เป็นสัดส่วน BCG กำลังได้รับการทดสอบในการทดลองควบคุมแบบสุ่มมากกว่า 20 ฉบับ เพื่อตรวจสอบว่ามีผลในการป้องกันการติดเชื้อ SARS-CoV-2 หรือไม่[116] ผลการศึกษาที่ตีพิมพ์เมื่อเร็วๆ นี้จากกรีซรายงานว่าลดความเสี่ยงต่อโรคโควิด-19 ได้ถึง 68 เปอร์เซ็นต์-196เดือนหลังการฉีดวัคซีนบีซีจี[117] ผลการศึกษาอีกชิ้นหนึ่งเปิดเผยว่าแม้แต่ประวัติการฉีดวัคซีนบีซีจีในระยะเริ่มต้นยังสัมพันธ์กับอุบัติการณ์และอาการของโรคโควิด-19 ที่ลดลง-19ในหมู่บุคลากรทางการแพทย์ [118] ดังนั้น การชักนำให้เกิดภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกโดยการฉีดวัคซีนบีซีจีจึงอาจใช้เป็นมาตรการป้องกันโควิดได้-19 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มผู้สูงอายุที่อ่อนแอ

สูงวัยในฐานะโรคหลายระบบ

ความชราทำให้ร่างกายไม่ได้รับบาดเจ็บ นอกจากความเสียหายที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อที่เกิดขึ้นตามอายุที่มากขึ้นแล้ว ระบบภูมิคุ้มกันที่ชราภาพยังส่งผลกระทบต่อระบบและกระบวนการอื่นๆ อีกมากมาย แม้แต่อวัยวะที่เคยคิดว่าไม่มีเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น สมอง ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นแหล่งเก็บเซลล์ภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อและมีปฏิสัมพันธ์อย่างกว้างขวางกับระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลาย ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา ยังได้เห็นการเติบโตอย่างรวดเร็วของการวิจัยเกี่ยวกับจุลินทรีย์ ซึ่งเป็นการรวบรวมจุลินทรีย์มากถึง 100 ล้านล้านตัวที่อาศัยอยู่ในร่างกายมนุษย์ โดยส่วนใหญ่อยู่ในลำไส้ [119] จุลินทรีย์มีปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์และยังมีแนวโน้มที่จะหยุดชะงักตามอายุอีกด้วย

ในบทต่อๆ ไป เราจะหารือเกี่ยวกับการทำงานร่วมกันของไมโครไบโอตาและสมองกับระบบภูมิคุ้มกันที่มีอายุมากขึ้น โดยเน้นที่หน่วยความจำภูมิคุ้มกันเป็นหลัก เราเข้าหางานวิจัยนี้โดยเฉพาะจากมุมมองของเมตาบอลิซึม โดยอธิบายโปรแกรมเมตาบอลิซึมของเซลล์ต่างๆ และผลกระทบต่อความจำของภูมิคุ้มกันในโรคชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ นอกจากนี้ เรายังชี้ให้เห็นถึงบทบาทของการควบคุมอีพีเจเนติกในหัวข้อทั้งหมดที่กล่าวถึง โดยการให้มุมมองที่ครอบคลุมดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 1 เรามุ่งหวังที่จะเสริมสร้างแนวคิดเรื่องความชราในฐานะปัญหาหลายระบบและแจ้งความพยายามในการตอบโต้ด้วยเหตุนั้น

บทความนี้เป็นรีวิวทางคลินิกในโรคภูมิแพ้และภูมิคุ้มกัน https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x