SARS-CoV-2-การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงและการเกิดโรคของโควิด-19 ตอนที่ 2

4. ปัจจัยการก่อโรคของ SARS-CoV-2 การเอาชนะการตอบสนองของ IFN ในระยะเริ่มต้นของการบุกรุกของไวรัส

การตอบสนองของเซลล์ต่อการติดเชื้อเริ่มต้นโดย PAMP ของไวรัส ซึ่ง PRR รู้จัก ตามด้วยการเปิดใช้งานโมเลกุลส่งสัญญาณดาวน์สตรีม เช่น อะแด็ปเตอร์โปรตีน MAVS และ MyD88, ไคเนส TBK1, IKK, ปัจจัยการถอดความ IRF3, NF-κB, แอคติเวเตอร์โปรตีน 1 (AP -1) และอื่น ๆ ซึ่งส่งผลให้มีการผลิต IFN-I-III สูงและความเครียดในเซลล์ที่เกิดจากการอักเสบโดยทั่วไป

สิ่งนี้เรียกว่าการผลิต IFN หลัก ผลลัพธ์ของการกระตุ้นเซลล์เริ่มต้นของ PRR คือลูปป้อนกลับเชิงบวกในรูปแบบของการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอน IFN-I-III เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับไคเนส Tyk2 (ไทโรซีนไคเนส 2) และ Jak1 (Janus kinase 1) ซึ่งเชื่อมโยงโดยตรงกับโดเมนภายในเซลล์ของ IFN-I สองตัว (IFNAR1/IFNAR2) และ IFN-III (IL{ {10}}R2/IFNLR1) คอมเพล็กซ์ปัจจัยการถอดความ ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) จึงถูกกระตุ้นและแทรกซึมเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ กระตุ้นยีน ISG [148] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของ STAT1-กลไกอิสระของการเปิดใช้งานโปรโมเตอร์ ISG (ผ่านการผูกกับ ISRE ซึ่งเป็นองค์ประกอบการตอบสนองที่กระตุ้นด้วยอินเตอร์เฟอรอน) ผ่านปัจจัยการถอดรหัสที่ซับซ้อน STAT{20}}IRF9 และ STAT{{22} } STAT2-IRF9 ซึ่งเชื่อมโยงกับการทำงานของตัวรับ IFN (IFN-R) [149]

ในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ไทโรซีนไคเนสมีส่วนร่วมในกระบวนการทางสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันหลายอย่าง ตัวอย่างเช่น ในกระบวนการกระตุ้นบีเซลล์และทีเซลล์ การกระตุ้นไทโรซีนไคเนสเป็นสิ่งที่จำเป็น ในภูมิคุ้มกันเนื้องอก ไทโรซีนไคเนสก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน นอกจากนี้ ไทโรซีนไคเนสยังเกี่ยวข้องกับกิจกรรมภูมิคุ้มกันของเซลล์อื่นๆ เช่น มาโครฟาจ เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ เซลล์เดนไดรต์ เป็นต้น ดังนั้น ไทโรซีนไคเนสจึงมีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์และมีบทบาทที่ไม่สามารถถูกแทนที่ได้ในการรักษา สุขภาพร่างกายและป้องกันโรค ไม่เพียงเท่านั้น เราควรใส่ใจในการปรับปรุงภูมิคุ้มกันในชีวิตประจำวันของเราด้วย สิ่งนี้มีความสำคัญพอๆ Cistanche สามารถเสริมสร้างภูมิคุ้มกันได้ เนื่องจาก Cistanche มีส่วนประกอบทางชีวภาพหลายชนิด เช่น โพลีแซคคาไรด์ เห็ดสองชนิด และ Huang Li เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกระตุ้นเซลล์ต่างๆ ของระบบภูมิคุ้มกันและเพิ่มกิจกรรมภูมิคุ้มกันได้

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

นอกจากนี้ ผลิตภัณฑ์การแสดงออกของ ISG (OAS, IFITM และอื่นๆ) ปกป้องเซลล์จากการติดเชื้อไวรัสโคโรนาโดยการย่อยสลาย RNA ของไวรัสและลดการแทรกซึมของไวรัส [150] ยิ่งไปกว่านั้น IFN-IRs มีอยู่เกือบทุกที่ แต่ IFN-III-R พบได้เฉพาะในเซลล์ที่เรียงตัวกั้นเยื่อบุผิวเท่านั้น [151]

โดยทั่วไปแล้ว ทั้งการผลิต IFN-I-III และการส่งสัญญาณทุติยภูมิตามมาเพื่อพัฒนาความเครียดของเซลล์ต้านไวรัสมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการควบคุมการพัฒนาระยะเริ่มต้นของการติดเชื้อไวรัสโคโรนา การเอาชนะกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่ขึ้นกับ IFN เป็นกลยุทธ์ทั่วไปในการบุกรุกของไวรัส และโควิด-19ก็ไม่ใช่ข้อยกเว้น การยับยั้งกระบวนการเหล่านี้เป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับการบุกรุกของไวรัส ประเด็นหลักของการยับยั้งรวมถึง:

(1) การยับยั้งการก่อตัวและการทำงานของ PRR ที่จดจำ SARS-CoV-2 RNA

(A) โปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง nsp14 (N-7-เมทิลทรานสเฟอเรส) และ nsp16 (2-O0 -เมทิลทรานสเฟอเรส) -CoV สามารถปรับเปลี่ยน RNA ของไวรัสเพื่อป้องกันไม่ให้ PRR และ IFIT1 จดจำได้ (โปรตีนที่เหนี่ยวนำด้วยอินเตอร์เฟอรอนที่มีเตตระไตรโคเปปไทด์ทำซ้ำ 1 ซึ่งยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสและการเริ่มต้นการแปล) [152,153] ปัจจัย nsp16 ร่วมกับ nsp10 เมทิลเลตที่ปลาย 50 mRNA ของไวรัสเพื่อเลียนแบบ mRNA ของโฮสต์ [154,155]

(B) Factor nsp1 ขัดขวางโปรตีนในเซลล์หลายชนิด รวมทั้ง PRR ต้านไวรัส จากการสังเคราะห์บนไรโบโซม ในขณะที่โปรตีน N และ M จับและยับยั้ง RIG-I (ตารางที่ 2).

(2) การยับยั้งการเปิดใช้งาน IRF3 และการเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียสหรือรอยแยกของเซลล์ ซึ่งเริ่มต้นการผลิต IFN-I-III โปรตีน SARS-CoV-2 หลายชนิด (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N และ M) สามารถปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณต่างๆ รวมถึง RLR /MAVS/TRAF3/(IKK และ TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (รูปที่ 3)

(3) การยับยั้งการสังเคราะห์ IFNs บนไรโบโซม (nsp1, ตารางที่ 2)

(4) การยับยั้งการขนส่งเมมเบรนของ IFN (nsp8, nsp9) (ตารางที่ 2 รูปที่ 3)

(5) การยับยั้ง IFNAR1–IFN-IR chain (orf3a), การยับยั้ง Tyk2 kinase ที่เกี่ยวข้องกับ IFN-R (nsp1) (ตารางที่ 2, รูปที่ 4) [156–220]

(6) การยับยั้งโดยตรงของการแสดงออกของ ISG โดยการปิดกั้นการเปิดใช้งานและการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสของคอมเพล็กซ์ ISGF3 ซึ่งเริ่มต้นการถอดรหัส ISG ตัวอย่างเช่น nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 และ M (ตารางที่ 2) มีความสามารถในการก่อโรคสำหรับการปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณต่างๆ รวมถึง IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/การตอบสนองของไวรัส, ความเครียดระดับเซลล์ (รูปที่ 4)

รูปที่ 4 การยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณคีย์ IFN-I-III โดย SARS-CoV-2 Orf8 บล็อกสิ่งที่แนบมาของคอมเพล็กซ์ ISGF3 กับไซต์ ISRE บนโปรโมเตอร์ของยีนตอบสนองต่อไวรัส—ISG นอกจากนี้ รูปที่ 3 แสดงผลการยับยั้งที่เป็นไปได้ของออโตแอนติบอดีที่จับ IFN ดังนั้น การมี autoantibodies ที่ทำให้เป็นกลางต่อ IFN-I จึงเป็นตัวพยากรณ์โรคปอดอักเสบจากโควิด-19 ขั้นวิกฤต [216–219] ตัวรับ IFN และเส้นทางการส่งสัญญาณสำหรับการเปิดใช้งานยีน ISG จะเป็นสีแดง ตัวรับ IFN และเส้นทางการส่งสัญญาณสำหรับการเปิดใช้งานยีน ISG จะเป็นสีฟ้าและสีฟ้า และผลิตภัณฑ์ของยีน ISG จะเป็นสีเขียว ลูกศรชี้ไปในทิศทางของผลกระทบจากการกระทำของโครงสร้างโมเลกุลตามลำดับ

โดยทั่วไป ปัจจัยการก่อโรคของ SARS-CoV-2 สามารถยับยั้งขั้นตอนหลักทั้งหมดของการป้องกัน IFN โดยมีความซ้ำซ้อนในระดับสูง เนื่องจากมีปัจจัยจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการยับยั้งนี้และการทำงานที่หลากหลาย การสังเคราะห์อินเตอร์เฟอรอน (IFNs) ในระหว่างการติดเชื้อไวรัสนั้นมีลักษณะเหมือนหิมะถล่ม ผลที่ตามมา การขัดขวางขั้นตอนการพัฒนาทั้งหมดของการตอบสนอง IFN ในเวลาเดียวกันเป็นกลไกพหุภาคีที่มีประสิทธิภาพที่ยับยั้งการตอบสนองต้านไวรัสของโฮสต์ร่วมกัน [176] ในบรรดาโปรตีนของไวรัส 27–28 ชนิดที่พบใน SARS-CoV-2 นั้น nsp1 [155] และ orf6 [150] ถูกคิดว่ามีผลกระทบมากที่สุดต่อทั้งการผลิต IFN-I-III หลักและการส่งสัญญาณไปยัง ISG อย่างไรก็ตาม ในการติดเชื้อ SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 และ orf6 ก็ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวต่อต้านอินเตอร์เฟอรอนที่ทรงพลัง [150] ดังนั้นจึงมีความเป็นไปได้ที่ปฏิกิริยาของสารยับยั้ง IFN ที่เด่นจะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์และสถานะของการทำงาน กระบวนการเหล่านี้ทำงานร่วมกันเพื่อให้ SARS-CoV-2 สามารถแพร่พันธุ์ในเซลล์ประเภทต่างๆ ได้ ในขณะเดียวกันก็เอาชนะความสามารถในการต้านไวรัสของภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิดและปรับตัวได้

ดังนั้น ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคที่ซับซ้อนของ SARS-CoV-2 จึงมีเป้าหมายเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดกิจกรรมต้านไวรัส IFN-I-III และดำเนินการ [221] ผลที่ตามมาคือความบกพร่องทางพันธุกรรมในการสร้าง IFN หรือการมีอยู่ของ autoantibodies ที่รบกวนการทำงานของ IFN เป็นปัจจัยเสี่ยงที่เห็นได้ชัดสำหรับแนวทางที่รุนแรงของ COVID-19 [222] การยับยั้งการทำงานของ IFN-I-III ในช่วงเริ่มต้นของโรคมีความสำคัญต่อการบุกรุกของไวรัส เนื่องจาก IFN-I-III มีประสิทธิภาพในการต้านไวรัสมากที่สุดในช่วงเวลานี้ การผลิต IFN มากเกินไปอาจส่งผลเสียในระยะหลังและขั้นรุนแรงของโควิด-19 เนื่องจากมีความเกี่ยวข้องในพยาธิสรีรวิทยาของปรากฏการณ์พายุไซโตไคน์และการอักเสบของระบบที่เกี่ยวข้อง [4]

ผลที่ตามมาคือ COVID ในรูปแบบที่รุนแรง-19 พร้อมกับการพัฒนาของ ARDS และระดับของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบที่เพิ่มขึ้นในพลาสมา เช่น IL-1 , IL-6, TNF- , คีโมไคน์—CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​และ CCL3 (MIP-1 ) มีระดับ IFN-I ในเลือดต่ำในระยะแรกและเพิ่มขึ้น ระดับ IFN-I ในช่วงหลังของ COVID-19 [197] สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่า IFN- λ1 ซึ่งเกิดจากการกระตุ้น RIGMDA-5 ตัวรับ TLR3 และ RIG-I มีบทบาทในการป้องกันที่สำคัญที่สุดในการติดเชื้อเซลล์เยื่อบุผิวทางเดินหายใจด้วย SARS-CoV{ {21}} [223]. สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่า IFN-λ1 ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นตัวรับ RIG-I, MDA-5 และ TLR3 มีบทบาทในการป้องกันที่สำคัญที่สุดในช่วงเริ่มต้นของ SARS-CoV{{29 }} การติดเชื้อของเซลล์บุผิวทางเดินหายใจ [223]. เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มี COVID ในรูปแบบที่ไม่รุนแรง-19 การแสดงออกของ IFN-I และ IFN-λ2 ดูเหมือนจะสูงกว่ามาก (โดยเฉพาะในทางเดินหายใจส่วนล่าง) ในผู้ป่วยที่เป็นโรคร้ายแรง [223] .

การค้นพบนี้สนับสนุนทฤษฎีที่ว่า IFN มีบทบาทที่ไม่ชัดเจนในทางเดินหายใจ การเริ่มต้นการผลิต IFN ที่มีประสิทธิภาพในทางเดินหายใจส่วนบนสามารถนำไปสู่การกำจัดไวรัสได้เร็วขึ้นและอาจจำกัดการแพร่กระจายของไวรัสไปยังทางเดินหายใจส่วนล่าง เมื่อไวรัสหลบหนีการควบคุมภูมิคุ้มกันในระบบทางเดินหายใจส่วนบน อย่างไรก็ตาม การสร้าง IFN ซึ่งถูกกระตุ้นอย่างมากในปอด มีแนวโน้มที่จะมีส่วนทำให้เกิดพายุไซโตไคน์และความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกิดขึ้นระหว่างการลุกลามของโควิด-19 ไปสู่ ขั้นตอนสำคัญ IFN สร้างการตอบสนอง ISG ที่ต่ำที่สุด (อ่อนแอที่สุด) ในตัวอย่างข้างต้น แต่เพิ่มการแสดงออกของพื้นผิวของ ACE2 อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเจาะ SARS-CoV-2 [224] IFN- หลั่งส่วนใหญ่โดยเซลล์ T-helper ประเภท 1 (Th1) เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของ macrophages proinflammatory ประเภท 1 (M1) การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต้านไวรัสของเซลล์เหล่านี้เชื่อมโยงกับความเสี่ยงของสารสร้างแสงที่ทำลายเนื้อเยื่อของพวกมัน [4]

ในเวลาเดียวกัน IFN-I-III นั้นผลิตโดยเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสเป็นหลัก ในขณะที่ IFN- นั้นผลิตโดยเซลล์เม็ดเลือดขาวซึ่งกระตุ้นโดยปัจจัยภูมิคุ้มกันทุติยภูมิเป็นหลัก แต่ไม่ได้ติดเชื้อไวรัส ดังนั้น ความไม่สมดุลระหว่างการกระตุ้นและการจำกัดกลไกของความเครียดระดับเซลล์ในอิมมูโนไซต์ที่เกิดจาก SARS-CoV-2 จึงก่อให้เกิดการหยุดชะงักของการตอบสนองของไวรัสทั้งโดยธรรมชาติและที่ปรับตัวได้

5. ความผิดปกติของการตอบสนองต่อยาต้านไวรัสแบบปรับตัว บทบาทที่ถูกกล่าวหาของกระบวนการภูมิต้านทานตนเองในการก่อโรคของโควิด-19

5.1. คุณลักษณะหลักของการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและความผิดปกติใน COVID-19

ตัวแปรที่เป็นไปได้ของกลยุทธ์ที่ใช้โดยไวรัสในการหลีกเลี่ยงปัจจัยการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ได้แก่ การคัดกรองโครงสร้างแอนติเจน การเหนี่ยวนำของการกระตุ้นการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวโพลีโคลนัล การเหนี่ยวนำการตอบสนองของภูมิต้านทานตนเอง การปิดกั้นปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนคอมเพล็กซ์ฮิสโตคอมแพทิตีที่สำคัญ (MHC) บนเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) และ ตัวรับทีเซลล์ (TCR), ความผิดปกติของเครือข่ายไซโตไคน์, ความไม่สมดุลระหว่างเวกเตอร์แต่ละตัวของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน: i1 (Th1, มาโครฟาจ–M1, เซลล์นักฆ่าปกติ–NK, T-lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์–CTL), i2 (Th2 , M2a, อีโอซิโนฟิล, แมสต์เซลล์), i3 (Th17, M2b, นิวโทรฟิล), i-reg (Treg, M2c) [225–227] การดำเนินการตามกลยุทธ์เหล่านี้สามารถนำไปสู่การเพิ่มจำนวนของการบุกรุกของไวรัส แต่ยังรวมถึงการพัฒนาของการติดเชื้อทุติยภูมิ (แบคทีเรียและเชื้อรา) และความเสียหายในท้องถิ่นและระบบต่อเนื้อเยื่อโดยตัวแปรของปฏิกิริยา autoinflammatory และ autoimmune

SARS-CoV ห้าชนิด-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 และ nsp13) และโปรตีนโครงสร้าง (S, E, M และ N) พบว่ามีเปปไทด์ที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งความสามารถในการสร้างภูมิคุ้มกันถูกกำหนดโดยความสามารถในการจับ เป็นโปรตีน MHC-I/II [228]

แอนติบอดีที่จำเพาะต่อ RBD ที่ระบุในผู้ที่ฟื้นตัวจาก COVID-19 ได้รับการแสดงเพื่อป้องกันการติดเชื้อซ้ำด้วย SARS-CoV-2 [229] ในทางกลับกัน ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ SARSCoV-2 แสดงการเปลี่ยนแปลงของแอนติทีโลเจเนซิสตั้งแต่เนิ่นๆ จากอิมมูโนโกลบูลินของคลาส IgM ไปเป็น IgG และ IgA ในระดับที่น้อยกว่า (7-14 วันหลังจากเริ่มแสดงอาการ) [225,229 ].

นอกจากนี้ อิมมูโนโกลบูลินโปรตีนต่อต้าน S ที่ผลิตขึ้นสำหรับวัคซีนยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการป้องกันและลดผลกระทบร้ายแรงของ COVID-19 [230,231] การมีอยู่ของแอนติบอดี IgG ต่อโปรตีน S หรือ N นั้นสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงของการติดเชื้อซ้ำของ SARS-CoV-2 ใน 6 เดือนข้างหน้า [232] โดยทั่วไป มีรายงานการติดเชื้อซ้ำเพียงไม่กี่รายทั่วโลก ซึ่งหมายถึงภูมิคุ้มกันป้องกันในระยะยาว [233]

ในกาตาร์ มีเพียง 243 ราย (0.18 เปอร์เซ็นต์) จาก 133,266 รายที่ได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการว่าติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 มีผลการตรวจหาไวรัส RNA เป็นบวกตามมาอย่างน้อย 1 ราย 45–129 วันหลังจาก การตรวจสอบเบื้องต้นของ COVID-19 และหลักฐานทางคลินิกของการติดเชื้อซ้ำมีขึ้นใน 54 รายเท่านั้น (ร้อยละ 22.2) [234] ในขณะเดียวกัน การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า SARS-CoV-2 สามารถอยู่รอดได้เป็นระยะเวลานานหากขาดยาต้านไวรัส IgG และการฟื้นตัวจากโควิด-19 อาจเกิดขึ้นได้ในกรณีที่ไม่มีแอนติบอดีต้านไวรัส [235]

การเพิ่มประสิทธิภาพที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADE) เป็นปรากฏการณ์ที่การยึดติดกับแอนติบอดีไม่ทำลายไวรัส แต่เป็นการอำนวยความสะดวกในการเข้าสู่เซลล์ ส่งเสริมการสืบพันธุ์ของไวรัสและความรุนแรง [225] หลังจากยึดติดกับไวรัส แอนติบอดีต่อ S-โปรตีนจะสื่อกลาง ADE ผ่านการจับกับ FcR บนเซลล์ต่างๆ ในกรณีของ MERS-CoV และ SARS-CoV-1 [236,237] ที่กล่าวว่านักวิจัยบางคนแนะนำว่า ADE สามารถเกิดขึ้นได้ในการติดเชื้อ SARS-CoV-2 [238–240]

โปรตีน SARS-CoV-2 หลายชนิด รวมถึง naps, S, M, N และ orf3a สามารถทำหน้าที่เป็นแหล่งที่มาของ Ag สำหรับการนำเสนอ CTL ที่จำเพาะต่อแอนติเจน (MHC-I บวก Ag) [241] นอกจากนี้ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 ยังกระตุ้นการพัฒนา Th1 ผ่านทาง MHC-II ที่ APC [242,243] ซึ่งมาพร้อมกับการสะสมของ i1- ผลิตภัณฑ์ที่ตอบสนองในเลือด เช่น IFN- (ผู้ผลิตหลัก–Th1), TNF- และนีออปเทอริน (ผลิตภัณฑ์ M1) [244] SARS-CoV-2 แพร่เชื้อ alveolar macrophages ในปอด กระตุ้นให้สร้าง chemoattractants สำหรับ Th1 จากนั้นเซลล์ Th1 จะปล่อย IFN- ซึ่งกระตุ้นกิจกรรมต้านไวรัสและการอักเสบของมาโครฟาจที่อาศัยและ monocyte ที่ได้รับคัดเลือกเพิ่มเติม [245] ผลที่ตามมาคือวงจรป้อนกลับเชิงบวกพัฒนา ส่งผลให้เกิดการอักเสบของถุงลมเป็นเวลานาน

การเปิดใช้งาน M1 ที่สูงไม่เพียงพออาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในเขตการอักเสบของ COVID-19 ในปอดและลำไส้ [246] ในทางกลับกัน การยับยั้งการผลิต Th1 และ IFN- ที่มากเกินไปนั้นเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นไม่เพียงพอใน2-การตอบสนองในกรณีที่รุนแรงของ COVID-19 และสาเหตุเพิ่มเติมของ IL-6 และ IL-10 อาจมีการผลิตมากเกินไป [247,248] ในกรณีดังกล่าว ระดับ IFN- ในเลือดต่ำจะเชื่อมโยงกับความรุนแรงของหลักสูตร COVID-19 [249]

ภาวะต่อมน้ำเหลืองซึ่งสัมพันธ์กับปริมาณเซลล์ CD8 บวกทีเซลล์ที่ลดลง ตลอดจนเซลล์ CD4 บวก Th และ Treg ในเลือด แม้ว่าการลดลงของบีเซลล์และเซลล์ NK ก็เป็นอีกสัญญาณหนึ่งของความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันในโควิด{ {2}} [225,250,251]. นอกจากนี้ ความรุนแรงของอาการของผู้ป่วยยังสัมพันธ์กับระดับของต่อมน้ำเหลือง [250,252] ในทางกลับกัน จำนวนนิวโทรฟิลในโควิด-19 มักเพิ่มขึ้น [253] เมื่อโรคแย่ลง อัตราส่วนนิวโทรฟิล/ลิมโฟไซต์ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโควิด{10}} จะเพิ่มขึ้น [254,255] การติดเชื้อไวรัสเฉียบพลันจำนวนมากทำให้เกิดภาวะต่อมน้ำเหลืองชั่วคราว แต่มักจะหายไปอย่างรวดเร็ว [256,257] ในทางกลับกัน ภาวะน้ำเหลืองในโควิด{15}} อาจรุนแรงหรือยาวนานกว่าการติดเชื้อไวรัสอื่นๆ [248] ต่อไปนี้เป็นสาเหตุที่เป็นไปได้มากที่สุดของ lymphopenia [251,258–260]:

• การย้ายถิ่นของเซลล์ไปยังจุดสำคัญของการอักเสบ;

• การติดเชื้อโดยตรงของลิมโฟไซต์ที่แสดง ACE2 และตัวรับ SARS-CoV อื่นๆ-2 ตามด้วยการตายของเซลล์หรือไซโตไลซิส

• Apoptosis และ pyroptosis ของเซลล์ที่กระตุ้นการทำงานมากเกินไปซึ่งไม่ติดเชื้อ SARS-CoV-2;

• การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมและต่อมไร้ท่อที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสทำให้การสร้างเซลล์น้ำเหลืองเสื่อมลงและการเสื่อมสภาพ

อย่างไรก็ตาม ระยะเวลาของภาวะลิมโฟพีเนียในโควิด-19 (นานถึงหลายเดือนหลังจากหายเป็นปกติ) ทำให้เกิดข้อสงสัยเกี่ยวกับบทบาทสำคัญของการย้ายถิ่นของลิมโฟไซต์ไปสู่จุดโฟกัสการอักเสบและการติดเชื้อของลิมโฟไซต์ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของภาวะลิมโฟพีเนีย

การเพิ่มขึ้นของระดับ IFN- และ TNF- ร่วมกันมีบทบาทเฉพาะในการตายของเซลล์เม็ดเลือดขาวในไซโตไคน์สตอร์มซินโดรม [261] ไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบทั้งสองนี้เชื่อมโยงกับพาหะต้านไวรัสหลักของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน i1 และ TNF- รวมทั้ง i3 [5] ในทางกลับกัน ความเข้มข้นสูงของไซโตไคน์เหล่านี้อาจส่งผลให้เซลล์ภูมิคุ้มกันทำงานไม่เต็มที่ ทำงานผิดปกติ และตายแบบอะพอพโทซิส ผู้ป่วยที่มี COVID ขั้นรุนแรง-19 มีอัตราส่วน Treg/Th17 ต่ำกว่า ซึ่งสัมพันธ์กับระดับของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบและนิวโทรฟิเลียในเลือดสูง [262] ระดับ IL-17 และ GM-CSF สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี COVID{13}} ขั้นรุนแรง (ผลิตภัณฑ์ i3) นอกจากนี้ การสรรหานิวโทรฟิลซึ่งถูกสื่อกลางโดยเซลล์ Th17 ได้แสดงให้เห็นเพื่ออธิบายการทำลายเนื้อเยื่อปอด [263]

ในกรณีที่รุนแรง ค่าไซโตไคน์ในเลือดสูงในรูปของปรากฏการณ์ไซโตไคน์สตอร์มเป็นสัญญาณของการอักเสบทั้งระบบ ซึ่งมีความสำคัญต่อชีวิตของผู้ป่วย และในบางกรณีอาจพบกลุ่มอาการคล้าย MAS (กลุ่มอาการกระตุ้นมาโครฟาจ) [4] นอกจากนี้ ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การเปิดใช้งาน Th1 และ M1 ที่เพิ่มขึ้นอาจเป็นอันตรายต่อเนื้อเยื่อในบริเวณจุดโฟกัสการอักเสบ ด้วยเหตุนี้ หลักฐานเกี่ยวกับบทบาทการก่อโรคของ IFN- ใน COVID-19 จึงขัดแย้งกัน สิ่งพิมพ์บางฉบับชี้ไปที่บทบาทการป้องกันของ IFN ในการป้องกันไวรัสรวมถึงประสิทธิภาพของการเตรียม IFN ในการรักษาสภาพนี้ [264]

การศึกษาอื่นๆ เชื่อมโยงระดับ IFN ในเลือดกับความรุนแรงของอาการของผู้ป่วย COVID-19 [265] รวมถึงความไม่มีประสิทธิภาพของ IFN ในการป้องกันไวรัสของเซลล์เยื่อบุผิวทางเดินหายใจ และศักยภาพในการกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของ ACE2 บนเยื่อบุผิวในลำไส้ เซลล์ [266]. ปัจจัย i1 ส่งเสริมการใช้เซลล์เยื่อบุผิวที่ติดเชื้อแล้ว แต่จะป้องกันการติดเชื้อ SARS-CoV ได้เพียงเล็กน้อยเท่านั้น-2 ซึ่งดูเหมือนว่าจะจำกัดผลประโยชน์ต้านไวรัสของการตอบสนองของ i1 ในโควิด-19

ต่อไปนี้เป็นกลไกบางส่วนที่ SARS-CoV-2 ชักนำให้เกิดความผิดปกติทางภูมิคุ้มกัน:

• การยับยั้ง MHC-I ในเซลล์ที่ติดเชื้อ ซึ่งทำให้ CTL จดจำได้ยาก (orf8, ตารางที่ 2);

• การตรวจหาสารกำหนดแอนติเจนของเอส-โปรตีนด้วยน้ำตาล เพื่อป้องกันการจดจำตำแหน่งแอนติเจนโดยแอนติบอดี [75,76];

• การจับ orf8 กับตัวรับ IL-17 และการเปิดใช้งานบนเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งสามารถทำให้เกิดความไม่สมดุลของภูมิคุ้มกัน [201];

• ความผิดปกติของ APC ที่เป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องกับการกระทำของ SARS-CoV-2 S-โปรตีนบน PRR, SR และตัวรับอื่นๆ บนเซลล์เหล่านี้ (ตารางที่ 1);

• การรบกวนสมดุลในเซลล์ที่มีความสามารถทางภูมิคุ้มกันระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณต่างๆ และกลไกของความเครียดในเซลล์จากปัจจัยหลายอย่างของการก่อโรค SARS-CoV-2

ทีเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนในโควิด-19 ถูกพบว่าแสดงฟีโนไทป์ของหน่วยความจำเอฟเฟกเตอร์ที่แตกต่างกันในช่วงต้นของระยะฟื้นตัว [267] ผู้ป่วยที่มี COVID ขั้นรุนแรง-19 มีความถี่ ความกว้าง (ความหลากหลายของประชากรย่อย) และขนาดของการตอบสนองของหน่วยความจำ T เซลล์สูงกว่าผู้ป่วยที่เป็นโรคในระดับปานกลาง โดยการตอบสนองที่โดดเด่นที่สุดเกิดจากโปรตีน S M, N และ orf3a [268,269] สิบเจ็ดปีหลังจากการระบาดของโรคซาร์สในปี 2546 ผู้คนที่หายจากโรคซาร์ส (โรคที่เกิดจาก SARS-CoV-1) จะมีเซลล์ความจำที่มีอายุยืนซึ่งตอบสนองต่อโปรตีน SARS-CoV-1 N ทีเซลล์เหล่านี้แสดงปฏิกิริยาข้ามอย่างต่อเนื่องกับ N-โปรตีน SARS-CoV2 [269] อย่างไรก็ตาม บทบาทของหน่วยความจำ T เซลล์ในการป้องกันการบุกรุกของ SARS-CoV-2 และภาวะแทรกซ้อนของ COVID-19 ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์

ปัญหาอีกประการหนึ่งในการพัฒนาการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในโควิด-19 คือศักยภาพในการพัฒนาการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

5.2. สาเหตุที่เป็นไปได้ของภูมิต้านตนเองและกระบวนการต้านการอักเสบในโควิด-19

การตอบสนองการอักเสบอัตโนมัติซึ่งเป็นผลมาจากการกระตุ้นเฉพาะแอนติเจนของส่วนประกอบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด หรือการกระทำของทีเซลล์และแอนติบอดีที่จำเพาะต่อแอนติเจนอัตโนมัติ หรือรูปแบบรวมกัน [270] สามารถทำให้เนื้อเยื่อเสียหายได้ รูปแบบการก่อโรคที่พบได้ทั่วไปของกระบวนการติดเชื้อจำนวนมากสามารถแสดงออกใน COVID-19 [243,271]

การตอบสนองของภูมิต้านทานต่อเนื้อเยื่อโดยตรงคือดาบแห่ง Damocles สำหรับสัตว์มีกระดูกสันหลังและมนุษย์ที่มีการจัดระเบียบสูง [272] สิ่งมีชีวิตที่มีภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวมีอุปสรรคหลายขั้นตอนในการเริ่มต้นและการพัฒนาของการตอบสนองภูมิต้านทานตนเองและกระบวนการภูมิต้านตนเอง (การอักเสบของภูมิต้านทานตนเอง) อย่างไรก็ตาม อุปสรรคทั้งหมดเหล่านี้สามารถเอาชนะได้หากมีความบกพร่องทางพันธุกรรมต่อการกระทำของปัจจัยกระตุ้นทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมต่างๆ ของภูมิต้านทานผิดปกติ [273–275]

ปัจจัยต่อไปนี้มีบทบาทสำคัญในการรุกรานภูมิต้านทานตนเองระหว่างการติดเชื้อ [276–278]:

(1) การเลียนแบบโมเลกุลของโปรตีนจากไวรัส

(2) "Bystander activation" – การปล่อย autoantigen จากเนื้อเยื่อที่เสียหายจากไวรัสและการอักเสบ

(3) การละเมิดอุปสรรคทางชีวภาพในอวัยวะที่มีสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน (ระบบประสาทส่วนกลาง, ตา, อัณฑะ, รก) ทำให้สามารถเข้าถึงภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ของ autoantigen ที่มีศักยภาพ

(4) การเปิดใช้งานโพลีโคลนอลของลิมโฟไซต์อันเป็นผลมาจากการออกฤทธิ์ของซูเปอร์แอนติเจน (SAg) หรือด้วยเหตุผลอื่นๆ (การโคลนนิ่งแบบปฏิกิริยาอัตโนมัติของทีและบีลิมโฟไซต์ที่สามารถกระตุ้นได้)

(5) "การแพร่กระจายของอีพิโทป"–เมื่อเป้าหมายของการตอบสนองภูมิต้านตนเองไม่คงที่ แต่สามารถขยายได้โดยการรวมอีพิโทปอื่นๆ บนโปรตีนเดียวกันหรือในโปรตีนอื่นๆ ในเนื้อเยื่อเดียวกัน

สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่าไม่ใช่ทุกกระบวนการของการกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวโพลีโคลนอลจะนำไปสู่การตอบสนองของภูมิต้านทานตนเอง และไม่ใช่ว่าการตอบสนองของภูมิต้านทานอัตโนมัติทุกครั้งจะส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อและการพัฒนาของกระบวนการต้านการอักเสบของภูมิต้านทานอัตโนมัติ ซึ่งไม่ได้นำไปสู่การพัฒนาอย่างเป็นทางการเสมอไป (บัญญัติ) โรคแพ้ภูมิตัวเอง [279].

เนื่องจากการเลียนแบบของ SARS-molecular CoV-2 โปรตีนของไวรัสและโปรตีนของมนุษย์จึงมีลำดับเปปไทด์ที่คล้ายคลึงกันและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ SARS-CoV-2 จึงมุ่งตรงไปที่โปรตีนของมนุษย์ เป็นผลให้โครงสร้างโปรตีน S และ E มีหลายส่วนที่คล้ายคลึงกับโปรตีนของมนุษย์ [280] ดังนั้น E-โปรตีนอาจมีบทบาทในการกระตุ้นการตอบสนองภูมิต้านทานตนเอง (หลังจากที่อนุภาคของไวรัสถูกย่อยสลาย) Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 และ orf9b โปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างของ SARS-CoV-2 อาจมีส่วนร่วมในกระบวนการนี้ด้วย [280] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการเปิดเผยการเลียนแบบระดับโมเลกุลระหว่าง SARS-CoV ของมนุษย์-2 และโปรตีน HSP (60 และ 90) ซึ่งเชื่อมโยงกับกลุ่มอาการ Guillain-Barré และโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองอื่นๆ [281] เป็นที่น่าสังเกตว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโควิด{21}} (ต่อ HSP) สามารถทำลายเยื่อบุบุผนังหลอดเลือดได้ [282]

ในโควิด-19 ปัจจุบันมีการตั้งสมมติฐานว่าเส้นทางการทำงานของภูมิคุ้มกันผิดปกติที่ขึ้นกับซูเปอร์แอนติเจน (Sag) ยังเกี่ยวข้องกับกระบวนการภูมิต้านตนเองและการอักเสบอัตโนมัติอีกด้วย Superantigens (Sags) เป็นตัวกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด polyclonal ที่มีประสิทธิภาพซึ่งทนทานต่อโปรตีเอสและการเปลี่ยนแปลงทางความร้อน [283,284] การออกฤทธิ์ที่ทำให้เกิดโรคหลักของ SAg คือการจับแบบไม่จำเพาะเจาะจงกับ -chain ของ TCR (ไม่บ่อยนักกับ -chain) และพร้อมกันกับ? MHC-II (ไม่บ่อยนักที่ MHC-I) บน APC ส่งผลให้เกิดการเปิดใช้งานแบบโพลีโคลนอลของทีเซลล์ด้วย TCR รวมถึงโคลนแบบปฏิกิริยาอัตโนมัติที่อาจเกิดขึ้น [285] (รูปที่ 5)

รูปที่ 5 การเหนี่ยวนำการตอบสนองแบบโคลนของ CD4 บวก T ลิมโฟไซต์ต่อเปปไทด์แอนติเจนที่จำเพาะโดยเชื่อมโยงกับโปรตีน MHC-II ต่อ APC (A) และการตอบสนองของโพลีโคลนอล (B) อันเป็นผลมาจากการกระทำของซุปเปอร์แอนติเจน โปรตีน MHC-II แสดงเป็นสีน้ำเงิน แอนติเจน (Ag, SAg) แสดงเป็นสีแดง สายโซ่ของ T-cell receptor (TCR) แสดงเป็นสีเขียวอ่อน ตำแหน่งเฉพาะของแอนติเจน TCR (หลายตัวแปร) แสดงเป็นสีเขียวเข้ม และตัวรับ CD4 จะแสดงเป็นสีเหลือง ลูกศรระบุการกำหนดแอนติเจนและตัวรับ

ซูเปอร์แอนติเจนสามารถกระตุ้นทีเซลล์ได้ถึง 20–25 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับเพียง 0.01 เปอร์เซ็นต์ในการตอบสนองแบบดั้งเดิม และที่ความเข้มข้นของ Ag ที่มากกว่า SAg [284,286] อย่างมีนัยสำคัญ SAg ส่วนใหญ่ดูเหมือนจะมีไซต์รวม MHC-II ทั่วไป (เรียกว่าไซต์ทั่วไป) ที่ไม่ได้รับผลกระทบจาก Ags อื่น นอกจากนี้ SAg แต่ละตัวยังมีความชอบสำหรับอัลลีล MHC ที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งทำหน้าที่เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่เป็นไปได้สำหรับโรคแพ้ภูมิตัวเอง [286] ผลการกระตุ้นของ SAg ต่อทีเซลล์และบีลิมโฟไซต์ (แสดง MHC-II) รวมถึงเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด อาจส่งผลให้เกิดพายุไซโตไคน์และพิษช็อกในที่สุด [284,287]

เมื่อเร็ว ๆ นี้มีข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการเริ่มมีอาการของการอักเสบหลายระบบในเด็ก (MIS-C) ไปจนถึงผลกระทบที่เป็นไปได้ของ SAg และการเกิดขึ้นของกระบวนการอักเสบอัตโนมัติใน COVID-19 ยิ่งกว่านั้น MIS-C เป็นผลที่ตามมาอย่างล่าช้าและรุนแรงของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่ส่งผลต่อเด็กที่มีสุขภาพแข็งแรงก่อนหน้านี้ [288,289] มันเลียนแบบอาการช็อกจากพิษและอาการบางอย่างของการเจ็บป่วยของคาวาซากิ ผู้ใหญ่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะที่คล้ายคลึงกัน (กลุ่มอาการอักเสบหลายระบบในผู้ใหญ่, MIS-A) [290] สมมติฐาน MIS-C และ MIS-A [288–291] ดูที่พยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติเหล่านี้ผ่านเลนส์ของการอักเสบอัตโนมัติและภูมิต้านทานผิดปกติ ในสถานการณ์สมมตินี้ รูปแบบคล้าย SAg นั้นตั้งอยู่ใกล้กับจุดแยก S1/S2 ของโปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 [291] พื้นที่ที่มีบรรทัดฐานนี้มีความสัมพันธ์ที่ดีกับโดเมน V ของทั้ง - และ - สายโซ่ของ TCR และมีความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างกับ Staphylococcal enterotoxin B (SEB) ซึ่งเป็นหนึ่งใน SAg ที่มีศักยภาพมากที่สุด [292,293] SEB ไม่เพียงจับกับโปรตีน MHC-II และ TCR เท่านั้น แต่ยังจับกับรีเซพเตอร์ปฏิสัมพันธ์ระหว่างสัมผัส CD28 (บนทีเซลล์) และ B7 (บน APC) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการทำงานของเซลล์เหล่านี้ รวมถึงการสร้างไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบ [294]

SARS-CoV-2 S-protein สามารถสร้าง ternary complex: S บวก TCR บวก MHC II ตามแบบจำลองการคำนวณแบบซิลิโก [295] การกลายพันธุ์ที่หายากของโปรตีน S (D839Y/N/E) จาก SARS-CoV สายพันธุ์ยุโรป-2 [295] สามารถเพิ่มปฏิสัมพันธ์ของไวรัสกับทีเซลล์ได้ การเพิ่มจำนวนของโพลีโคลนอลที่มีการอักเสบมากเกินของ T-lymphocytes ใน MIS-C ยังเชื่อมโยงกับ MHC-I หรืออย่างเจาะจงกว่านั้นคือ MHC-I อัลลีล A02, B35 และ C04 [296] ผู้ป่วยที่มี MIS-C มี TCR memory T cell repertoire, autoimmune IgG ที่ตอบสนองต่อ endothelium และเนื้อเยื่ออื่น ๆ และเซลล์ CD8 plus ที่เป็นพิษต่อเซลล์และเซลล์ NK ที่กระตุ้นการทำงานมากเกินไป [297–299] โดยรวมแล้ว MIS-C เป็นภาวะแทรกซ้อนของ COVID{21}} ที่ร้ายแรงแต่พบไม่บ่อย hemophagocytic lymphohistiocytosis ทุติยภูมิเป็นผลจาก COVID{22}} ที่ร้ายแรงอีกประการหนึ่งที่เชื่อมโยงกับการกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวแบบโพลีโคลนอลและการกระตุ้นที่ผิดปกติของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (HLH) มักแสดงเป็นอาการคล้าย MAS ซึ่งอาจเป็นหนึ่งในกลไกสำหรับการพัฒนาของพายุไซโตไคน์และการอักเสบของระบบ ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นอันตรายถึงชีวิต [4]

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (ที่ N 8 pg/mL) และความเข้มข้นของ IL-6 ในเลือด > 1000 pg/mL (ที่ N 5 pg/mL) [301] ในความเห็นของเรา ความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่ต่ำกว่า จำเป็นต้องยอมรับเกณฑ์สำคัญสำหรับการประเมินการตอบสนองต่อการอักเสบทั้งระบบและการอักเสบทั่วร่างกาย ในปัจจุบัน ยังไม่มีเกณฑ์การตรวจสอบเชิงปริมาณที่แยกแยะกลุ่มอาการไซโตไคน์สตอร์มซินโดรมจากรูปแบบที่ไม่สำคัญของภาวะไซโตไคน์ในเลือดสูง [302] สถานการณ์นี้ดูเหมือนจะทำให้เข้าใจผิดว่าเป็น "พายุไซโตไคน์" ซึ่งใกล้เคียงกับ "พายุในแก้วน้ำ" "พายุในถ้วยชา" หรือ "พายุในถ้วยน้ำ" มากขึ้น{{8 }} [4].

ในขณะเดียวกัน กระบวนการของการกระตุ้นการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวโพลีโคลนอลและการตอบสนองของภูมิต้านทานตนเองที่แฝงอยู่อาจส่งผลต่อระบบต่างๆ รวมถึงระบบภูมิคุ้มกัน ระบบต่อมไร้ท่อ ระบบหัวใจและหลอดเลือด ปอด ผิวหนัง และระบบย่อยอาหาร [286,303] อย่างไรก็ตาม เมื่อมีปัจจัยเสี่ยงเพิ่มเติม กระบวนการเดียวกันนี้อาจส่งผลให้เกิดโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองแบบคลาสสิกหลังโควิด-19 [304–306]

อย่างไรก็ตาม โอกาสในการเกิดโรคเหล่านี้อันเป็นผลมาจากการแพร่ระบาดของโควิด-19 นั้นมีน้อย ในโควิด-19 อาการผิดปกติของการตอบสนองภูมิต้านทานผิดปกตินั้นพบได้บ่อยกว่า ดังนั้น การเลียนแบบโปรตีน SARSCoV-2 ของโปรตีนมนุษย์สามชนิด ได้แก่ DAB1, AIFM และ SURF1 ซึ่งพบใน pre-Bötzinger complex (preBötC) ของก้านสมอง อาจมีส่วนทำให้ COVID-19 หายใจล้มเหลว [307 ]. แอนติบอดีอื่นๆ ที่พบได้บ่อยในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหลายชนิด เช่น แอนติบอดีต่อต้านนิวเคลียส (ANAs) แอนติบอดีต่อต้านนิวโทรฟิลของไซโตพลาสซึม (ANCA) และแอนติฟอสโฟไลปิดแอนติบอดี (APL) พบในผู้ป่วยโควิด 45 เปอร์เซ็นต์{10}} ราย [308] อย่างไรก็ตาม ในสถานการณ์ส่วนใหญ่ ความเกี่ยวข้องทางพยาธิวิทยาของปัจจัยภูมิคุ้มกันทำลายตนเองเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน

ปัญหาของ "โควิดระยะยาว" หรือที่เรียกว่า "สภาวะหลังโควิด-19 ไม่ระบุ" (การจำแนกโรคระหว่างประเทศ-10, ICD-10), "หลังโควิด{{4} } ดาวน์ซินโดรม" และ "โควิดหลังเฉียบพลัน" อาจทำให้การระบุสิ่งบ่งชี้ที่ซ่อนอยู่ของการตอบสนองภูมิต้านทานผิดปกติมีความสำคัญมากขึ้น ความเหนื่อยล้าอย่างต่อเนื่อง ภาวะซึมเศร้า กล้ามเนื้ออ่อนแรง ปัญหาการนอนหลับ ความวิตกกังวลหรือแม้แต่ภาวะซึมเศร้า สมาธิสั้น ปวดกล้ามเนื้อและปวดข้อ และการทำงานผิดปกติของระบบประสาทล้วนเป็นอาการของโควิดระยะยาว [309–313] ในผู้ป่วยประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ อาการเหล่านี้จะคงอยู่เป็นเวลา 3-6 เดือนหรือนานกว่านั้นหลังจากหายจากโควิด-19 นอกจากนี้ ยังสามารถพบ COVID แบบยาวในผู้ป่วยที่มี COVID เล็กน้อย-19 [314] ผลที่ตามมาจากโควิดขั้นรุนแรง-19 [311] โควิดที่ยาวนานจึงต้องได้รับการเอาใจใส่เป็นพิเศษ ยังไม่ทราบกลไกของการเกิดโรคโควิดเป็นเวลานาน ความเสียหายของอวัยวะ กลุ่มอาการหลังไวรัส กลุ่มอาการการดูแลหลังวิกฤต และปัจจัยอื่นๆ ได้รับการสันนิษฐานว่าเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ เมื่อพิจารณาถึงการก่อโรคทางภูมิคุ้มกันของโควิด-19 บทบาทของมันในความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันในระยะยาว โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ดูเหมือนจะมีความเป็นไปได้ที่ชัดเจน

นอกจากนี้ หลักฐานใหม่บ่งชี้ว่า SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อไปยังระบบประสาทส่วนกลางและเซลล์สมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็ก [315,316] ภาวะขาดออกซิเจนและพายุไซโตไคน์เมื่อรวมกับการบุกรุกของไวรัสสามารถทำลายสิ่งกีดขวางของเลือดและสมอง (BBB) ​​และทำให้เนื้อเยื่อสมองเสียหาย [306,307] เป็นที่เชื่อกันว่า SARS-CoV-2 ก่อให้เกิดผลที่ตามมาอย่างถาวรในสมองเนื่องจากการสลายตัวของ BBB รวมถึงภาวะสมองเสื่อมในผู้ที่มีใจโอนเอียง [315] เป็นที่น่าสังเกตว่าการทำลาย BBB มีบทบาทสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันของความผิดปกติทางระบบประสาทภูมิต้านทานผิดปกติ เนื่องจากส่วนต่อประสานของหลอดเลือดนี้ทำหน้าที่เป็นทางเข้าสำหรับเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลายและโมเลกุลเอฟเฟกต์เพื่อไปยังอวัยวะเป้าหมายที่มีภูมิคุ้มกันเป็นพิเศษ [317–319]

6. ข้อสรุป

แม้จะมีความพยายามด้านสุขอนามัยและการป้องกันขนานใหญ่ในช่วงสองปีที่ผ่านมา แต่การแพร่ระบาดของโควิด-19 ยังคงดำเนินอยู่ และการคาดการณ์ในแง่ดีเกี่ยวกับการสิ้นสุดยังไม่ได้รับการพิสูจน์ ขณะนี้ยังไม่มีการคาดการณ์ทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับพฤติกรรมในอนาคตของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 สามารถลดความรุนแรงลงได้ด้วยตัวแปรที่ค่อนข้างดี และสายพันธุ์หรือสปีชีส์ของลูกหลานจะหายไป หรือเช่น "โรคหวัด"–CoV (HCoV-OC43 และ HCoV-HKU1) ทำให้เกิดอาการต่างๆ ของระบบทางเดินหายใจตามฤดูกาลที่พบบ่อย การติดเชื้อ [320]. อย่างไรก็ตาม เนื่องจากชีวเคมีที่มีลักษณะเฉพาะของไวรัส ทางเลือกอื่นที่เป็นบวกน้อยกว่าสำหรับการปรับ SARSCoV-2 ให้เข้ากับสังคมมนุษย์ก็เป็นไปได้เช่นกัน

SARS-CoV-2 มีความแปรปรวนทางพันธุกรรมในระดับสูง มีจีโนมขนาดใหญ่ และโปรตีโอมขนาดใหญ่ ซึ่งทั้งหมดนี้มาพร้อมกับโพลีฟังก์ชันที่เด่นชัดของโปรตีน ผลที่ตามมาคือ SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์เป้าหมายในระบบทางเดินหายใจส่วนบน เยื่อบุผิวของถุงลม (ส่วนใหญ่เป็นแอสโทรไซต์ชนิดที่ 2) และลำไส้หลังจากการสัมผัสครั้งแรก SARS-CoV-2 ยังยับยั้งผลการป้องกันระยะแรกเริ่มของ IFN ชนิด I และ III และระบบป้องกันไวรัสที่มีมาแต่กำเนิดอื่นๆ SARS-CoV-2 ยังทำให้เกิดการก่อตัวของ symplasts ของเซลล์ที่ติดเชื้อและมีสุขภาพดีและถุงน้ำนอกเซลล์ที่มีไวรัส ซึ่งช่วยให้มันข้ามสิ่งกีดขวางทางชีวภาพของเยื่อบุผิวและแพร่กระจายไปทั่วร่างกาย เนื่องจาก SARS-CoV-2 S-protein ไม่เพียงแต่จดจำตัวรับหลัก (ACE2) และตัวรับร่วมของมันเท่านั้น แต่ยังรวมถึงตัวรับอื่นๆ (ทางเลือก) ด้วย SARS-CoV-2 จึงสามารถแพร่เชื้อไปยังเป้าหมายได้หลากหลาย เซลล์ในเนื้อเยื่อของสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์

เช่นเดียวกับการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลันอื่น ๆ โควิด-19สามารถทำให้เกิดโรคได้สี่ระยะหลัก:

(1) การบุกรุกและการจำลองแบบบังคับของไวรัสในเนื้อเยื่อผิวหนัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเยื่อบุผิวของทางเดินหายใจและลำไส้ กลไกสำคัญของขั้นตอนนี้คือการจดจำเซลล์เป้าหมายโดยไวรัสผ่านโครงสร้างตัวรับและการปิดกั้นการตอบสนอง IFN-I-III หลัก (ระยะแรก)

(2) การสูญเสียการทำงานของสิ่งกีดขวางที่เกิดจากไวรัสที่จุดเน้นของการอักเสบผ่านการควบคุมที่ผิดปกติของธรรมชาติและการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่ควบคุมโดยปัจจัยที่ทำให้เกิดโรค การเลือกยับยั้งกลไกการต้านไวรัสที่เฉพาะเจาะจง การเปิดใช้งานเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดโพลีโคลนอลตามอำเภอใจ การพัฒนาของการอักเสบที่สะโพกตามตัวแปรของกระบวนการอักเสบอัตโนมัติ และในบางกรณี กระบวนการภูมิต้านทานผิดปกติที่แฝงอยู่หรือแม้แต่อาการแสดงทางคลินิกเป็นปัจจัยทั้งหมดที่ช่วยให้การขยายตัวของไวรัสในระหว่าง ช่วงเวลานี้.

(3) ลักษณะทั่วไปของไวรัสในร่างกาย การเปลี่ยนแปลงทางระบบของสถานะภูมิคุ้มกัน และตัวแปรอื่นๆ ของภาวะธำรงดุลที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนร้ายแรง

(4) ระยะของผลกระทบระยะยาวของการติดเชื้อไวรัสที่เกี่ยวข้องกับการคงอยู่ของไวรัสในร่างกายในระยะยาว ผลที่ตามมาของความเสียหายของเนื้อเยื่อปฐมภูมิ (ไวรัส) และทุติยภูมิ (ออโตจีนัส) รวมถึงการละเมิดความสมบูรณ์ของ BBB ที่เป็นไปได้ , ความผิดปกติของ endothelial, hypercoagulation และการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในสถานะภูมิคุ้มกัน

SARS-CoV-2 มีความแปรปรวนทางพันธุกรรมในระดับสูงเป็นพิเศษ เนื่องจากขนาดจีโนมและโปรตีโอมที่ใหญ่ ตลอดจนโพลีฟังก์ชันที่เด่นชัดของโปรตีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งความแปรปรวนสูงของสไปค์โปรตีนมีอิทธิพลต่อความเป็นไปได้ของการรุกรานของเซลล์ประเภทต่างๆ มากมาย รวมถึงอัลวีโอเลต ไม่เพียงแต่ผ่านตัวรับหลัก (ACE2) แต่ยังผ่านตัวรับร่วมและตัวรับทางเลือกที่หลากหลายด้วย (ตารางที่ 1) ด้วยเหตุนี้ ผลกระทบของโปรตีน SARS-CoV-2 S ต่อ PRR ของภูมิคุ้มกัน (รวมถึง TLR), SR, IL-17 receptor และโมเลกุลรับความรู้สึกอื่นๆ อาจทำให้ระบบภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติ ส่งผลให้ ในการทำลายเนื้อเยื่อและการจำลองแบบของไวรัสในเซลล์ต่างๆ

ความสามารถของ S-protein ในการกระตุ้นการสร้าง symplasts ของเซลล์และคัดกรองน้ำตาล ศักยภาพในการพัฒนาปรากฏการณ์ ADE และการใช้ถุงนอกเซลล์โดยไวรัสอาจเป็นกลไกในการป้องกันปัจจัยของ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกาย รวมถึงสิ่งที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน

โปรตีน SARS-CoV เกือบทั้งหมด-2 (ตารางที่ 2) เป็นปัจจัยก่อโรคหลายหน้าที่ที่ทำหน้าที่ในกลไกต่างๆ ของภูมิคุ้มกันต้านไวรัส อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่แพร่หลายที่สุดอาจเกี่ยวข้องกับการปิดล้อมเกือบทุกขั้นตอนของการเริ่มต้นและดำเนินการตอบสนอง IFN (รูปที่ 3 และ 4) กลไกเหล่านี้ทำให้ไวรัสสามารถเอาชนะการทำงานของสิ่งกีดขวางของเนื้อเยื่อผิวหนังได้อย่างมีประสิทธิภาพในช่วงเริ่มต้นของโรค และมีส่วนทำให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ IFN- ในระยะหลังของกระบวนการติดเชื้อ นอกจากนี้ สถานการณ์นี้ยังลดประสิทธิภาพของการใช้ตัวเหนี่ยวนำการสังเคราะห์ IFN ในการบำบัดโควิด-19

ลักษณะเด่นอีกประการหนึ่งของปัจจัยการก่อโรคของ SARS-CoV-2 คือความสามารถในการดำเนินการกับกระบวนการหลักเกือบทั้งหมดของการพัฒนาความเครียดของเซลล์ที่มีการอักเสบในเซลล์ประเภทต่างๆ รวมถึงการก่อตัวของการอักเสบ ความเครียดออกซิเดชัน การตอบสนองของการไม่เข้ารหัส RNAs, autophagy, การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสสากลของความเครียดระดับเซลล์ (เช่น NF-κB) และการก่อตัวของฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งที่เกี่ยวข้องกับเครือข่ายไซโตไคน์ กลไกเหล่านี้ทำให้ไวรัสมีโอกาสเพิ่มจำนวนขึ้นในเซลล์ต่างๆ กระตุ้นให้ภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติ และสร้างรูปแบบการอักเสบที่ผิดปกติ

ไม่ต้องสงสัยเลยว่าโควิด{0}}สามารถพัฒนากระบวนการอักเสบอัตโนมัติและภูมิต้านทานตนเองได้ ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อน เช่น กลุ่มอาการคล้าย MAS และ MIS-C/MIS-A ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้รวมถึงสาเหตุอื่น ๆ มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของระบบจุลภาคและอาการอื่น ๆ ที่สำคัญต่อชีวิตของการอักเสบในระบบ ดังนั้น ปัจจัยหลักทั้งหมดสำหรับการเกิดขึ้นของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันอัตโนมัติอาจแสดงออกมาใน COVID-19 รวมถึงการเลียนแบบระดับโมเลกุลของโปรตีน SARS-CoV-2 จำนวนมาก "Bystander activation", "Epitope การแพร่กระจาย" (ในเงื่อนไขของการทำลายเนื้อเยื่อ), การฝ่าฝืนสิ่งกีดขวางทางชีวภาพในอวัยวะที่มีภูมิคุ้มกัน, การกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวแบบโพลีโคลนอล, และการกระตุ้นทางพยาธิวิทยาของ APC (อันเป็นผลมาจากการกระทำของ SAg)

ในปัจจุบัน การประเมินกลไกเหล่านี้อย่างครอบคลุมเป็นหนึ่งในแนวทางทางวิทยาศาสตร์ที่เกี่ยวข้องมากที่สุดสำหรับการศึกษาการก่อโรคของเชื้อไม่เพียงแค่โควิด-19 แต่ยังรวมถึงการติดเชื้อไวรัสอื่นๆ ด้วย [320–324]

ปัญหาพิเศษของการติดเชื้อที่กำลังพิจารณาคือปรากฏการณ์ "โควิดระยะยาว" ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติระยะยาวของระบบประสาทส่วนกลาง การเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในระบบภูมิคุ้มกัน (รวมถึงต่อมน้ำเหลืองในระยะยาว) และภาวะแทรกซ้อนในอวัยวะอื่นๆ อาจเป็นไปได้ว่าเราจะเห็นภาพที่สมบูรณ์มากขึ้นของการเกิดโรคของ "โควิดระยะยาว" อันเป็นผลจากการวิจัยเพิ่มเติม รวมถึงการชี้แจงบทบาทของภูมิต้านตนเองและกระบวนการอักเสบอัตโนมัติ, BBB ที่บกพร่อง, การคงอยู่ของไวรัส และโรคหลอดเลือดร่วม

สัญญาณเตือนของโควิด-19 คือ:

• ในบางกรณี การคงอยู่เป็นเวลานานของ SARS-CoV-2 ในร่างกายในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง [324];

• การปรากฏตัวของทุกๆ ห้ากรณี ของผลกระทบระยะยาวที่เกิดจากการติดเชื้อที่ถ่ายโอนในรูปแบบของ COVID ที่ยาวนาน;

• นานขึ้น (เมื่อเปรียบเทียบกับ SARS-CoV-1 และ MERS-CoV) การเก็บรักษา SARS-CoV-2 RNA ในของเหลวทางชีวภาพในผู้ป่วย COVID-19 (สูงสุด 1-2 เดือน) [ 325] เช่นเดียวกับการตรวจพบ SARS-CoV-2 RNA ในผู้ป่วยมากกว่าหนึ่งในสิบที่มีอาการกำเริบภายใน 60 วันหลังจากหายจากการติดเชื้อเบื้องต้น [326];

• การปรากฏตัวของคลินิกโควิด-19 ในบางกรณีของการกำเริบและการติดเชื้อในผู้ป่วยที่ได้รับวัคซีนซึ่งในตอนแรกไม่มีอาการทางคลินิกของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง [327,328];

• การพัฒนาของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอัตโนมัติต่อ COVID ที่แฝงอยู่และในบางกรณี มีนัยสำคัญทางคลินิก-19;

• ความสามารถที่เป็นไปได้ของไวรัสในการเอาชนะปัจจัยที่ไม่เพียงมีมาแต่กำเนิด แต่ยังรวมถึงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้

ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงของ COVID-19 อาจขึ้นอยู่กับลักษณะของ SARS-CoV สายพันธุ์เฉพาะ-2 ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม การมีโรคร่วม และสถานะของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย หยุดที่ระยะเริ่มต้น (รวมถึงตัวแปรที่ไม่แสดงอาการ) หรือถึงระยะสุดท้าย ซึ่งเป็นช่วงชีวิตที่สำคัญของโรคที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบหลายอย่างของสภาวะสมดุล (รูปที่ 6)

ภาพที่ 6 ระยะการเกิดโรคของ COVID{1}} (การเกิดโรค) (1) การติดเชื้อของเซลล์เนื้อเยื่อผิวหนัง, การเอาชนะระบบที่ขึ้นกับ IFN ของการป้องกันเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ, การปิดล้อมหรือการกระตุ้นมากเกินไปของเส้นทางการส่งสัญญาณความเครียดของเซลล์ และผลที่ตามมาอื่น ๆ ของความทุกข์ของเซลล์ (2) ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้และกระบวนการอักเสบแบบบัญญัติในเขตที่มีการบุกรุก การละเมิดจุดเน้นของการทำงานของสิ่งกีดขวางของการอักเสบ ความผิดปกติของอวัยวะที่เสียหาย และลักษณะทั่วไปของไวรัสในร่างกาย (3) การเปลี่ยนแปลงที่เพิ่มขึ้นในสภาวะสมดุลของร่างกาย การก่อตัวของปรากฏการณ์การเปลี่ยนแปลงทางระบบ และการพัฒนาของการอักเสบทางระบบ เส้นทางการเหนี่ยวนำ IFN และการกระทำของ IFN ในเซลล์ที่ติดเชื้อจะแสดงด้วยลูกศรสีน้ำเงิน ลูกศรอื่นๆ ระบุทิศทางที่กระบวนการก่อโรคที่แตกต่างกันมีปฏิสัมพันธ์ซึ่งกันและกัน บล็อกของการสร้าง IFN และผลกระทบต่อเซลล์ที่สร้างโปรตีน SARS-CoV-2 จะแสดงเป็นเส้นสีแดง กระบวนการที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของภูมิคุ้มกันจะถูกเน้นในกล่องสีน้ำเงิน กระบวนการอักเสบอัตโนมัติจะถูกเน้นด้วยสีแดง จุดเน้นของความผิดปกติของการอักเสบจะถูกเน้นในกล่องสีเขียว ความผิดปกติของเนื้อเยื่อจะถูกเน้นในกล่องสีดำ และการอักเสบของระบบจะถูกเน้นในกล่องเติมสีแดง

ผลงานของผู้เขียน:

การสร้างแนวคิด EG และ VC; การเขียน-การเตรียมร่างต้นฉบับ EG และ LS; การเขียนทบทวนและแก้ไข เช่น AS VC; การได้มาซึ่งเงินทุน AS ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและตกลงกับต้นฉบับที่เผยแพร่แล้ว

เงินทุน:

รายงานการศึกษาได้รับทุนสนับสนุนจาก RFBR และ NSFC หมายเลขโครงการ 21-51-55003 และบางส่วนโดยสัญญาของรัฐบาลของสถาบันภูมิคุ้มกันวิทยาและสรีรวิทยา

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:

ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับการบอกกล่าว:

ไม่สามารถใช้ได้.

ผลประโยชน์ทับซ้อน:

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา ในการรวบรวม วิเคราะห์ หรือตีความข้อมูล ในการเขียนต้นฉบับหรือในการตัดสินใจเผยแพร่ผลงาน

อ้างอิง

1. มาลิก, YS; เซอร์คาร์ เอส; บาท, ส.; Sharun, K.; ดามา, พ.; ดาดาร์ ม.; ทิวารี ร.; Chaicumpa, W. ไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่อุบัติใหม่ (2019-nCoV)—สถานการณ์ปัจจุบัน มุมมองวิวัฒนาการตามการวิเคราะห์จีโนมและการพัฒนาล่าสุด สัตว์แพทย์ ถาม 2020, 40, 68–76. [ครอสรีฟ]

2. ธรรม, พ.; ข่าน ส.; ทิวารี ร.; เซอร์คาร์ เอส; บาท, ส.; มาลิก, ยส; ซิงห์ เคพี ; ชัยคัมภา, ว.; โบนิลลา-อัลดานา, DK; RodriguezMorales, AJ โรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019–COVID-19 คลิน. ไมโครไบโอล. รายได้ 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. โก๊ะ, กข-ม.; ดันเกอร์ อาก้า ; ฟอสเตอร์ จา; การวิเคราะห์ความผิดปกติของ Uversky, VN Shell คาดการณ์ความยืดหยุ่นที่มากขึ้นของ SARS-CoV-2 (COVID-19) ภายนอกร่างกายและในของเหลวในร่างกาย จุลินทรีย์ ปะทุ. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. กูเซฟ อี.; Sarapultsev, อ.; หู, ง.; Chereshnev, V. ปัญหาของการเกิดโรคและการบำบัดทางพยาธิวิทยาของ COVID-19 จากมุมมองของทฤษฎีทั่วไปของระบบทางพยาธิวิทยา (กระบวนการทางพยาธิวิทยาทั่วไป) ภายใน เจ โมล วิทย์ 2021, 22, 7582 [CrossRef] [PubMed]

5. กูเซฟ อี.; โซโลมาตินา, ล.; Zhuravleva, Y.; Sarapultsev, A. การเกิดโรคของโรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายจากจุดยืนของทฤษฎีกระบวนการทางพยาธิวิทยาทั่วไปของการอักเสบ ภายใน เจ โมล วิทย์ 2021, 22, 11453 [CrossRef] [PubMed]

6. ไร่, KR; เศรษฐา พี; ยาง, บี; เฉิน, วาย.; หลิว ส.; มารูฟ, ม.; เฉิน, เจ.-แอล. การติดเชื้อแบบเฉียบพลันของเชื้อโรคไวรัสและการหลบหนีของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ด้านหน้า. ไมโครไบโอล. 2021,12. [ครอสรีฟ]

7.หู บี; กู, เอช.; โจว พี; ชิ, Z.-L. ลักษณะของ SARS-CoV-2 และ COVID-19 ณัฐ. รายได้ไมโครไบโอล 2021, 19, 141–154. [ครอสรีฟ]

8. เรห์แมน ซู; ชาฟิก, ล.; อิห์ซาน, อ.; Liu, Q. วิถีวิวัฒนาการของการเกิดไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ SARS-CoV-2 เชื้อก่อโรค 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. เจียง ซี; หลี่ เอ็กซ์; จีอี, ซี; ดิง, วาย.; จาง ต.; เฉา เอส; เม้ง, ล.; Lu, S. การตรวจจับระดับโมเลกุลของ SARS-CoV-2 ถูกท้าทายจากการเปลี่ยนแปลงของไวรัสและการติดเชื้อที่ไม่แสดงอาการ เจ. ฟาร์มา. ก้น 2021. [ครอสรีฟ]

10. ชิลามาคูรี ร.; Agarwal, S. COVID-19: ลักษณะเฉพาะและการรักษา เซลล์ 2021, 10, 206 [CrossRef]

11. เผิง คิว; เป็ง อาร์; หยวน บี; Zhao เจ; วัง ม.; วัง, X.; วังคิว; อาทิตย์, ย.; แฟน, Z.; ฉี เจ; และอื่น ๆ การแสดงลักษณะทางโครงสร้างและชีวเคมีของ nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex จาก SARS-CoV-2 Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. คูมาร์ ร.; เวอร์มา, เอช.; ซิงห์วี, น.; สด อ.; คุปตะ, V.; ซิงห์ ม.; กุมารี ร.; ฮิระ ป.; ปติ, เอส; ทัลวาร์ ซี; และอื่น ๆ การวิเคราะห์จีโนมเปรียบเทียบของ SARS-CoV ที่พัฒนาอย่างรวดเร็ว-2 เผยให้เห็นรูปแบบโมเสคของการแพร่กระจายทางพฤกษศาสตร์ mSystems 2020, 5, e00505-20 [ครอสรีฟ] [PubMed]

13. มิเชล ซีเจ; เมเยอร์ ซี; พอช, โอ.; Thompson, JD การแสดงลักษณะของยีนเสริมในจีโนมไวรัสโคโรนา วิโรล. จ. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. กอร์คาลี ร.; Koirala, P.; ริจัล เอส; ไมนาลี, อ.; บารัล, อ.; Bhattarai, HK โครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน SARS-CoV-2 และ SARS-CoV ที่สำคัญ ไบโออินฟอร์ม. ไบโอล ข้อมูลเชิงลึก 2021, 15, 11779322211025876 [CrossRef]

15. จาง Q.; เซียง อาร์; หั่ว เอส; โจว วาย; เจียง เอส; วังคิว; Yu, F. กลไกระดับโมเลกุลของการทำงานร่วมกันระหว่าง SARS-CoV-2 กับเซลล์เจ้าบ้านและการบำบัดด้วยวิธีแทรกแซง การส่งสัญญาณ เป้า. เธอ 2021, 6, 233 [CrossRef]

16. ฮัสซัน เอสเอสอ; แอททริช, ด.; กอช เอส; ชูดูรี พีพี; ยูเวอร์สกี้, เวียดนาม; อัลจาบาลี, เอเอ ; ลุนด์สตรอม เค; อูฮาล, BD; เรซาอี เอ็น; เซย์รัน ม.; และอื่น ๆ ความคล้ายคลึงกันของลำดับที่โดดเด่นของโปรตีน ORF10 พิจารณาถึงสถาปัตยกรรมของ SARS-CoV-2 ภายใน เจ. ไบโอล. แมคโครมอล. 2021, 181, 801–809. [ครอสรีฟ]

17. หลิว ท.; เจีย, ป.; ฝาง บี; Zhao, Z. การแสดงออกที่แตกต่างกันของการถอดเสียงไวรัสจากลำดับ RNA เซลล์เดียวของผู้ป่วย COVID ปานกลางและรุนแรง-19 และผลกระทบต่อความรุนแรงของเคส ด้านหน้า. ไมโครไบโอล. 2020, 11, 603509 [CrossRef]

18. เมนา, เอล; โดนาฮิว ซีเจ ; Vaites แผ่นเสียง; หลี่ เจ; โรน่า จี; โอแลร์รี่ ซี; ลิกิตโต, แอล; มิวาทานิ-มินเทอร์, บี; เปาโล, จา; ดาบาเรีย, อ.; และอื่น ๆ ORF10–Cullin-2–ZYG11B ไม่จำเป็นสำหรับการติดเชื้อ SARS-CoV-2 โพรซี นัทล. อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 2021, 118, e2023157118 [ครอสรีฟ]

19. แพนเซอร์ เค; มิลิวสกา, อ.; อาวซาเร็ก, เค; Dabrowska, A.; โควัลสกี้ ม.; วาบาจ, พีพี; Branicki, W.; Sanak, M.; Pyrc, K. SARS-CoV-2 ORF10 ไม่จำเป็นในหลอดทดลองหรือในร่างกายของมนุษย์ PLoS ปะทุ 2020, 16, e1008959. [ครอสรีฟ]

20. กอร์ดอน เยอรมนี; จาง, มก.; บูฮัดดู, ม.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-แผนที่ปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนและโปรตีนของมนุษย์เผยให้เห็นเป้าหมายของยาและการนำยากลับมาใช้ใหม่ ไบโอเอ็กซ์ริฟ 2020 [CrossRef]

21. แลม, จ.-ย.; ยืน, ซี.-เค.; ไอพี, เจดี; วงศ์, ว.-ม.; ถึง, มข-ว.; ยืน, K.-Y.; กก, K.-H. การสูญเสีย orf3b ในสายพันธุ์ SARS-CoV-2 ที่หมุนเวียนอยู่ โผล่ออกมา จุลินทรีย์ติดเชื้อ 2563, 9, 2685–2696. [ครอสรีฟ] [PubMed]

22. ชุย เจ; หลี่ เอฟ; ชิ, Z.-L. กำเนิดและวิวัฒนาการของไวรัสโคโรนาที่ทำให้เกิดโรค ณัฐ. รายได้ไมโครไบโอล 2019, 17, 181–192. [ครอสรีฟ] [PubMed]

23. อัลดาอิส อีเอ; Yegnaswamy, S.; อัลบาห์รานี เอฟ; ยังไวเกต, เอฟ.; Alramadan, S. การวิเคราะห์ลำดับและโครงสร้างของโปรตีน E และ M ของ COVID-19 กับโปรตีน E และ M ของไวรัส MERS—การศึกษาเปรียบเทียบ ชีวเคมี ชีวฟิสิกส์ ตัวแทน 2021, 26, 101023 [CrossRef] [PubMed]

24. บัคชานเดห์ บี; Jahanafrooz, Z.; อับบาซี, อ.; โกลี เอ็มบี ; ซาเดกี ม.; Mottaqi, มิสซิสซิปปี; Zamani, M. การกลายพันธุ์ใน SARS-CoV-2; ผลที่ตามมาจากโครงสร้าง หน้าที่ และการก่อโรคของไวรัส จุลินทรีย์ ปะทุ. 2021, 154, 104831 [CrossRef] [PubMed]

25. คัมโปโรตา แอล; Chiumello, D.; บุษนา, ม.; กัตติโนนี, ล.; Marini, JJ พยาธิสรีรวิทยาของโควิด-19-ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน มีดหมอปรภพ. ยา 2020, 9, 1201–1208. [ครอสรีฟ]

26. อาซากุระ เอช; Ogawa, H. COVID-19-เกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดแข็งและการแข็งตัวของหลอดเลือดที่แพร่กระจาย ภายใน เจ. ฮีมาทอล. 2563, 113, 45–57. [ครอสรีฟ]

27. ปีเตอร์เซ็น อี.; Koopmans, ม.; ไปเถอะ; ฮาเมอร์ ดีเอช ; เปโตรซิลโล, เอ็น; Castelli, F.; สตอร์การ์ด, ม.; อัล คาลิลี, เอส.; Simonsen, L. เปรียบเทียบ SARS-CoV-2 กับ SARS-CoV และการระบาดใหญ่ของไข้หวัดใหญ่ มีดหมอติดเชื้อ. โรค 2020, 20, e238–e244. [ครอสรีฟ]

28. อู๋ ฉ.; จ้าว เอส; ยู บี; เฉิน, ย.-ม.; วัง ว.; เพลง, Z.-G.; หู, ย.; เต๋า, ซ.-ว.; เทียน, J.-H.; เป้ย ย.-ย.; และอื่น ๆ ไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ที่เกี่ยวข้องกับโรคทางเดินหายใจของมนุษย์ในจีน ธรรมชาติ 2020, 579, 265–269. [ครอสรีฟ]

29. ฮาซัน เอสเอสอ; แคปสติ๊ก, ท.; อาเหม็ด ร.; โคว ซีเอส ; มาซาร์, ฉ.; ผู้ค้า HA; Zaidi, STR Mortality in COVID-19 ผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลันและคอร์ติโคสเตียรอยด์ใช้การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน ผู้เชี่ยวชาญ Rev. Respir ยา 2020 14 ก.ย. 1149–1163 [ครอสรีฟ]

30. แอคเตอร์ ท.; อุดดิน น.; ดาส เจ; อัคเตอร์, อ.; ชูดูรี TR ; Kim, S. วิวัฒนาการของโคโรนาไวรัสกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง 2 (SARS-CoV-2) เป็นโรคโคโรนาไวรัส 2019 (COVID-19): ภาวะฉุกเฉินด้านสุขภาพทั่วโลก วิทย์ สภาพแวดล้อมทั้งหมด 2020, 730, 138996 [CrossRef]

31. ชออิบ, มินโฮซา; อาเหม็ด FR; สิกันดาร์ ม.; ยูซุฟ, โรไอริช; Saleem, MT การเดินทางจาก SARS-CoV-2 ถึง COVID-19 และอื่น ๆ: ข้อมูลเชิงลึกที่ครอบคลุมของระบาดวิทยา การวินิจฉัย การเกิดโรค และภาพรวมของความคืบหน้าในการจัดการการรักษา ด้านหน้า. ยา 2021, 12, 576448 [CrossRef]

32. โอคาโมโตะ ม.; สึคาโมโตะ, เอช; โควากิ, ที; เซย่า, ท.; Oshiumi, H. การรับรู้ของ Viral RNA โดยตัวรับการจดจำรูปแบบในการเหนี่ยวนำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการอักเสบที่มากเกินไประหว่างการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจ ไวรัสอิมมูนอล. 2017, 30, 408–420. [ครอสรีฟ] [PubMed]

33. ประภูดาษ, ม.ร.ว.; บอลด์วิน ซีแอล ; Bollyky, PL; คันธนู, DME; ดริกคาเมอร์ เค; Febbraio, ม.; เฮิร์ซ เจ; Kobzik, L.; ครีเกอร์ ม.; ลุค เจ; และอื่น ๆ การจำแนกประเภทที่ชัดเจนโดยเอกฉันท์ของตัวรับขยะและบทบาทต่อสุขภาพและโรค เจ.อิมมูนอล. 2560, 198, 3775–3789. [ครอสรีฟ]

34. กูเซฟ อีวาย; Zotova, เนวาดา; ซูราฟเลวา, ยอห์น ; Chereshnev, V. บทบาททางสรีรวิทยาและเชื้อโรคของตัวรับขยะในมนุษย์ เมดอิมมูนอล. 2020, 22, 7–48. [ครอสรีฟ]

35. เหว่ย ซี; วรรณ, ล.; หยาน Q.; วัง, X.; จาง เจ; ยาง X.; จาง วาย; แฟน, ซี; ลี่, ด.; เติ้ง ย.; และอื่น ๆ ตัวรับ HDL-scavenger B ประเภท 1 อำนวยความสะดวกในการเข้าสู่ SARS-CoV-2 ณัฐ. เมตาบ 2020, 2, 1391–1400. [ครอสรีฟ] [PubMed]

36. เฉิน เอ็กซ์; หลิว ส.; โกรายา หมู; มารูฟ, ม.; หวาง เอส; เฉิน, เจ.-แอล. โฮสต์การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ A ด้านหน้า. อิมมูนอล 2018, 9, 320 [CrossRef]

37. โอโนโมโตะ, เค; Noguchi, เค; Yoneyama, M. กฎระเบียบของการส่งสัญญาณตัวรับแบบสื่อกลาง RIG-I-like: ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์และปัจจัยไวรัส เซลล์ โมล อิมมูนอล 2021, 18, 539–555. [ครอสรีฟ]

38. เอื้อง น.; มัณฑนา ร.; Horvath, CM ระเบียบการถอดเสียงโดย STAT1 และ STAT2 ในเส้นทาง interferon JAK-STAT JAK-STAT 2013, 2, e23931. [ครอสรีฟ]

39. Hilleman, MR กลยุทธ์และกลไกสำหรับการอยู่รอดของโฮสต์และเชื้อโรคในการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลันและถาวร โพรซี นัทล. อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 2547 101 14560–14566 [ครอสรีฟ]

40. เซี่ย เอช.; เฉา ซี; Xie, X.; จาง เอ็กซ์; เฉิน, JY-C.; วัง เอช; Menachery วีดี; Rajsbaum, ร.; ชิ, P.-Y. การหลีกเลี่ยง Interferon Type I โดย SARS-CoV-2 ตัวแทนเซลล์ 2020, 33, 108234 [CrossRef]

41. เรนเนอร์ เค; Schwittay, T.; Chabane, S.; Gottschling เจ; มุลเลอร์ ซี; Tiefenböck, C.; Salewski, J.-N.; วินเทอร์ ฉ.; บุชท์เลอร์ เอส.; บาลัม เอส; และอื่น ๆ ปฏิกิริยาตอบสนองต่ำของ T เซลล์อย่างรุนแรงในผู้ป่วย COVID ที่มีการระบายอากาศ-19 สัมพันธ์กับการคงอยู่ของไวรัสเป็นเวลานานและผลลัพธ์ที่ไม่ดี ณัฐ. ชุมชน 2021, 12, 3006 [CrossRef] [PubMed]

42. หวาง ส.-ว.; วัง, S.-F. SARS-CoV-2 รายการที่เกี่ยวข้องกับไวรัสและความแปรปรวนทางพันธุกรรมของโฮสต์: ผลกระทบต่อ COVID-19 ความรุนแรง การหลบหนีทางภูมิคุ้มกัน และการติดเชื้อ ภายใน เจ โมล วิทย์ 2021, 22, 3060 [CrossRef] [PubMed]

43. ซานตาโครเช แอล; ชาริโตส ไอโอวา; คาร์เร็ตต้า, DM; เดอ นิตโต, อี.; Lovero, R. โคโรนาไวรัสของมนุษย์ (HCoVs) และกลไกระดับโมเลกุลของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 กลิ่น. โวเชนชร์. 2020, 99, 93–106. [ครอสรีฟ] [PubMed]

44. แฮดฟิลด์ เจ; เมกิลล์ ซี; เบลล์ เอสเอ็ม; ฮัดเดิลสตัน เจ; พอตเตอร์ บี; คอลเลนเดอร์, ซี; ซากูเลนโก พี; เบดฟอร์ด, ที; Neher, RA Nextstrain: การติดตามวิวัฒนาการของเชื้อโรคแบบเรียลไทม์ ชีวสารสนเทศ 2018, 34, 4121–4123. [ครอสรีฟ]

45. คาริม เอสเอสเอ; Karim, QA Omicron SARS-CoV-2 ตัวแปร: บทใหม่ในการแพร่ระบาดของโควิด-19 มีดหมอ พ.ศ. 2564, 398, 2126–2128. [ครอสรีฟ]

46. ​​ศูนย์สร้างภูมิคุ้มกันและโรคทางเดินหายใจแห่งชาติ (NCIRD) กองโรคไวรัส บทสรุปวิทยาศาสตร์: Omicron (B.1.1.529) Variant ใน CDC COVID-19 Science Briefs; ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค (สหรัฐอเมริกา): Atlanta, GA, USA, 2020

47. กันดีล ม.; โมฮาเหม็ด, MEM; เอล ลาเตฟ, HMA; เวนูโกปาลา, เคนตักกี้; El-Beltagi, วิวัฒนาการจีโนมตัวแปร HS Omicron และสายวิวัฒนาการ เจ เมด วิโรล. 2021. [ครอสรีฟ]

48. ธวัน ม.; Priyanka, OPC Omicron SARS-CoV-2 ตัวแปร: เหตุผลของการเกิดขึ้นและบทเรียนที่ได้รับ-การติดต่อ ภายใน เจ. เซอร์ 2021, 97, 106198 [CrossRef]

49. เดล ริโอ ซี; โอเมอร์ เอสบี ; Malani, PN Winter of Omicron—การระบาดใหญ่ของโควิดที่กำลังพัฒนา-19 จามา 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. วัคซีน Burki, TK Omicron และ booster COVID-19 มีดหมอปรภพ. ยา 2021, 10, E17. [ครอสรีฟ]

51. วัง, X.; Powell, CA วิธีแปลความรู้เรื่อง COVID-19 ไปสู่การป้องกันสายพันธุ์ Omicron คลิน. แปล ยา 2021, 11, e680 [ครอสรีฟ]

52. Torjesen, I. โควิด-19: Omicron อาจแพร่เชื้อได้มากกว่าสายพันธุ์อื่นๆ และบางส่วนดื้อต่อวัคซีนที่มีอยู่ นักวิทยาศาสตร์เกรงว่า บีเอ็มเจ 2021, 375, n2943. [ครอสรีฟ] [PubMed]

53. Dyer, O. COVID-19: Omicron ทำให้เกิดการติดเชื้อมากขึ้น แต่การรับเข้าโรงพยาบาลน้อยกว่า Delta ข้อมูลของแอฟริกาใต้แสดง บีเอ็มเจ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Christie, B. COVID-19: การศึกษาในระยะเริ่มต้นให้ความหวังว่า omicron จะอ่อนกว่าสายพันธุ์อื่นๆ บีเอ็มเจ 2021, 375, n3144. [ครอสรีฟ] [PubMed]

55. เซเยด อลินากี, S.; มิร์ซาปูร์ พี; Dadras โอ; พาเชย, ซ.; คาริมี, อ.; MohsseniPour, ม.; โซเลย์มันซาเดห์ ม.; บาร์เซการี, อ.; อัฟซาฮี, AM; วาเฮดี เอฟ.; และอื่น ๆ ลักษณะเฉพาะของ SARS-CoV-2 สายพันธุ์ต่างๆ และการเจ็บป่วยและการตายที่เกี่ยวข้อง: การทบทวนอย่างเป็นระบบ เออ เจ เมด เรส 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

56. อูกูเรล โอม; อาต๊ะ, ทุม; Turgut-Balik, D. การวิเคราะห์ที่อัปเดตของความแปรผันในจีโนม SARS-CoV-2 เติร์ก เจ. ไบโอล. 2563, 44, 157–167. [ครอสรีฟ] [PubMed]

57. ฮาร์วีย์ ดับเบิลยูที; คาราเบลลี, AM; แจ็คสัน บี; คุปตะ, อาร์เค ; ทอมสัน อีซี ; แฮร์ริสัน EM; ลุดเดน ซี; รีฟ อาร์; เงาะ, อ.; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium; และอื่น ๆ SARS-CoV-2 รูปแบบต่างๆ การกลายพันธุ์ที่พุ่งสูงขึ้น และการหลบหนีของภูมิคุ้มกัน ณัฐ. รายได้ไมโครไบโอล 2021, 19, 409–424. [ครอสรีฟ]

58. เฉิน เจ; วัง ร.; วัง ม.; Wei, G.-W. การกลายพันธุ์ทำให้การติดเชื้อ SARS-CoV รุนแรงขึ้น-2 เจ โมล ไบโอล 2563, 432, 5212–5226. [ครอสรีฟ]

59. Li, F. โครงสร้าง หน้าที่ และวิวัฒนาการของ Coronavirus Spike Proteins แอนนู ศจ.วิโรล. 2016, 3, 237–261. [ครอสรีฟ]

60. แฮร์ริสัน เอจี; หลิน ท.; Wang, P. กลไกของการแพร่เชื้อ SARS-CoV-2 และการเกิดโรค เทรนด์อิมมูนอล. 2020, 41, 1100–1115. [ครอสรีฟ]

61. ซีโมเอส เอ ซิลวา, เอซี; ซิลเวร่า, เคดี ; เฟอร์เรร่า, เอเจ ; Teixeira, MM ACE2, angiotensin-(1-7) และ Mas receptor axis ในการอักเสบและพังผืด บร. เจ. ฟาร์มาคอล. 2556, 169, 477–492. [ครอสรีฟ]

62. คูเอร์โว นิวซีแลนด์; Grandvaux, N. ACE2: หลักฐานของบทบาทในฐานะตัวรับการเข้าสู่ SARS-CoV-2 และผลที่ตามมาในโรคร่วม eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. ปริญญาโท, SF; จูฟรี, เอ็นเอฟ; อิบราฮิม, FW; Raub, SHA Classical และตัวรับทางเลือกสำหรับกลยุทธ์การรักษา SARS-CoV-2 รายได้ Med Virol 2020, 31, 1–9. [ครอสรีฟ] [PubMed]

64. Ji, H.-L.; Zhao อาร์; มาทาลอน เอส; Matthay, MA ยกระดับ Plasmin(ogen) เป็นปัจจัยเสี่ยงทั่วไปสำหรับความไวต่อ COVID-19 ฟิสิโอล รายได้ 2020, 100, 1065–1075 [ครอสรีฟ]

65. อีแวนส์, ญี่ปุ่น; หลิว ส.-ล. บทบาทของปัจจัยโฮสต์ในรายการ SARS-CoV-2 เจ. ไบโอล. เคมี 2021, 297, 100847 [CrossRef] [PubMed]

66. ห่อป, ด.; วัง น.; คอร์เบตต์ แคนซัส ; ช่างทอง, จา; เซีย, C.-L.; อาบีโอน่า โอ.; เกรแฮม BS; McLellan, JS Cryo-EM โครงสร้างของ 2019-nCoV ขัดขวางในโครงสร้าง prefusion วิทยาศาสตร์ 2020, 367, 1260–1263 [ครอสรีฟ] [PubMed]

67. ฮาตมัล, MM; Alshaer, W.; Al-Hatamleh, เอ็มไอ ; ฮาตมาล ม.; สมาดี ทุม; ทาฮา, มิสซูรี่; โอไวดา เอเจ ; โบเออร์ เจซี ; โมฮัมหมัด ร.; Plebanski, M. การเปรียบเทียบโครงสร้างและโมเลกุลที่ครอบคลุมของ Spike Proteins ของ SARS-CoV-2, SARS-CoV และ MERS-CoV และการโต้ตอบกับ ACE2 เซลล์ 2020, 9, 2638 [CrossRef]

68. ซิมมอนส์ จี; รีฟส์ เจ.ดี. ; เรนเนแคมป์, อ.; แอมเบิร์ก เอสเอ็ม; พายเฟอร์ เอเจ ; Bates, P. ลักษณะเฉพาะของโคโรนาไวรัสที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง (SARS-CoV) ขัดขวางการเข้าสู่ไวรัสของไกลโคโปรตีน โพรซี นัทล. อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 2547 101 4240–4245 [ครอสรีฟ]

69. ประภากร, ซี; ก็อดโบล อาร์; ซิล, พี; ฌานาวี, ส.; Gulzar, S.-E.; รถตู้ Zanten, TS; เชธ ดี.; สุภาช, น.; จันทรา, อ.; ศิวราช อ.; และอื่น ๆ กลยุทธ์ในการกำหนดเป้าหมายการเข้ามาของ SARS-CoV-2 และการติดเชื้อโดยใช้กลไกการยับยั้งแบบคู่โดยตัวยับยั้งการทำให้เป็นกรด PLOS ปะทุ 2021, 17, e1009706. [ครอสรีฟ]

70. ชาง ซี; จ้วง X.; จาง เอช; ลี่, วาย.; จู้, วาย.; ลู, เจ; จีอี, ซี; คอง เจ; หลี่ ต.; เทียน ม.; และอื่น ๆ สารยับยั้งการทำให้เป็นกรดใน endosomal ยับยั้งการจำลองแบบของ SARS-CoV-2 และบรรเทาอาการปอดอักเสบจากไวรัสในหนูดัดแปลงพันธุกรรม hACE2 วิโรล. จ. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. กาน ฮ.; อ.; มาร์แชนด์ บี; Gunsalus, KC Structural Modeling of the SARS-CoV-2 Spike/Human ACE2 Complex Interface สามารถระบุตัวแปรที่มีความเกี่ยวข้องสูงที่เกี่ยวข้องกับความสามารถในการแพร่เชื้อที่เพิ่มขึ้น เจ โมล ไบโอล 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. อู๋ เจ; โจว ซี; ไดอาร์; จาง เจ; จ้าว เอส; วู, X.; ลาน, ว.; เร็น, วาย.; ชุย, ล.; ลาน Q.; และอื่น ๆ การกลายพันธุ์ของ V367F ใน SARS-CoV-2 การพุ่งขึ้นของ RBD ในช่วงเริ่มต้นของระยะการแพร่เชื้อช่วยเพิ่มการติดเชื้อไวรัสผ่านความสัมพันธ์ผูกพันกับตัวรับ ACE2 ของมนุษย์ที่เพิ่มขึ้น เจ. วิโรล. 2021, 95, JVI0061721. [ครอสรีฟ] [PubMed]

73. ไวส์บลัม วาย.; ชมิดต์, เอฟ; จาง ฉ.; ดาซิลวา เจ; Poston, D.; ลอเรนซี่, เจซี ; Muecksch, F.; Rutkowska, ม.; ฮอฟฟ์มันน์, H.-H.; มิคาอิลิดิส, อี.; และอื่น ๆ หลบหนีจากการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางโดยสายพันธุ์โปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 eLife 2020, 9, e61312. [ครอสรีฟ] [PubMed]

74. เจิ้ง, บี; หยวน ม.; แม่ Q.; วัง ส.; ตาล, ย.; Xu, Y.; เยเจ; เกา, ย.; อาทิตย์, X.; หยาง ซี; และอื่น ๆ ภูมิทัศน์ของ SARS-CoV-2 ขัดขวางเซลล์ที่มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนในเนื้อเยื่อของมนุษย์ ภายใน อิมมูโนฟาร์มาคอล 2021, 95, 107567 [CrossRef] [PubMed]

75. โลคันเด, KB; เก่ง, GR; Shrivastava, A.; ซิงห์, อ.; เพื่อน เจเค ; สวามี, เควี; Gupta, RK ตรวจจับปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารจับกับคาร์โบไฮเดรตและไกลแคนที่เชื่อมโยงกับ N ของไกลโคโปรตีนที่เชื่อมโยงกับ SARS-CoV-2 โดยใช้การศึกษาการเทียบเคียงระดับโมเลกุลและการจำลอง เจ.ไบโอมอล. โครงสร้าง ดิน 2020, 1–19. [ครอสรีฟ]

76. เวอร์มา เจ; Subbarao, N. การศึกษาเปรียบเทียบโปรตีนขัดขวางเบต้าโคโรนาไวรัสของมนุษย์: โครงสร้าง หน้าที่ และการบำบัด โค้ง. วิโรล. 2021, 166, 697–714. [ครอสรีฟ] [PubMed]

77. มายครอฟต์-เวสต์, CJ; สุ, ด.; Pagani, I.; รัดด์ ทีอาร์ ; เอลลี เอส; คานธี, NS; Guimond, SE; มิลเลอร์ จีเจ ; เมเนเก็ตติ, MCZ; นาเดอร์ เอชบี; และอื่น ๆ เฮปารินยับยั้งการบุกรุกของเซลล์โดย SARS-CoV-2: การพึ่งพาโครงสร้างของการโต้ตอบของโดเมนที่จับตัวรับ Spike S1 กับเฮปาริน ลิ่มเลือด แฮโมสต์ 2020, 120, 1700–1715 [ครอสรีฟ]

78. คิม, C.-H. SARS-CoV-2 การปรับตัวเชิงวิวัฒนาการเพื่อเข้าสู่โฮสต์และการรับรู้ตัวรับ O-Acetyl Sialylation ในการโต้ตอบระหว่างไวรัสและโฮสต์ ภายใน เจ โมล วิทย์ 2020, 21, 4549 [CrossRef]

79. คลอเซ็น, TM; แซนโดวาล ดีอาร์ ; สปลิด, CB; พิห์ล, เจ; เพอร์เรตต์ ทรัพยากรบุคคล ; จิตรกร, ซีดี; นรายานันท์ อ.; มาโควิซ, SA; กวาง, EM; แมควิคาร์ อาร์เอ็น; และอื่น ๆ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 ขึ้นอยู่กับ Cellular Heparan Sulfate และ ACE2 เซลล์ 2020, 183, 1043–1057.e15 [ครอสรีฟ]

80. คาญโญ่, วี.; เซลิกกา, เอ็ดเวิร์ด; โจนส์ เซนต์; Tapparel, C. Heparan Sulfate Proteoglycans และ Viral Attachment: True Receptors หรือ Adaptation Bias? ไวรัส 2019, 11, 596 [CrossRef]

81. เซย์รัน ม.; ทาคายามะ, เค; ยูเวอร์สกี้, เวียดนาม; ลุนด์สตรอม เค; ปาลู, G.; เชอร์ชาน เอสพี ; แอททริช, ด.; เรซาอี เอ็น; อัลจาบาลี, เอเอเอ ; กอช เอส; และอื่น ๆ โครงสร้างพื้นฐานของการเร่งการเข้าสู่เซลล์โฮสต์โดย SARS-CoV-2† FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [ครอสรีฟ]

For more information:1950477648nn@gmail.com