SARS-CoV-2-การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงและการเกิดโรคของโควิด-19 ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม:

การทบทวนนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อรวมผลการวิจัยเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลและลักษณะความรุนแรงและความสามารถในการก่อโรคของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา (COVID-19) โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โคโรนาไวรัส 2 (SARS-CoV-2) และความเกี่ยวข้อง ถึงสี่ขั้นตอนทั่วไปในการพัฒนาของการติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน สี่ขั้นตอนเหล่านี้คือการรุกราน การปิดกั้นหลักของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของไวรัส การมีส่วนร่วมของกลไกการป้องกันของไวรัสกับปัจจัยของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัว; และภาวะแทรกซ้อนเฉียบพลันระยะยาวของโควิด-19 ระยะการบุกรุกทำให้เกิดการรับรู้ของสไปค์โปรตีน (S) ของตัวรับเซลล์เป้าหมายของ SARS-CoV-2 กล่าวคือ ตัวรับหลัก (เอนไซม์เปลี่ยนแองจิโอเทนซิน 2, ACE2) ตัวรับร่วม และตัวรับทางเลือกที่เป็นไปได้

การมีอยู่ของตัวรับที่หลากหลายทำให้ SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์ประเภทต่างๆ รวมถึงเซลล์ที่ไม่แสดง ACE2 ในระหว่างขั้นตอนที่สอง การสังเคราะห์ SARS-CoV-2 ที่มีโครงสร้างหลายหน้าที่ ไม่มีโครงสร้าง และโปรตีนเพิ่มเติมส่วนใหญ่ในเซลล์ที่ติดเชื้อมีส่วนเกี่ยวข้องกับการปิดกั้นปฐมภูมิของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของไวรัส

ความซ้ำซ้อนในระดับสูงและการดำเนินการอย่างเป็นระบบที่แสดงลักษณะของปัจจัยก่อโรคเหล่านี้ทำให้ SARS-CoV-2 สามารถเอาชนะกลไกการต้านไวรัสในระยะเริ่มต้นของการบุกรุกได้ ขั้นตอนที่สามประกอบด้วยการป้องกันไวรัสแบบพาสซีฟและแอคทีฟจากปัจจัยของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัว การเอาชนะการทำงานของเกราะป้องกันที่จุดเน้นของการอักเสบ และการแพร่กระจายของ SARS-CoV-2 ในร่างกาย ระยะที่สี่เกี่ยวข้องกับการใช้งานรูปแบบต่างๆ ของภาวะแทรกซ้อนเฉียบพลันและระยะยาวของโควิด-19 ความสามารถของ SARS-CoV-2 ในการกระตุ้นภูมิต้านตนเองและวิถีการอักเสบอัตโนมัติของการบุกรุกของเนื้อเยื่อและการพัฒนาของทั้งกลไกกดภูมิคุ้มกันและกลไกการแพ้มากเกินไปของการอักเสบตามระบบเป็นสิ่งสำคัญในขั้นตอนของการติดเชื้อนี้

การอักเสบคือการป้องกันการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อการรุกรานจากภายนอก ซึ่งแสดงออกด้วยอาการต่างๆ เช่น ปวดเฉพาะที่ แดง บวม และร้อน เมื่อร่างกายติดเชื้อหรือได้รับบาดเจ็บ ระบบภูมิคุ้มกันจะกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบเพื่อกำจัดเชื้อโรคหรือทำร้ายเนื้อเยื่อ ซึ่งจะเป็นการฟื้นฟูโครงสร้างและการทำงานของเนื้อเยื่อ ระบบภูมิคุ้มกันยังปล่อยตัวไกล่เกลี่ยการอักเสบที่โต้ตอบเพื่อทำให้เกิดการอักเสบ ตัวกลางเหล่านี้รวมถึงอินเตอร์ลิวคิน ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก และอินเตอร์ฟีรอน ซึ่งทำงานโดยทำให้เกิดการอักเสบและดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ เช่น เซลล์เม็ดเลือดขาว เพื่อโจมตีเชื้อโรคหรือสร้างเนื้อเยื่อใหม่ ในชีวิตประจำวันเราควรให้ความสำคัญกับการปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche มีผลอย่างมากต่อการปรับปรุงภูมิคุ้มกัน โพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

คลิกเพื่อทราบประโยชน์ของ cistanche tubulosa

คำสำคัญ:

ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว; ภูมิต้านทานผิดปกติ; ความเครียดระดับเซลล์ ไซโตไคน์; อินเตอร์เฟอรอน; กลุ่มอาการหลังโควิด-19; ตัวรับ; SARS-CoV-2; ซูเปอร์แอนติเจน; การอักเสบของระบบ

1. บทนำ

การแพร่ระบาดที่เกี่ยวข้องกับไวรัสเบต้าโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ ( -CoVs หรือ Beta-CoVs) กลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โคโรนาไวรัส 2 (SARS-CoV-2) ที่ทำให้เกิดการระบาดของโรคไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) เป็นความท้าทายด้านสาธารณสุขที่สำคัญทั่วโลก [1]

เมื่อวันที่ 31 ธันวาคม 2019 สำนักงาน WHO ประจำประเทศจีนได้รับแจ้งกรณีโรคปอดบวมที่ไม่ทราบสาเหตุซึ่งตรวจพบในอู่ฮั่น (มณฑลหูเป่ย์ของจีน) ซึ่งต่อมาจะถือเป็นศูนย์กลางการแพร่กระจายของ SARS-CoV-2

การเกิดขึ้นของ COVID ในปัจจุบัน-19 นับเป็นการแพร่ระบาดรุนแรงครั้งที่สามที่เกิดจาก -CoV ในมนุษย์ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา รองจากโรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง (SARS) และโรคทางเดินหายใจตะวันออกกลาง (MERS) ในปี 2545 และ 2555 ตามลำดับ [2]. ในขณะเดียวกัน SARSCoV-2 ซึ่งมีเกราะป้องกันชั้นนอกที่แข็งที่สุดชนิดหนึ่ง คาดว่าจะมีความยืดหยุ่นสูงในน้ำลายหรือของเหลวอื่นๆ ในร่างกาย และภายนอกร่างกาย ดังนั้นจึงมีศักยภาพในการส่งผ่านอุจจาระ [3]

การเกิดโรคของ COVID-19 นั้นซับซ้อน แต่สามารถอธิบายตามแนวคิดได้โดยใช้แบบจำลองทั่วไปสำหรับกระบวนการทางพยาธิสภาพหลักสามกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ— อาการเฉพาะที่ของการอักเสบทั่วไปแบบคลาสสิก (แบบบัญญัติ) การอักเสบตามระบบอย่างเฉียบพลัน และการอักเสบตามระบบแบบเรื้อรังของ ความเข้มข้นต่ำ [4] ความน่าจะเป็นของกระบวนการหลังจะเพิ่มขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่มีภาวะ metabolic syndrome เบาหวานชนิดที่ 2 และโรคเรื้อรังที่รุนแรงอื่นๆ [4,5]

อีกด้านหนึ่งของการวิจัยเกี่ยวกับการเกิดโรคโควิด-19 คือการศึกษาปัจจัยความรุนแรงและปัจจัยก่อโรคที่คัดเลือกเฉพาะสำหรับไวรัส -CoV โดยทั่วไป หรือเฉพาะกับ SARS-CoV-2 ปัจจัยเหล่านี้เป็นตัวกำหนดความจำเพาะของโรคที่เกี่ยวข้อง ดังนั้น SARS-CoV-2 จึงใช้กลยุทธ์การทำให้เกิดโรคจากไวรัสแบบดั้งเดิมที่แตกต่างกันสามชุด:

(1) การรับรู้ของไวรัสโดยตัวรับของเซลล์ ซึ่งแบ่งตามหน้าที่ได้ 3 กลุ่ม คือ

(a) ตัวรับที่ทำให้ไวรัสสามารถเจาะเซลล์เป้าหมายได้ ในการใช้กลยุทธ์นี้ ไวรัสพยายามเพิ่มความสัมพันธ์ที่ผูกพันกับพวกมัน รวมทั้งขยายการทำงานของตัวรับเหล่านี้และตัวรับร่วมของพวกมัน [6]

(b) ตัวรับที่ส่งข้อมูลไปยังเซลล์เป้าหมายที่เป็นประโยชน์สำหรับไวรัส (การรวมกันของคุณสมบัติ A และ B เป็นไปได้ในตัวรับเดียว)

(c) ตัวรับของเซลล์ซึ่งหลังจากรู้จักไวรัสแล้วจะเริ่มตอบสนองต่อไวรัส ในกรณีนี้ กลยุทธ์ของไวรัสคือการยับยั้งตัวรับเหล่านี้และเส้นทางการส่งสัญญาณของพวกมัน [6]

(2) การยับยั้งการตอบสนองของไวรัสจากทั้งเซลล์เป้าหมายที่ติดเชื้อและระบบภูมิคุ้มกันของสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์ กลยุทธ์ไวรัสนี้ยังสามารถแบ่งย่อยออกเป็นหลายองค์ประกอบ:

(a) การยับยั้งฤทธิ์ต้านไวรัสในช่วงแรกของ interferons (IFNs) ประเภท 1 (INF-I) และประเภท 3 (IFN-III)

(b) การหยุดชะงักของเส้นทางการส่งสัญญาณความเครียดระดับเซลล์สากลหรือเส้นทางภูมิคุ้มกันเฉพาะ

(c) การป้องกันไวรัสจากการกระทำโดยตรงของปัจจัยตอบสนองของยาต้านไวรัส

(3) ความสามารถของไวรัสในการกระตุ้นการรุกรานของระบบภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อในรูปแบบของภูมิต้านทานตนเองและกระบวนการอักเสบอัตโนมัติเป็นกลยุทธ์แยกต่างหากสำหรับการอยู่รอดของไวรัสในร่างกายโฮสต์

ข้อมูลใหม่เกี่ยวกับการมีอยู่ของตัวรับ SARSCoV ที่รู้จักและไม่รู้จักจำนวนมากทำให้สามารถประเมินประสิทธิภาพของการปิดกั้นตัวรับไวรัสหลัก (ACE2) ในการรักษาโควิด-19 ได้อย่างสมจริงยิ่งขึ้น ข้อมูลเชิงลึกที่ลึกขึ้นเกี่ยวกับระยะและความซ้ำซ้อนในการดำเนินการของปัจจัยการก่อโรคของไวรัสในระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดความต้องการแนวทางการรักษาไวรัสก่อโรค COVID{3}} ที่ครอบคลุมมากขึ้น

ดังนั้น จุดประสงค์ของการทบทวนนี้คือเพื่อจัดระบบข้อมูลเกี่ยวกับกลไกการเจาะทะลุของไวรัสเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย การยับยั้งการป้องกันภูมิคุ้มกันของไวรัส และวิถีทางที่เป็นไปได้ในการพัฒนากระบวนการภูมิต้านทานตนเองและการอักเสบอัตโนมัติ การทบทวนจะพยายามบูรณาการและจัดระบบกลไกต่างๆ ที่ขัดแย้งกันภายในของความรุนแรงและการก่อโรคของ SARS-CoV-2

2. ลักษณะทั่วไปของการติดเชื้อ SARS-CoV-2

ไวรัส SARS-CoV-2 อยู่ในกลุ่มของไวรัสห่อหุ้มที่มีจีโนม RNA สายเดี่ยวที่เป็นบวก [7] มันถูกจัดอยู่ในลำดับ Nidovirales วงศ์ Coronaviridae วงศ์ย่อย Coronavirinae และสกุล Betacoronavirus [8]

ขนาดจีโนมของ SARS-CoV-2 มีความสำคัญและมีจำนวนถึง 29.99 kb [9] องค์กรของมันคล้ายกับ CoVs อื่น ๆ และส่วนใหญ่ประกอบด้วยกรอบการอ่านแบบเปิด (ORF) ประมาณ 67 เปอร์เซ็นต์ของจีโนม SARS-CoV-2 คือ ORF1ab หลังเข้ารหัสการสังเคราะห์โพลีโปรตีนในเซลล์ที่ติดเชื้อ (1a, 1ab) หลังจากการสังเคราะห์ โพลีโปรตีนจะถูกย่อยสลายโดยโปรตีเอสสองตัว (nsp3 และ nsp5) เป็นโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างแยกกัน 16 ชนิด (nsp1–16): 11 ช้อนชาจากส่วน ORF1a (nsp1 ถึง nsp11) และ 5 จากส่วน ORF1b (nsp12 ถึง nsp16) [10 –12]. ส่วนที่เหลืออีก 33 เปอร์เซ็นต์ของจีโนม SARS-CoV-2 แสดงโดยยีนของโปรตีนโครงสร้างและเสริม (เพิ่มเติม) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10) ORFs ถูกกระจายระหว่างยีนโครงสร้างและดังนั้นเข้ารหัสโปรตีนของไวรัส: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12–21]

โปรตีนโครงสร้างของ SARS-CoV สี่ชนิด-2—(1) สไปค์ (S) ไกลโคโปรตีน, (2) ไกลโคโปรตีนซองเล็ก (E), (3) ไกลโคโปรตีนเมมเบรน (M) และ (4) โปรตีนนิวคลีโอแคปซิด (N )—มีหน้าที่รับผิดชอบในการจำลองแบบและโครงสร้างของไวรัส ไวรัสจับกับตัวรับของเซลล์ (S) เช่นเดียวกับการก่อโรคของไวรัส [14,22,23] (รูปที่ 1)

เมื่อรวมตัวกันแล้ว ไวรัสจะถูกขนส่งโดยถุงน้ำไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ของโฮสต์และปล่อยออกมาโดยเอ็กโซไซโทซิส เมื่อถูกขนส่งไปยังผิวเซลล์ S-โปรตีนช่วยให้เซลล์ที่ติดเชื้อและแข็งแรงสามารถหลอมรวมได้ ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของเซลล์หลายนิวเคลียสขนาดใหญ่ซึ่งแพร่กระจายไวรัสในสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์ [24]

ลักษณะทั่วไปของ -CoV ทั้งสามที่รู้จักกันดี ได้แก่ SARS-CoV-1 (สาเหตุของโรคซาร์ส), MERS-CoV และ SARS-CoV-2 คือพวกมันสามารถทำซ้ำใน ทางเดินหายใจส่วนล่างและทำให้เกิดโรคปอดบวมถึงแก่ชีวิตได้ [2] โอกาสในการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วด้วยการพัฒนาของอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน (ARDS) [25] ในกรณีนี้ การขยายตัวของไวรัสในร่างกาย ภาวะขาดออกซิเจน การเข้าสู่กระแสเลือดของเนื้อเยื่อที่สลายตัวเข้าสู่กระแสเลือด การกระตุ้นทางพยาธิวิทยาของทีเซลล์และแมคโครฟาจมากเกินไป และการกระตุ้นเม็ดเลือดขาวภายในหลอดเลือด ระบบส่วนเสริม และภาวะหยุดเลือดทำให้เกิดกลุ่มอาการกู้ชีพที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค การอักเสบของระบบ [4,25,26].

ไวรัส SARS-CoV-2 มีอันตรายน้อยกว่า SARS-CoV-1 หรือ MERS-CoV อย่างมาก แต่แพร่เชื้อได้ง่ายและรวดเร็วกว่ามาก [27,28] ระยะฟักตัวที่ยาวนานและการมีอยู่ของเชื้อโควิดที่ไม่แสดงอาการ-19 ตลอดจนระดับการแพร่เชื้อและการแพร่เชื้อในระดับสูง ทำให้การระบุ การติดตาม และการกำจัดโรคนี้เป็นเรื่องที่ท้าทาย [27,28]

เส้นทางหลักของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 คือผ่านทางละอองในทางเดินหายใจ แต่การสัมผัสกับพื้นผิวที่ติดเชื้อก็มีความสำคัญเช่นกัน [29] ระยะฟักตัวของโควิด-19 อยู่ที่สามถึง 14 วัน และขึ้นอยู่กับสถานะภูมิคุ้มกัน [30] อาการโดยทั่วไปของโควิด-19 ได้แก่ อ่อนเพลีย มีไข้ ไอแห้ง รู้สึกไม่สบาย เจ็บคอ สูญเสียการรับรสและ/หรือได้กลิ่น และในบางกรณีอาจมีอาการหายใจถี่ ท้องร่วง และสัญญาณที่มีลักษณะเฉพาะของโรคปอดอักเสบจากไวรัส [31] ].

ชั้นพิเศษของไวรัสคือการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับที่มีหน้าที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันของไวรัส โดยพื้นฐานแล้วสิ่งเหล่านี้คือตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRRs) ซึ่งจดจำโครงสร้างโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งเรียกว่าเชื้อโรคหรือรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บ (PAMP และ DAMP) PAMPs เกี่ยวข้องกับจุลินทรีย์ก่อโรค ในขณะที่ DAMPs เกี่ยวข้องกับส่วนประกอบของเซลล์โฮสต์ที่ปล่อยออกมาระหว่างการทำลายเซลล์หรือการตายของเซลล์ ตระกูล PRR หลักสำหรับการจดจำ RNA ของไวรัสในเอนโดโซมคือ Toll-like receptors (TLR) ในขณะที่ RNA ของไวรัสในไซโตพลาสซึมนั้นถูกจดจำโดย RIG-I-like receptors (RLR) [32]

การเปิดใช้งานตัวรับเหล่านี้นำไปสู่การกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของไวรัส ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการผลิต IFN Scavenger receptors (SR) เป็นกลุ่มโมเลกุลพิเศษที่มีปฏิสัมพันธ์กับไวรัสแบบไม่เฉพาะเจาะจง [33] นี่คือตัวรับกลุ่มใหญ่ที่จุดตัดของภูมิคุ้มกันและเมแทบอลิซึม พวกมันแสดงออกอย่างเด่นชัดบน stromal macrophages และเซลล์ dendritic [34] นอกจากนี้ SR สามารถทำหน้าที่เป็นปัจจัยร่วมของ PRR รวมถึง TLR ในการรับรู้และการวางตัวเป็นกลางของไวรัสโดยเซลล์ของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ แต่ในบางกรณีก็สามารถทำหน้าที่เป็นประตูสู่ไวรัส (รวมถึง SARS-CoV-2 ) เพื่อทำให้เซลล์ติดเชื้อ [35]

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) ของยีนที่กระตุ้น IFN (ISG) [36–40]

ผลกระทบของไวรัสต่อกลไกการกระตุ้นของความเครียดระดับเซลล์ในเซลล์ภูมิคุ้มกันก็มีความสำคัญเช่นกัน เนื่องจากมันทำให้เกิดการกระตุ้นแบบโพลีโคลนอลและการตายของเซลล์เม็ดเลือดขาว (ส่วนใหญ่เป็นทีเซลล์) การกระตุ้นทางพยาธิวิทยาของมาโครฟาจ และภาวะกดภูมิคุ้มกัน [41]

ไวรัส RNA เช่น CoVs แสดงอัตราการวิวัฒนาการที่สูงกว่าไวรัส DNA เนื่องจากความไวสูงต่อข้อผิดพลาดในการจำลองแบบซึ่งอาศัยโดย RNA polymerase หรือ reverse transcriptase และเนื่องจากขนาดที่สำคัญของประชากรไวรัสที่มีอัตราการจำลองที่สูงกว่า [42,43] . ปัจจุบัน การระบุการกลายพันธุ์ของ SARS-CoV-2 ทั้งหมดและความเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาแทบจะเป็นไปไม่ได้ ส่วนใหญ่เป็นเพราะมีผู้ป่วยที่ไม่แสดงอาการ [24]

อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ทั่วโลกเกี่ยวกับระบาดวิทยาจีโนมที่รู้จักของ SARSCoV-2 มีอยู่ในสาธารณสมบัติ [44] Omicron มีลักษณะของการกลายพันธุ์จำนวนมากในโปรตีนสไปค์ (มากกว่า 30) เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ใหม่ในโปรตีน nsp12 และ nsp14 [45–47] Omicron สามารถแพร่เชื้อได้ดีกว่า Delta SARS-CoV ที่แพร่กระจายไปทั่วยุโรป-2; มีความสามารถในการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันอย่างมีนัยสำคัญ (รวมถึงจากวัคซีนที่ใช้ในปัจจุบัน) และแพร่กระจายได้เร็วกว่าไวรัสสายพันธุ์ก่อนหน้า [48–54]

โดยรวมแล้ว จีโนมของไวรัส SARS-CoV-2 ที่แพร่ระบาดในปัจจุบันมีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญเมื่อเทียบกับจีโนมอ้างอิงที่ได้รับในเดือนมกราคม 2020 การกลายพันธุ์ที่สำคัญที่สุดซึ่งเปลี่ยนแปลงความรุนแรงและความสามารถในการก่อโรคอย่างมีนัยสำคัญเกิดขึ้นในโปรตีน [9] นอกจากนี้ยังอธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงที่เป็นอันตรายใน nsp12 ใน N-โปรตีน [55,56] การแพร่กระจายของการกลายพันธุ์ใหม่ในเอสโปรตีนอาจลดประสิทธิภาพของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อวัคซีน [57] การประเมินอย่างเป็นระบบของการกลายพันธุ์ที่เป็นไปได้ทั้งหมด 3686 รายการในอนาคตในโดเมน S-protein ที่จับกับตัวรับเซลล์แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ในอนาคตน่าจะทำให้ SARS-CoV-2 แพร่ระบาดมากยิ่งขึ้น [58]

3. ตัวรับ SARS-CoV-2

Coronaviruses จับกับตัวรับโฮสต์ผ่าน S-glycoproteins ซึ่งเป็นสื่อกลางในการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์และการแทรกซึมของไวรัส [59] ตัวรับหลักสำหรับ SARS-CoV-2 คือเอนไซม์เปลี่ยนแองจิโอเทนซินเมมเบรน 2 (ACE2) [60] ACE2 มี 2 ไอโซฟอร์ม และหนึ่งในนั้นไม่สามารถจับกับ SARS-CoV ได้-2 [61–63]

S-โปรตีนสร้างไตรเมอร์บนพื้นผิวของไวรัส [64] หลังจากการทำงานร่วมกันของตัวรับ RBD โปรตีน S จะผ่านการสลายโปรตีนที่หน่วยย่อย S1 ที่ปลาย N และหน่วยย่อย S2 ที่ปลาย C ของโฮสต์โปรตีเอส การสลายโปรตีนบางส่วนนี้ถูกเร่งปฏิกิริยาโดย transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) และสามารถกระตุ้นได้โดย furin หรือ furin-like proteases (เช่น plasmin) หรือหลังจาก endocytosis โดย cathepsins B/L [64] โดเมนการจับตัวรับ (RBD) ของหน่วยย่อย S1 โต้ตอบโดยตรงกับ ACE2 (รูปที่ 2) อย่างไรก็ตาม ใน S-protein trimer มีเพียงหนึ่งในสามของ RBD เท่านั้นที่สามารถหันขึ้นด้านบนในรูปแบบที่เข้าถึงตัวรับได้

ในขณะเดียวกัน SARS-CoV-2 อยู่ในสถานะที่มีกิจกรรมต่ำสำหรับการจับกับ ACE2 เป็นเวลานาน เนื่องจาก RBD ได้รับการปกป้องด้วยส่วนประกอบคาร์โบไฮเดรตของ S-glycoprotein ซึ่งช่วยปกป้องไวรัสจากแอนติบอดี [ 65]. ดังนั้น RBD จึงผ่านการเคลื่อนไหวตามโครงสร้างบานพับที่บดบังหรือเปิดเผยปัจจัยที่จับกับรีเซพเตอร์เป็นการชั่วคราว [66] คุณสมบัติ SARS-CoV-2 นี้จำกัดความสามารถในการทำให้ไวรัสเป็นกลางด้วยแอนติบอดีและยาที่มีเป้าหมายในการจับกับ RBD

รูปที่ 2 การทำงานของตัวรับของ SARS-CoV-2 S-โปรตีน โปรโปรตีนคอนเวอร์เตส (เช่น ฟูริน) ทำหน้าที่หลังจากไวรัสจับกับ ACE2 การมีตำแหน่งรอยแยกของฟูรินที่ขอบ S1/S2 ใน SARS-CoV-2 อาจลดการพึ่งพาโปรตีเอสของเซลล์เป้าหมาย [65] โปรตีเอสที่ผิวเซลล์ (เช่น TMPRSS2) กระตุ้นความแตกแยกของ S1 และการแยกออกจากโดเมน S2 [64] แอซิดไลโซโซมโปรตีเอสทำหน้าที่หลังจากเอนโดไซโทซิสของไวรัสในเส้นทางไลโซโซมของการเปลี่ยนแปลงของไวรัสในเอนโดโซม นอกจากนี้ เนื่องจากความซับซ้อนของกระบวนการในร่างกายและการติดเชื้อ SARS-CoV ของเซลล์ชนิดต่างๆ-2 โฮสต์โปรตีเอสอื่นๆ อาจมีส่วนร่วมในการแยกโปรตีน SARS-CoV-2 S ที่คล้ายกัน [15] .

ดังนั้น หลังจากยึดติดกับรีเซพเตอร์แล้ว กระบวนการสลายโปรตีนจะกระตุ้นเอส-โปรตีน และทำให้การหลอมรวมของเยื่อหุ้มของไวรัสและเซลล์เป้าหมายเป็นไปได้ ตามด้วยการปล่อย RNA ของไวรัสเข้าไปในไซโตพลาสซึมของเซลล์

ในกรณีนี้ หน่วยย่อย S1 ส่วนปลายมีบทบาทในการจดจำและจับตัวรับ ในขณะที่หน่วยย่อย S2 ที่ยึดไว้จะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการหลอมรวมของเยื่อหุ้มของไวรัสและเซลล์เจ้าบ้าน [67] SARS-CoV-1 ยังเข้าสู่เซลล์โดยเส้นทางเอนโดโซม ซึ่งเอส-โปรตีนถูกกระตุ้นสำหรับการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์ของไวรัสและเอนโดโซมโดยโปรตีเอสที่มีลักษณะคล้ายทริปซิน (เช่น แคเทพซิน บี) ในสภาพแวดล้อมภายในเอนโดโซมที่เป็นกรด [68] . เส้นทางนี้ค่อนข้างเป็นไปได้สำหรับ SARS-CoV-2 [69,70] ตัวรับร่วมหลายตัวที่ทำงานร่วมกันกับ ACE2 สามารถกระตุ้นทางเดินเอนโดโซม [65]

เนื่องจากความแตกต่างในสเปกตรัมของตัวแปรทางพันธุกรรมของ ACE2 ตัวรับ ACE2 มีระดับความสัมพันธ์ในการจับกับ S-โปรตีนที่แตกต่างกัน การแปรผันของ ACE2 หลายรูปแบบสามารถสร้างสารเชิงซ้อนของการกลายพันธุ์แบบคู่ที่สัมพันธ์กันสูงกับ S-โปรตีน ซึ่งอาจส่งผลต่อความไวต่อการติดเชื้อของแต่ละคน [71]

ยิ่งกว่านั้น ยังพบตัวแปรหลายร้อยชนิดในโดเมน RBD ซึ่ง V367F ชนิดกลายพันธุ์ที่หมุนเวียนทั่วโลกอย่างต่อเนื่องนั้นแสดงความสัมพันธ์ที่ผูกพันกับ ACE2 มากขึ้น [72] การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์จำนวนมากใน S-โปรตีนยังบ่งชี้ถึงความสามารถของสไปค์โปรตีนในการรับคุณสมบัติใหม่ของความจำเพาะของลิแกนด์ [73] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความสำคัญของการค้นหาตัวรับ ACE2 ทางเลือกสำหรับ SARS-CoV-2 ถูกเน้นโดยรายงาน ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ไขกระดูกที่ไม่แสดง ACE2 อาจติดเชื้อไวรัสนี้ได้ [74]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการค้นพบโปรตีนเมมเบรนหลายชนิดที่สามารถทำหน้าที่เป็นปัจจัยร่วมของ ACE2 หรือตัวรับทางเลือก (ตารางที่ 1) ดังนั้น S-glycoprotein สามารถโต้ตอบกับตัวรับได้ไม่เพียงแค่ผ่านส่วนโปรตีนเท่านั้น แต่ยังจับกับตัวรับเลคตินด้วยส่วนประกอบของคาร์โบไฮเดรต (N-glycans ของหน่วยย่อย S1 ซึ่งมีโอลิโกมานโนสและน้ำตาลเชิงซ้อนที่ป้องกันไวรัสจากแอนติบอดี) [15, 75,76]. ในทางกลับกันไซต์ S1 ที่มีลักษณะคล้ายเลคตินจะจับกับเฮปาริน ซึ่งอาจส่งผลกระทบและแม้แต่ป้องกันการบุกรุกของไวรัส [77] ในทางตรงกันข้าม การจับของไซต์ S1 ที่มีลักษณะคล้ายเลคตินกับไกลโคคาไลซ์ของเซลล์เป้าหมายสามารถอำนวยความสะดวกในการบุกรุก เนื่องจากไกลโคคาไลซ์มีน้ำตาลตัวรับร่วมสำหรับจับซาร์ส-โควี-2 กล่าวคือ กรดเซียลิก O-อะซิติเลต [78] และเฮปาแรนซัลเฟต [79].

แสดงให้เห็นว่าเฮพารันซัลเฟตสามารถเพิ่มการแทรกซึมของไวรัสหลายชนิด [80] การทำงานร่วมกันของโดเมน S1 ที่มีลักษณะคล้ายเลคตินกับไกลโคคาไลซ์ของเซลล์เป้าหมายอาจมีปัจจัยร่วมที่สำคัญสำหรับการทำงานของตัวรับ ACE2 ในระหว่างการติดเชื้อเซลล์ด้วย SARS-CoV-2 [79,81] ความเป็นไปได้ของโปรตีน SARS-CoV-2 S ที่จับกับ integrin receptors ของ RGD motif (Arg-Gly-Asp) ในโดเมน RBD S1 ก็มีการกล่าวถึงเช่นกัน [82] ในขณะเดียวกัน ก็ไม่ชัดเจนเสมอไปว่าการโต้ตอบเหล่านี้นำไปสู่การบุกรุกของไวรัสหรือการทำให้ไวรัสเป็นกลางหรือไม่

ไวรัส RNA จำนวนมากใช้ถุงนอกเซลล์ (exosomes และ exosomes) เพื่อย้ายไปยังเซลล์โฮสต์ใหม่ [107,108] ถุงเหล่านี้ช่วยให้ไวรัสสามารถติดเชื้อในเซลล์ผ่านตัวรับเฉพาะของไวรัสได้เช่นเดียวกับในลักษณะที่เป็นอิสระ มีการแนะนำว่าเส้นทางการขนส่งของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการปลดปล่อย SARS-CoV-2-ถุงนอกเซลล์ที่บรรจุอยู่อาจแสดงถึงกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการกำเริบของการติดเชื้อ COVID-19 [109] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง exosomes ที่แสดง ACE2, CD9 และ tetraspanins อื่นๆ บนพื้นผิวสามารถเป็นตัวกลางของการติดเชื้อ COVID-19 [110] ในขณะเดียวกัน เอ็กโซโซมสามารถถ่ายโอนอนุภาคไวรัสจากเซลล์ที่ติดเชื้อไปยังเซลล์ที่มีสุขภาพดีและปรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ดังนั้นจึงสามารถนำไปใช้ประโยชน์ในการบำบัดโควิด-19 [111]

โดยรวมแล้ว การเข้ามาของ SARS-CoV-2 ในเซลล์โฮสต์เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนและมีหลายปัจจัย แม้แต่กลไกหลักที่เกี่ยวข้องกับ ACE2 ก็ต้องการการมีส่วนร่วมของโมเลกุลเสริมจำนวนมากในกระบวนการนี้ เช่น โปรตีน ตัวรับร่วม และตัวกระตุ้นการแสดงออกของพวกมัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การมีอยู่ของ coreceptors ช่วยให้ SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ ACE2 ต่ำบนเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะเดียวกันก็มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเกี่ยวกับความพร้อมใช้งานของเส้นทาง ACE2 ทางเลือกสำหรับการติดเชื้อในเซลล์เป้าหมาย [100] กลไกต่างๆ ของ SARS-CoV-2 tropism ในเนื้อเยื่อของมนุษย์สามารถอธิบายถึงการแพร่ระบาดของโรคได้สูง เช่นเดียวกับการบุกรุกของไวรัสในอวัยวะภายในระหว่างการลุกลามของ COVID-19 (ตารางที่ 1)

อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับบทบาทของ CD147 ในฐานะ ACE2-ตัวรับอิสระสำหรับ SARS-CoV-2 [89] ยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างสมบูรณ์ [90] กลไก CD147 ดูเหมือนจะซับซ้อนและโดยอ้อมมากกว่า และเกี่ยวข้องกับการควบคุมการแสดงออกของเยื่อหุ้มเซลล์ ACE2 [90] ในขณะเดียวกัน แสดงให้เห็นว่าตัวรับ SR-B1 ของสคาเวนเจอร์ซึ่งจดจำไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) ส่งเสริมการแทรกซึมของ SARS-CoV-2 ด้วยวิธีที่ขึ้นกับ ACE2- [35] หน่วยย่อย S1 ของไวรัสจับกับส่วนประกอบของคอเลสเตอรอลและ HDL ซึ่งเพิ่มการดูดซึมของไวรัส

เนื่องจาก SR-B1 โต้ตอบกับตัวรับเหล่านี้ จึงพบว่า SARS-CoV-2 เข้าสู่เซลล์ที่แสดง ACE2 ได้ง่ายขึ้นเมื่อแสดง SR-B1 มีรายงานว่า SR-B1 แสดงออกร่วมกับ ACE2 ในเนื้อเยื่อปอดของมนุษย์และเนื้อเยื่อนอกปอดต่างๆ [35] ข้อเท็จจริงที่ว่า SR-B1 มีหน้าที่มากมาย รวมถึงเป็นตัวกำจัดไวรัส ตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และการแทรกซึมของไวรัสในระดับกลาง [101] อธิบายถึงการมีส่วนร่วมใน COVID-19

ความสามารถที่เป็นไปได้ของเลคตินชนิด C CD209L (L-SIGN) ในการทำหน้าที่เป็นตัวรับ SARS-CoV-1 อิสระบนเซลล์เป้าหมายได้รับการอธิบายด้วย [112,113] ในเรื่องนี้ ความสนใจของนักวิจัยมุ่งไปที่รายงานเกี่ยวกับการระบุ CD209L และโปรตีนที่เกี่ยวข้อง CD209 (DC-SIGN) ในฐานะตัวรับที่สามารถไกล่เกลี่ยการแทรกซึมของ SARS-CoV-2 เข้าสู่เซลล์ของมนุษย์ [97] . ตัวรับ CD209L และ CD209 โต้ตอบกับตำแหน่งเฉพาะลิแกนด์ (สำหรับ ACE2) ของ S-โปรตีนใน RBD

นอกจากนี้ CD209L ยังมีปฏิกิริยาที่เยื่อหุ้มเซลล์กับ ACE2 ซึ่งแนะนำบทบาทของ CD209L และ ACE2 heterodimerization ในการเจาะ SARS-CoV-2 และการติดเชื้อในเซลล์ประเภทที่มีทั้งสองอย่าง เช่น เซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ ซึ่งจะกำหนดทั้งบทบาทของ ACE2-อิสระและ ACE2-ของ CD209L ในการเข้าสู่ SARS-CoV-2 และการติดไวรัส CD209L และ CD209 แสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นตัวรับทางเลือกสำหรับ SARS-CoV-2 ในเซลล์ประเภทที่ ACE2 เหลือน้อยหรือไม่มีเลย ในขณะเดียวกัน การจับไวรัส CD209 ในแมคโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์ไม่ได้นำไปสู่การติดเชื้อของเซลล์เหล่านี้ แต่เป็นการใช้ประโยชน์จากอนุภาคของไวรัส ในขณะที่ในกรณีอื่น ๆ จะนำไปสู่การติดเชื้อของทีลิมโฟไซต์เมื่อสัมผัสกับแมคโครฟาจ [99]

ผู้ป่วยที่เป็น COVID ขั้นรุนแรง-19 แสดงให้เห็นถึงการเปิดใช้งานส่วนประกอบที่สำคัญในปอด ผิวหนัง และซีรั่ม [114] การเปิดใช้งานระบบคอมพลีเมนต์ในโควิด-19 เกิดขึ้นในหลายกลไก ซึ่งส่วนใหญ่เชื่อมโยงกับการเปิดใช้งานระบบห้ามเลือดและคาลลิไคร์น-ไคนิน ตลอดจนความเสียหายต่อเอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดและเนื้อเยื่ออื่นๆ [115,116] . ในทางกลับกัน SARS-CoV-2 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถกระตุ้นคอมพลีเมนต์ผ่านทางเดินเล็คติน [117]

มีหลักฐานเกี่ยวกับความสามารถของโปรตีน SARS-CoV-2 S ในการจับกับเมมเบรน PRRs รวมถึง TLR โดยเฉพาะ TLR4 [100,118,119] สันนิษฐานว่า S-โปรตีนจับกับ TLR4 และเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ TLR4 เพื่อเพิ่มการแสดงออกของ ACE2 บนพื้นผิวเซลล์ จึงช่วยอำนวยความสะดวกในการแทรกซึมของ SARS-CoV-2 เข้าไปใน alveolates ประเภท II [120] สิ่งนี้ก่อให้เกิดการทำลายเซลล์ การหยุดชะงักของการผลิตสารลดแรงตึงผิว และการพัฒนา ARDS

สันนิษฐานว่ากล้ามเนื้อหัวใจอักเสบที่เกิดจาก SARS-CoV-2 อาจเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งาน TLR4 และการกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติมากเกินไปในภายหลัง [120] S-โปรตีน SARS-CoV ดั้งเดิม-2 จับกับ TLR1 และ TLR6 แม้ว่าจะมีพลังงานจับต่ำกว่า TLR4 [119] ตามการศึกษาการเทียบท่าระดับโมเลกุล สิ่งสำคัญคือต้องจำไว้ว่า TLR สามารถสร้างสารเชิงซ้อนที่สลับซับซ้อนกับตัวรับอื่นๆ ต่อหน้าลิแกนด์ ซึ่งรวมถึง SR, อินทิกริน, เตตระสปานิน และตัวรับ Fc (FcR) [33,34] สถานการณ์นี้ขัดขวางการรับรู้พร้อมๆ กันของแอนติเจนของไวรัสที่มีลักษณะเฉพาะและไม่เหมือนใครเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ในสภาวะสมดุลทางพันธุกรรมและฟีโนไทป์ของสิ่งมีชีวิต การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ รวมทั้งการสะสมของลิแกนด์ PRR ภายในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DAMP ในเลือดและเนื้อเยื่ออื่นๆ จะเติบโตเหมือนหิมะถล่มเมื่อการติดเชื้อไวรัสดำเนินไป

SARS-CoV สายเดี่ยว-2 RNA สามารถจับกับ TLR7 และ TLR8 ในขณะที่ RNA ของไวรัสสายคู่ (สร้างขึ้นชั่วคราวระหว่างการจำลอง RNA ของไวรัสสายเดี่ยว) สามารถจับกับ TLR3 ในเซลล์มาโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์ [121] ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ (ผ่าน TLRs ในเอนโดโซม) กระตุ้นการตอบสนองของ IFN-I และการสร้างไซโตไคน์ต่างๆ ส่งผลให้เกิดการยับยั้งการติดเชื้อไวรัส [122]

อย่างไรก็ตาม PRRs ของตระกูล RLR โดยหลักแล้ว RIG-I (ยีน I ที่กระตุ้นกรดเรติโนอิก) และ MDA5 รู้จัก SARS-CoV-2 RNA ในไซโตพลาสซึมของเซลล์หลายชนิด ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความเครียดที่ขึ้นกับ IFN ในเซลล์ที่ติดเชื้อ [37,123 ]. ตัวรับเหล่านี้โต้ตอบกับ RNA แบบเกลียวคู่ของไวรัสที่ปรากฏระหว่างการจำลองแบบ RNA พวกมันมีโดเมนการเปิดใช้งานและการสรรหา caspase (การ์ด) ที่เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ apoptotic และการอักเสบต่างๆ เส้นทางการส่งสัญญาณ RLR เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณต้านไวรัสในไมโตคอนเดรีย (โปรตีนส่งสัญญาณต้านไวรัสไมโตคอนเดรีย, MAVS) MAVS นำไปสู่การผลิตคอมเพล็กซ์โปรตีนมัลติฟังก์ชั่นหลายตัวหลังจากการเปิดใช้งานที่ขึ้นกับ RLR บน ER และเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย RLR-MAVS ทำปฏิกิริยากับ STING (ตัวกระตุ้นของยีน interferon) และ TRAF3 (ปัจจัย 3 ที่เกี่ยวข้องกับ TNFR) กระตุ้น TBK1 (TANK-binding kinase 1) และ IKK (ตัวยับยั้ง B kinase epsilon) ไคเนส [114,124 ].

ปัจจัยการถอดความ IRF3 (ปัจจัยกำกับดูแลอินเตอร์เฟียรอน 3) และ NF-κB (ปัจจัยนิวเคลียร์-คัปปา B) จะถูกเปิดใช้งานโดยไคเนสเหล่านี้ [124–126] STING เป็น PRR ที่สำคัญในสถานการณ์นี้ เนื่องจากเป็นการรวมการตอบสนองต่อ RNA และ DNA ของไวรัส รวมถึง DAMPs ภายในเซลล์ (DNA ภายนอกที่ติดอยู่ในไซโตซอล) [127,128] IKK และ TBK1 ยังมีส่วนร่วมในเส้นทางการส่งสัญญาณ TLR3 (เปิดใช้งาน TRAF3) และ TLR4 (ผ่าน MyD88) [129,130] เส้นทางการส่งสัญญาณของ RLR, TLR, ตัวรับไซโตไคน์ และโครงสร้างการส่งสัญญาณอื่นๆ ที่กระตุ้นการผลิตอินเตอร์ฟีรอน (โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการเปิดใช้งานของ IRF3) และการพัฒนาของความเครียดระดับเซลล์โดยทั่วไป (โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการเปิดใช้งานของมัลติฟังก์ชั่น NF-κB) สามารถ จึงพันกันระหว่างการบุกรุกของไวรัส

ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 เส้นทางการส่งสัญญาณที่ใช้สื่อกลาง RLR/MAVS ไม่เพียงแต่มีบทบาทในการตอบสนองของไวรัสเท่านั้น แต่ความล้มเหลวยังสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติและกระตุ้นพายุไซโตไคน์ [37] นอกจากนี้ ผลกระทบของ SARS-direct CoV-2 ต่อ nod-like-receptor (NLR) และการเปลี่ยนแปลงทุติยภูมิในสภาวะสมดุลภายในเซลล์ทำให้เกิดเส้นทางความเครียดของเซลล์ที่ไม่เฉพาะเจาะจงของไวรัสในเซลล์ต่างๆ เช่น การเปิดใช้งาน NF-κB และ NLRP3 การชุมนุมที่ก่อให้เกิดการอักเสบ [131,132].

ในทางกลับกัน Inflammasomes จะเพิ่มการสังเคราะห์ IL-1 และ IL-18 รวมถึง pyroptosis ซึ่งเป็นเนื้อร้ายที่วางแผนไว้ชนิดหนึ่ง ซึ่ง DAMP จำนวนมากหลุดออกจากเซลล์ [133] การพัฒนาของการอักเสบอาจมีทั้งการป้องกันและก่อให้เกิดโรคขึ้นอยู่กับสถานการณ์ การทำงานผิดปกติของโควิด-19 ไม่เพียงส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อโฮสต์ แต่ยังทำให้เกิดการอักเสบตามระบบ [4] เส้นทางความเครียดระดับเซลล์อื่นๆ ที่ได้รับอิทธิพลจาก SARS-CoV-2 ได้แก่:

• ความเครียดออกซิเดชัน [134,135];

• autophagy และ lysosomal stress [136,137];

• การแพร่กระจายของโปรตีน; กระบวนการนี้มีความสำคัญต่อการควบคุมการทำงานและการสลายโปรตีนของโปรตีนภายในเซลล์จำนวนมาก [138];

• โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเครียดของไมโตคอนเดรียจะขึ้นอยู่กับเส้นทางการส่งสัญญาณ RLR/MAVS [139];

• เอนโดพลาสมิก เรติคูลัม (ER) ความเครียด [140];

• การแสดงออกของ RNA ที่ไม่เข้ารหัส [141–144];

• การแสดงออกของโปรตีนช็อกความร้อน (HSP) [81,145];

• การตอบสนองของเซลล์ต่อความเสียหายของ DNA [146,147];

• การก่อตัวของฟีโนไทป์ของสารคัดหลั่งของเซลล์ที่มีการอักเสบ ซึ่งสามารถแสดงออกเป็นอาการไซโตไคน์สตอร์มซินโดรมเมื่อถูกทำให้เป็นภาพรวมในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด

ดังนั้น การจดจำเซลล์เป้าหมายของ SARS-CoV-2 และในทางกลับกัน การจดจำเชื้อโรคโดยเซ็นเซอร์ของการป้องกันไวรัสของเซลล์จึงเป็นด่านแรกของการบุกรุกของไวรัส ในสถานการณ์นี้ ไม่เพียงแต่ตัวรับหลักของไวรัส (ACE2) และตัวรับร่วมเท่านั้นที่มีส่วนร่วม แต่ยังรวมถึงตัวรับสำรองของไวรัสด้วย ซึ่งช่วยให้ SARS-CoV-2 สามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์เป้าหมายจำนวนมากในอวัยวะต่างๆ ของมนุษย์ เส้นทางการส่งสัญญาณความเครียดของเซลล์ที่เป็นสากลและเฉพาะการบุกรุกของไวรัสหลายเส้นทางถูกกระตุ้นระหว่างการเจาะไวรัสเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย

นอกจากนี้ ในระดับของเซลล์แต่ละเซลล์และสิ่งมีชีวิตโดยรวม การเพิ่มขึ้นของการต่อต้านซึ่งกันและกันของระบบภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งขึ้นอยู่กับ IFN และระบบที่พัฒนาแล้ว (ไวรัสและโปรตีนที่ได้รับการคัดเลือก) ของปัจจัยสำคัญของไวรัสจะพัฒนาขึ้น ผลของการต่อสู้ครั้งนี้จะส่งผลต่อการพัฒนาและดำเนินไปของการติดเชื้อ

For more information:1950477648nn@gmail.com