ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของ AS03-adjuvanted SARS-CoV-2 Recombinant Protein Vaccine (CoV2 PreS DTM) ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี: ผลการวิจัยระหว่างกาลจากระยะที่ 2, การศึกษาแบบสุ่ม, การหาขนาดยา, การศึกษาแบบหลายศูนย์

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

สรุป

พื้นหลัง

เราประเมินของเราโรคซาร์ส-CoV-2วัคซีนโปรตีนรีคอมบิแนนท์พรีฟิวชันสไปค์ (CoV2 preS dTM) ที่มีสารเสริมต่างกัน ไม่เสริม และในตารางการจ่ายยาแบบฉีดครั้งเดียวและสองครั้งในการศึกษาระยะที่ 1-2 ก่อนหน้านี้ จากผลระหว่างช่วงเวลาจากการศึกษานั้น เราเลือกตารางการฉีดสองครั้งและยาเสริม AS03 สำหรับการพัฒนาทางคลินิกเพิ่มเติม อย่างไรก็ตาม การตอบสนองของแอนติบอดีต่ำกว่าที่คาดไว้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้สูงอายุ และการเกิดปฏิกิริยาตอบสนองที่สูงกว่าที่คาดไว้หลังจากสังเกตการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง ในการศึกษาปัจจุบัน เราประเมินความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของสูตรที่เหมาะสมของ CoV2 preS dTM ที่เสริมด้วย AS03 เพื่อแจ้งความคืบหน้าของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3

ประสบการณ์ Cistancheบนภูมิคุ้มกัน

วิธีการ

การศึกษาระยะที่ 2 แบบสุ่ม กลุ่มคู่ขนาน และช่วงขนาดยานี้ทำในผู้ใหญ่ (อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปี) รวมถึงผู้ที่มีโรคประจำตัวอยู่แล้ว ผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (ยกเว้นผู้ที่เพิ่งได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะเมื่อเร็วๆ นี้) หรือเคมีบำบัด) และผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการรุนแรงขึ้นโควิด-19ที่ศูนย์วิจัยทางคลินิก 20 แห่งในสหรัฐอเมริกาและฮอนดูรัส ไม่รวมสตรีที่ตั้งครรภ์หรือกำลังให้นมบุตร หรือสตรีมีครรภ์ที่ไม่ได้ใช้วิธีคุมกำเนิดหรืองดเว้นอย่างมีประสิทธิภาพ และผู้ที่ได้รับวัคซีนโควิด-19 ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่ม (1:1:1) โดยใช้ระบบเทคโนโลยีการตอบสนองเชิงโต้ตอบ โดยแบ่งชั้นตามอายุ (18–59 ปีและมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี) ผลการทดสอบ serodiagnostic อย่างรวดเร็ว (บวกหรือลบ) และสูง- เสี่ยงต่อสภาวะทางการแพทย์ (ใช่หรือไม่ใช่) เพื่อรับการฉีดสองครั้ง (วันที่ 1 และวันที่ 22) ที่ 5 ไมโครกรัม (ขนาดยาต่ำ) 10 ไมโครกรัม (ขนาดปานกลาง) หรือ 15 ไมโครกรัม (ขนาดสูง) แอนติเจน CoV2 preS dTM ที่มีเนื้อหา AS03 คงที่ . ผู้เข้าร่วมและผู้ประเมินผลลัพธ์ทั้งหมดถูกปิดบังเพื่อมอบหมายงานกลุ่ม เจ้าหน้าที่วิจัยที่ไม่ได้สวมหน้ากากที่เกี่ยวข้องกับการเตรียมวัคซีนไม่เกี่ยวข้องกับการประเมินผลลัพธ์ด้านความปลอดภัย เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการทุกคนที่ทำการทดสอบถูกสวมหน้ากากเพื่อรับการรักษา วัตถุประสงค์ด้านความปลอดภัยเบื้องต้นคือการอธิบายโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยของผู้เข้าร่วมทั้งหมด สำหรับสูตรวัคซีนของผู้สมัครแต่ละราย จุดยุติด้านความปลอดภัยได้รับการประเมินสำหรับผู้เข้าร่วมแบบสุ่มทุกคนที่ได้รับวัคซีนในการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งโดส (ชุดการวิเคราะห์ความปลอดภัย) และนำเสนอที่นี่สำหรับช่วงการศึกษาระหว่างกาล (จนถึงวันที่ 43) วัตถุประสงค์หลักในการสร้างภูมิคุ้มกันคือการอธิบายระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางกับตัวแปร D614G 14 วันหลังจากการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง (วันที่ 36) ในผู้เข้าร่วมที่โรคซาร์ส-CoV-2ไร้เดียงสาที่ได้รับการฉีดทั้งสองอย่าง โดยให้ตัวอย่างในวันที่ 1 และวันที่ 36 ไม่มีการเบี่ยงเบนของโปรโตคอล และไม่ได้รับวัคซีน COVID-19 ที่ได้รับอนุญาตก่อนวันที่ 36 การวัดค่าแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางโดยใช้การทดสอบการทำให้เป็นกลางของไวรัสหลอกและนำเสนอ ที่นี่ถึง 14 วันหลังจากทานครั้งที่สอง ตามวัตถุประสงค์ของการสร้างภูมิคุ้มกันแบบทุติยภูมิ เราประเมินแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในผู้เข้าร่วมที่ไม่ใช่เจ้าของภาษา การทดลองนี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov (NCT04762680) และปิดรับผู้เข้าร่วมรายใหม่ในกลุ่มประชากรตามรุ่นรายงานที่นี่

ผลการวิจัย

จากผู้เข้าร่วม 722 คนที่ลงทะเบียนและสุ่มสุ่มระหว่างวันที่ 24 กุมภาพันธ์ 2564 ถึง 8 มีนาคม 2564 721 คนได้รับการฉีดอย่างน้อยหนึ่งครั้ง (ขนาดต่ำ=240 ขนาดปานกลาง=239 และขนาดสูง=242 ). สัดส่วนของผู้เข้าร่วมรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้องขออย่างน้อยหนึ่งครั้ง (บริเวณที่ฉีดหรือระบบ) ใน 7 วันแรกหลังการฉีดวัคซีนใดๆ มีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับการรักษา (217 [91 เปอร์เซ็นต์] จาก 238 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 213 [90 เปอร์เซ็นต์] ของ 237 ในกลุ่มขนาดปานกลางและ 218 [91 เปอร์เซ็นต์] ของ 239 ในกลุ่มขนาดสูง); อาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้เกิดขึ้นชั่วคราว โดยส่วนใหญ่มีความรุนแรงน้อยถึงปานกลาง และเกิดขึ้นที่ความถี่และความรุนแรงสูงขึ้นหลังการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง ผู้เข้าร่วมสี่รายรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์ในทันที นักวิจัยพิจารณาสองคน (กลุ่มละหนึ่งกลุ่มในกลุ่มขนาดต่ำและกลุ่มขนาดปานกลาง) ว่าเกี่ยวข้องกับวัคซีน และอีกสองคน (กลุ่มละหนึ่งกลุ่มในกลุ่มที่ได้รับขนาดต่ำและปริมาณสูง) ถือว่าไม่เกี่ยวข้องกัน ผู้เข้าร่วมห้ารายรายงานว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เข้าร่วมทางการแพทย์เจ็ดเหตุการณ์ (สองคนในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำ หนึ่งในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลางและสี่ครั้งในกลุ่มที่ได้รับยาในระดับสูง) ไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับวัคซีนและไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น่าสนใจเป็นพิเศษ ท่ามกลางผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาต่อโรคซาร์ส-CoV-2ในวันที่ 36, 158 (98 เปอร์เซ็นต์) ของ 162 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ, 166 (99 เปอร์เซ็นต์) ของ 168 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และ 163 (98 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง 166 คนมีอย่างน้อย การเพิ่มระดับแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางไปยังตัวแปร D614G เพิ่มขึ้นสองเท่าจากการตรวจวัดพื้นฐาน การทำให้เป็นกลางทางเรขาคณิตของแอนติบอดี titers (GMTs) ในวันที่ 36 สำหรับผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาคือ 2189 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 1744–2746) สำหรับกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 2269 (1792–2873) สำหรับกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และ 2895 (2294 –3654) สำหรับกลุ่มที่ใช้ยาในปริมาณสูง อัตราส่วน GMT (วันที่ 36: วันที่ 1) เท่ากับ 107 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 85–135) ในกลุ่มขนาดต่ำ, 110 (87–140) ในกลุ่มขนาดปานกลาง และ 141 (111–179) ในกลุ่มขนาดสูง- กลุ่มยา การลดระดับแอนติบอดีในผู้ใหญ่ที่ไม่ใช่เจ้าของภาษา 21 วันหลังจากการฉีดหนึ่งครั้งมีแนวโน้มที่จะสูงกว่าระดับไทเทอร์หลังจากการฉีดสองครั้งในผู้ใหญ่ที่ไร้เดียงสา โดย GMT 21 วันหลังจากการฉีดหนึ่งครั้งสำหรับผู้เข้าร่วมที่ไม่ใช่เจ้าของภาษาคือ 3143 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 836– 11 815) ในกลุ่มขนาดต่ำ 2338 (593–9226) ในกลุ่มขนาดปานกลาง และ 7069 (1361–36 725) ในกลุ่มขนาดสูง

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogguagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan ชิ, ทีน่า ตอง, จอห์น เทรนอร์, คาร์ลอส เอ ดิแอซกรานาโดส*, สตีเฟน ซาวาริโน*

ซาโนฟี ปาสเตอร์, เรดดิ้ง, สหราชอาณาจักร (S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, ลอสแองเจลิส, แคลิฟอร์เนีย, สหรัฐอเมริกา (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, ซานเปโดรซูลา, ฮอนดูรัส (A Bueso MD); ซาโนฟี่ปาสเตอร์, ลียง, ฝรั่งเศส (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); ซาโนฟี ปาสเตอร์, เคมบริดจ์, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา (RM Chicz Ph.D.); คณะแพทยศาสตร์และวิทยาศาสตร์สุขภาพ George Washington, Washington, DC, USA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (BJ Essink MD); ศูนย์วิจัยมะเร็ง Fred Hutchinson, Seattle, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); มหาวิทยาลัยโรเชสเตอร์ คณะแพทยศาสตร์และทันตแพทยศาสตร์ เมืองโรเชสเตอร์ รัฐนิวยอร์ก สหรัฐอเมริกา (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, เตกูซิกัลปา, ฮอนดูรัส (DM Rivera M MD); สถาบันวิจัยกองทัพวอลเตอร์รีด, ซิลเวอร์สปริง, แมรี่แลนด์, สหรัฐอเมริกา (NL Michael MD); คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเยล, นิวเฮเวน, คอนเนตทิคัต, สหรัฐอเมริกา (O Ogguagu MD); New York University Grossman School of Medicine, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก, สหรัฐอเมริกา (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, เม็กซิโก (E Rivas MD); คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเอมอรี, แอตแลนตา, จอร์เจีย, สหรัฐอเมริกา (Prof NG Rouphael MD); วัคซีน GlaxoSmithKline, Wavre, เบลเยียม (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, USA (LD Sher MD); Harvard Medical School, บอสตัน, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA (J White MD); สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH), Rockville, MD, USA (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, โคลอมเบีย (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, ฝรั่งเศส (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, USA (J Shi MS); สาขาวิจัยการแปลวัคซีน, สถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติ, NIH, Rockville, MD, USA (T Tong DrPH); หน่วยงานวิจัยและพัฒนาขั้นสูงด้านชีวการแพทย์ วอชิงตัน ดีซี สหรัฐอเมริกา (J Treanor MD) ติดต่อกับ: Dr Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK

เพาะกาย cistancheบนภูมิคุ้มกัน

การตีความ

การฉีด CoV2 preS dTM-AS03 สองครั้งแสดงให้เห็นความปลอดภัยและการเกิดปฏิกิริยาที่ยอมรับได้ และการสร้างภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งในผู้ใหญ่ที่โรคซาร์ส-CoV-2ไร้เดียงสาและไม่ไร้เดียงสา ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนความก้าวหน้าในการประเมินระยะที่ 3 ของขนาดยาแอนติเจน 10 ไมโครกรัมสำหรับการฉีดวัคซีนเบื้องต้น และขนาดยาแอนติเจน 5 ไมโครกรัมสำหรับการฉีดวัคซีนเสริม

เงินทุน

ซาโนฟี่ ปาสเตอร์ และหน่วยงานวิจัยและพัฒนาชีวการแพทย์ขั้นสูง

บทนำ

โควิด-19ได้ก่อให้เกิดการเจ็บป่วยและการตายอย่างไม่เคยปรากฏมาก่อนทั่วโลก และยังคงทำลายล้างสุขภาพและเศรษฐกิจโลกอย่างต่อเนื่องเป็นเวลากว่า 2 ปีนับตั้งแต่การเกิดขึ้น1,2 ความพยายามที่ไม่ธรรมดาในการพัฒนา การผลิต และการกระจายของวัคซีนโควิด-19 ได้นำไปสู่วัคซีนหลายชนิด ได้รับการกำหนดให้ใช้ในกรณีฉุกเฉิน3 หรือได้รับการอนุมัติโดยสมบูรณ์ ความพยายามอย่างต่อเนื่องในการพัฒนาวัคซีนยังคงมีความจำเป็นต่อความต้องการทั่วโลก เพื่อเสนอทางเลือกวัคซีนทางเลือกที่มีรูปแบบความเสี่ยงด้านผลประโยชน์ที่ปรับให้เหมาะสมสำหรับประชากรที่หลากหลาย และเพื่อให้การป้องกันในวงกว้างต่อสายพันธุ์ที่เกิดใหม่

Sanofi Pasteur ร่วมกับ GlaxoSmithKline ได้พัฒนาผลิตภัณฑ์เสริมโรคซาร์ส-CoV-2วัคซีน recombinant-protein โดยใช้ระบบเวกเตอร์การแสดงออกของ baculovirus เพื่อแสดงความเสถียรโรคซาร์ส-CoV-2โปรตีนพรีฟิวชันสไปค์ (S) โปรตีน (CoV2 preS dTM)4 การใช้สูตรวัคซีนแบบเสริมมีข้อดีของการประหยัดขนาดยาและการป้องกันที่กว้างกว่า5 ในการศึกษาระยะที่ 1-2 ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของวัคซีน CoV2 preS dTM เสริมด้วย AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) หรือ AF03 (Sanofi Pasteur) ที่ปริมาณแอนติเจนสองครั้ง (5 µg สำหรับขนาดยาต่ำและ 15 µg สำหรับขนาดสูง) ได้รับการประเมินในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีอายุ 18 ปีขึ้นไป4 ข้อมูลจากการศึกษานั้นทำให้สามารถเลือกตารางการฉีดสองครั้งและยาเสริม AS03 เพื่อการพัฒนาทางคลินิกต่อไป อย่างไรก็ตาม การตอบสนองของแอนติบอดีต่ำกว่าที่คาดไว้ โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ (มากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี) และการเกิดปฏิกิริยาตอบสนองที่สูงกว่าที่คาดไว้หลังการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง สูตรทดลองทางคลินิกระยะที่ 1–2 ที่ทดสอบมีความเข้มข้นของแอนติเจนต่ำกว่าที่คาดไว้ (1·3 ไมโครกรัมสำหรับขนาดยาต่ำและ 2·6 ไมโครกรัมสำหรับขนาดยาสูง) ซึ่งเราตั้งสมมติฐานว่ามีส่วนทำให้การตอบสนองของแอนติบอดีลดลง การเกิดปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นถูกตั้งสมมติฐานว่าเกิดจากปริมาณโปรตีนในเซลล์เจ้าบ้านที่สูงกว่าที่คาดไว้ในสูตรวัคซีน4 ในการศึกษานี้ เรามุ่งเป้าที่จะประเมินความปลอดภัย การเกิดปฏิกิริยา และการสร้างภูมิคุ้มกันของสูตรที่เหมาะสมที่สุดสามสูตรของ CoV2 preS dTM-AS03 .

cistanche อเมซอนบนภูมิคุ้มกัน

วิธีการ

การออกแบบการศึกษาและผู้เข้าร่วม

การศึกษานี้เป็นการศึกษาระยะที่ 2 แบบสุ่ม สุ่มตัวอย่าง แก้ไขแบบ double-blind กลุ่มคู่ขนาน และขนาดยา โดยดำเนินการในศูนย์วิจัยทางคลินิก 20 แห่งในสหรัฐอเมริกาและฮอนดูรัส โดยมีระยะเวลาวางแผนไว้ประมาณ 13 เดือน ที่นี่ เรานำเสนอข้อมูลความปลอดภัยชั่วคราวและการเกิดปฏิกิริยาจนถึงวันที่ศึกษา 43, 3 สัปดาห์หลังจากการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง และข้อมูลการสร้างภูมิคุ้มกันจนถึงวันที่ 36 ของการศึกษา

ผู้ใหญ่ที่มีอายุ 18 ปีขึ้นไปมีสิทธิ์เข้าร่วมในการศึกษานี้ สตรีที่ตั้งครรภ์หรือกำลังให้นมบุตร หรือสำหรับผู้ที่มีบุตรได้ ไม่ได้ใช้วิธีการคุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิภาพหรืองดเว้นตั้งแต่อย่างน้อย 4 สัปดาห์ก่อนการให้ยาครั้งแรก จนถึงอย่างน้อย 12 สัปดาห์หลังการให้ยาครั้งที่สอง และผู้ที่ได้รับเชื้อโควิด{ ไม่รวมวัคซีน {3}} วัคซีน เพื่อให้การประเมินประสิทธิภาพของวัคซีนในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง บุคคลที่มีเงื่อนไขทางการแพทย์ที่มีอยู่ก่อน ผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (ยกเว้น ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะแข็งหรือไขกระดูกใน 180 วันที่ผ่านมา หรือเคมีบำบัดใน 90 วันที่ผ่านมา) และผู้ที่มีแนวโน้มว่าจะติดเชื้อโควิด-19 ขั้นรุนแรง-196 ก็มีสิทธิ์เข้าร่วมการศึกษาวิจัย เกณฑ์การรวมและการยกเว้น และรายการเงื่อนไขทางการแพทย์ที่พิจารณาว่าเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ COVID ที่รุนแรง-19 ได้อธิบายไว้อย่างครบถ้วนในภาคผนวก (p 4)

การศึกษาได้ดำเนินการตามการประชุมระหว่างประเทศว่าด้วยแนวทางการประสานกันสำหรับการปฏิบัติทางคลินิกที่ดีและหลักการของปฏิญญาเฮลซิงกิ โปรโตคอลและการแก้ไขได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมอิสระที่เกี่ยวข้องคณะกรรมการพิจารณาสถาบันและหน่วยงานกำกับดูแลตามระเบียบท้องถิ่น ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากผู้เข้าร่วมก่อนที่จะทำขั้นตอนการศึกษาใดๆ

การสุ่มและการกำบัง

รายการสุ่มถูกสร้างขึ้นโดยกลุ่มอิสระที่มีการสุ่มตามแผนและระบบเทคโนโลยีการตอบสนองแบบโต้ตอบในตัวก่อนเริ่มการลงทะเบียน การสุ่มมีปัจจัยการแบ่งชั้นสามปัจจัย ประกอบด้วยกลุ่มอายุ (18-59 ปีและมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี) การตรวจพื้นฐาน SARS-CoV-2 การทดสอบ serodiagnostic อย่างรวดเร็ว (บวกหรือลบโดย COVID-19 อิมมูโนโกลบูลิน [Ig]G และ IgM Rapid Test Cassette; Healgen Scientific, Houston, TX, USA) และสภาวะทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูง (ใช่หรือไม่ใช่) ภายในแต่ละชั้น ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 1:1:1 โดยมีขนาดบล็อกหกครั้ง เพื่อรับการฉีดสองครั้ง (ในวันที่ 1 และวันที่ 22) ที่ 5 ไมโครกรัม (ขนาดต่ำ) 10 ไมโครกรัม (ขนาดปานกลาง) หรือแอนติเจน CoV2 preS dTM 15 ไมโครกรัม (ขนาดสูง) ด้วยขนาดยาคงที่ของสารเสริม AS03 กลุ่มย่อยของผู้เข้าร่วมที่ทดสอบผลลบด้วยการทดสอบ serodiagnostic อย่างรวดเร็วของ SARS-CoV-2 ได้รับการแบ่งชั้นเพิ่มเติมตามอายุและกลุ่มการศึกษา และสุ่มให้สุ่มตัวอย่างเพื่อประเมินภูมิคุ้มกันของเซลล์และแอนติบอดีต่อเยื่อเมือก

ผู้เข้าร่วมและผู้ประเมินผลลัพธ์ทั้งหมดถูกปิดบังเพื่อมอบหมายงานกลุ่ม เจ้าหน้าที่วิจัยที่ไม่ได้สวมหน้ากากที่เกี่ยวข้องกับการเตรียมวัคซีนไม่เกี่ยวข้องกับการประเมินผลลัพธ์ด้านความปลอดภัย นอกจากนี้ เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการทุกคนที่ทำการทดสอบสำหรับการศึกษายังถูกสวมหน้ากากเพื่อรับมอบหมายการรักษา

ขั้นตอน

แอนติเจนโปรตีนลูกผสม CoV2 preS dTM ถูกผลิตขึ้นโดยใช้ระบบเวกเตอร์การแสดงออกของเซลล์แมลงบาคูโลไวรัสที่เป็นกรรมสิทธิ์ของซาโนฟี่ ปาสเตอร์ บนพื้นฐานของลำดับ S-protein จากสายพันธุ์อ้างอิงของหวู่ฮั่น-หู-1 (D614) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ .4 AS03 adjuvant system (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgium) เป็นอิมัลชันแบบน้ำมันในน้ำที่มีโทโคฟีรอล 11·86 มก. และสควาลีน 10·69 มก. ต่อ ปริมาณวัคซีน 0·5 มล. 4,7 สูตรวัคซีน CoV2 preS dTM-AS03 ถูกนำเสนอในขวดสองขวดที่แยกจากกัน ขวดแก้วหลายขนาดที่มี AS03 (เพียงพอสำหรับ 10 ปริมาณ) และขวดขนาดเดียวที่มีหนึ่งในสามของสารละลายปริมาณแอนติเจน ปริมาตรที่เท่ากันของอิมัลชันเสริมถูกเติมลงในขวดที่มีแอนติเจนและผสมก่อนการฉีด การฉีดวัคซีน (0·5 มล. ต่อขนาดยา) ถูกบริหารให้โดยบุคลากรการศึกษาที่มีคุณสมบัติและผ่านการฝึกอบรมโดยการฉีดเข้ากล้ามไปยังบริเวณ deltoid ของต้นแขน

เก็บตัวอย่างเลือดและ swabs ของช่องจมูกก่อนการฉีดวัคซีนแต่ละครั้งเพื่อตรวจสอบว่าผู้เข้าร่วมเคยติดเชื้อ SARS-CoV-2 ในอดีตหรือปัจจุบัน (ไร้เดียงสาหรือไม่ไร้เดียงสา) ผู้เข้าร่วมถูกจัดประเภทว่าไร้เดียงสาหรือไม่ใช่คนพื้นเมืองในวันที่ 1 และวันที่ 22 หรือวันที่ 1 หรือวันที่ 22 โดยการประเมินตัวอย่างเลือดโดยใช้ชุดตรวจอิมมูโนแอสเซย์อิเล็กโตรเคมีลูมิเนสเซนส์ของ Elecsys สำหรับการตรวจหาแอนติบอดีต้าน S (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S การทดสอบ Roche, Indianapolis, IN, USA) ในวันศึกษาที่ 1 และสำหรับการตรวจหาแอนติบอดีต้านนิวคลีโอแคปซิด (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) ในวันที่ศึกษาที่ 1 และ 22; และการตรวจหากรดนิวคลีอิก SARS-CoV-2 ในผ้าเช็ดจมูกโดยใช้การทดสอบการขยายกรดนิวคลีอิก (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 assay; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) ในวันศึกษา 1 และ 22 วิเคราะห์ตามคำแนะนำของผู้ผลิต เรากำหนดผู้เข้าร่วมว่าไร้เดียงสาต่อ SARS-CoV-2 ในวันที่ศึกษาที่ 1 และ 22 หากพวกเขาทดสอบเชิงลบสำหรับแอนติบอดีต้าน S ในวันที่ 1 และสำหรับทั้งแอนติบอดีต้านนิวคลีโอแค็ปซิดและ SARS-CoV-2 นิวคลีอิก กรดในวันที่ 1 และ 22; เรากำหนดผู้เข้าร่วมว่าไม่ใช่เจ้าของภาษา หากพวกเขาทดสอบผลบวกอย่างน้อยหนึ่งในสามการทดสอบในวันที่ 1, 22 หรือทั้งสองอย่าง (ภาคผนวก p 5)

ตัวอย่างเลือดจะถูกเก็บจากผู้เข้าร่วมการนัดตรวจในการศึกษาทั้งหมดจนถึงวันที่ 387 สำหรับการประเมินภูมิคุ้มกัน; การประเมินภูมิคุ้มกันในวันที่ 1 วันที่ 22 และวันที่ 36 แสดงไว้ที่นี่ SARS-CoV-2 การทำให้เป็นกลาง-แอนติบอดีกับตัวแปร D614G และตัวแปรเบต้า (B.1.351) ด้วยการทดสอบการทำให้เป็นกลางของไวรัสหลอกโดยใช้เชื้อ HIV-1 pseudovirion ที่แสดงโปรตีน S แบบเต็มความยาว ตามลำดับ 8 ที่ Monogram Biosciences LabCorp (เซาท์ซานฟรานซิสโก แคลิฟอร์เนีย สหรัฐอเมริกา) การทดสอบการทำให้เป็นกลางของ pseudovirus ได้อธิบายไว้ในรายละเอียดในภาคผนวก หน้า 6 การทำให้เป็นกลางของแอนติบอดี titers ถูกคำนวณเป็นส่วนกลับของการเจือจางในซีรัมทำให้เกิดการวางตัวเป็นกลาง 50 เปอร์เซ็นต์ โปรไฟล์แอนติบอดีสำหรับจับถูกประเมินโดยการวัดแอนติบอดี IgG โปรตีนต้าน SARS-CoV-2 ด้วย ELISA ทางอ้อม (Nexelis, Laval, แคนาดา) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้4 มาตรฐานอ้างอิง (006/GCN4/Std/01/ 2020) จัดทำขึ้นโดยรวบรวมตัวอย่าง COVID-19 Convalescent Serum ขนาด 5 มล. จำนวน 4 ตัวอย่าง (ควิเบก แคนาดา) จากผู้ป่วยที่ไม่มีอาการอย่างน้อย 14 วันหลังจากการติดเชื้อ เราสร้างการรวมเป็นหนึ่งใน EU/mL บนพื้นฐานของค่าเฉลี่ยเรขาคณิตของความเข้มข้นที่มีประสิทธิผลสูงสุดครึ่งหนึ่ง (EC50) จากเส้นโค้งมาตรฐานที่ถูกต้อง 69 เส้น โดยมีความเข้มข้นตามอำเภอใจที่ 1142 EU/mL การทำให้เป็นกลางของแอนติบอดีและการตอบสนองของแอนติบอดีการจับต่อ D614G ถูกวัดในผู้เข้าร่วมทั้งหมดในวันที่ 1, วันที่ 22 และวันที่ 36

การทำให้การตอบสนองของแอนติบอดีเป็นกลางต่อตัวแปรเบตาถูกวัดในวันที่ 36 ตัวอย่างเลือดครบส่วนถูกกระตุ้นภายนอกร่างกายด้วยแอนติเจน SARS-CoV-2 S (spike-GCN4; Nexelis) โดยใช้ระบบ TruCulture (ยาที่ใช้กฎ, ออสติน) , เท็กซัส, สหรัฐอเมริกา) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ 4 อิมมูโนแอสเซย์มัลติเพล็กซ์ที่ใช้ไมโครสเฟียร์ (การทดสอบ TruCulture OptiMAP; ยาตามกฎ) ใช้ในการประเมินความเข้มข้นจำเพาะของอินเตอร์เฟอรอน (IFN ), ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF ), อินเตอร์ลิวคิน (IL){ {9}}, IL-4, IL-5 และ IL-13 บนแผงโปรไฟล์ไซโตไคน์ที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้อง แผ่นปฏิกิริยาถูกวิเคราะห์บนแพลตฟอร์ม Luminex (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA) และคำนวณความเข้มข้นของไซโตไคน์ด้วยซอฟต์แวร์ที่ดัดแปลง (Rules-Based Medicine plate reader รุ่น 2.1.5.8; plate viewer รุ่น 5.1.1.2) โดยใช้เส้นโค้งมาตรฐาน สำหรับการผลิตไซโตไคน์เฉพาะในแต่ละช่วงเวลา

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 มม. สำหรับการฉีดแดงและบวม หรือมากกว่าหรือเท่ากับ 39·0 องศาสำหรับไข้]) และได้รับการประเมินโดยผู้วิจัยสำหรับความร้ายแรงและความเกี่ยวข้องกับวัคซีนในการศึกษา พจนานุกรมทางการแพทย์สำหรับกิจกรรมด้านกฎระเบียบ (MedDRA) ระดับอวัยวะของระบบและคำศัพท์ที่ต้องการได้รับการบันทึกสำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พิจารณาว่าเกี่ยวข้องกับวัคซีนได้รับการบันทึกไว้ว่าเป็นอาการไม่พึงประสงค์

ผลลัพธ์

วัตถุประสงค์ด้านความปลอดภัยเบื้องต้นคือการอธิบายโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยของผู้เข้าร่วมทั้งหมด สำหรับสูตรวัคซีนของผู้สมัครแต่ละราย ในการวิเคราะห์ระหว่างกาลนี้ เราอธิบายจุดยุติด้านความปลอดภัยเบื้องต้นจนถึงวันที่ 43 (21 วันหลังจากการฉีดครั้งที่สอง) ซึ่งรวมถึงเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ระบบไม่พึงปรารถนาภายใน 30 นาทีของการฉีดยาแต่ละครั้ง การกระตุ้นปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด (ความเจ็บปวด ผื่นแดง และบวม) และกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาทางระบบ (ไข้ ปวดศีรษะ วิงเวียน ปวดกล้ามเนื้อ ปวดข้อ และหนาวสั่น) นานถึง 7 วันหลังจากการฉีดแต่ละครั้ง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์สูงสุด 21 วันหลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เข้าร่วมทางการแพทย์ SAE และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ ดอกเบี้ยพิเศษตลอดการศึกษา เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น่าสนใจเป็นพิเศษ ได้แก่ ปฏิกิริยาแอนาไฟแล็กติก อาการชักทั่วไป ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และความผิดปกติที่อาจเกิดขึ้นจากภูมิคุ้มกัน 9 วัตถุประสงค์ด้านความปลอดภัยรอง (จะนำเสนอในที่อื่น) คือโรคโควิด-19 ที่ได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการและได้รับการยืนยันทางห้องปฏิบัติการ SARS-CoV{{ 11}} การติดเชื้อ

วัตถุประสงค์หลักในการสร้างภูมิคุ้มกันคือการอธิบายการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางต่อตัวแปร D614G 14 วันหลังจากการฉีดวัคซีนครั้งที่สอง (ในวันที่ 36) ในผู้เข้าร่วมที่เป็น SARS-CoV-2 ไร้เดียงสา วัตถุประสงค์ในการสร้างภูมิคุ้มกันทุติยภูมิรวมถึงการประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีในการจับในผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาและแอนติบอดีในการจับและการทำให้การตอบสนองของแอนติบอดีเป็นกลางในผู้เข้าร่วมที่ไม่ไร้เดียงสา การตอบสนองของแอนติบอดีถูกอธิบายโดยอาศัยพื้นฐานของไทเทอร์เฉลี่ยทางเรขาคณิต (GMT) สำหรับการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางหรือความเข้มข้นเฉลี่ยทางเรขาคณิต (GMC) สำหรับแอนติบอดีที่ใช้จับ เราคำนวณอัตราส่วน GMT (GMTR) และอัตราส่วน GMC (GMCR) สำหรับหลังการฉีดวัคซีน (วันที่ 36) เทียบกับการฉีดวัคซีนก่อน (วันที่ 1) สัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีระดับแอนติบอดีเพิ่มขึ้นอย่างน้อยสองเท่าหรือสี่เท่าจากการตรวจวัดพื้นฐานในแต่ละช่วงเวลาหลังการฉีดวัคซีน และสัดส่วนของผู้ตอบ ในบรรดาผู้เข้าร่วมที่มีการตรวจวัดระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางต่ำกว่าขีดจำกัดล่างของการหาปริมาณ (LLOQ) ที่การตรวจวัดพื้นฐาน ผู้ตอบสนองถูกกำหนดให้เป็นกลุ่มที่มี titers เพิ่มขึ้นอย่างน้อยสองเท่าหลังการฉีดวัคซีนเมื่อเทียบกับวันที่ 1 ในผู้เข้าร่วมที่มีระดับการตรวจวัดพื้นฐานที่สูงกว่า LLOQ ผู้ตอบสนองคือกลุ่มที่มี titers เพิ่มขึ้นอย่างน้อยสี่เท่าหลังการฉีดวัคซีนสัมพันธ์กับวันที่ 1 ไทเตอร์ของ Prevaccination ต่ำกว่า LLOQ ของการทดสอบ (1:40) จะได้รับค่า LLOQ ครึ่งหนึ่ง

สำหรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่อาศัยเซลล์ (วัตถุประสงค์ในการสำรวจ) การเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์แต่ละตัวเพิ่มขึ้นในวันที่ 36 จากวันที่ 1 และในวันที่ 22 จากวันที่ 1 คำนวณโดยการหารการวัดวันที่ 22 หรือวันที่ 36 ด้วยการวัดวันที่ 1 อัตราส่วนของการเพิ่มขึ้นของพับสำหรับคู่ไซโทไคน์ (เช่น IFN ต่อ IL-4) ​​และ CIs 95 เปอร์เซ็นต์ของพวกมันถูกคำนวณ วัตถุประสงค์ด้านภูมิคุ้มกันเชิงสำรวจอื่น ๆ จะถูกนำเสนอในที่อื่น ซึ่งรวมถึงการประเมินอัตราส่วนของการทำให้เป็นกลางต่อแอนติบอดีที่ใช้จับและการประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีต่อเยื่อเมือก เรายังประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในวันที่ 36 ต่อแวเรียนต์เบตาเป็นวัตถุประสงค์ในการสำรวจ

ในการวิเคราะห์ภายหลังเฉพาะกิจ การตอบสนองของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางและแอนติบอดีจับกับแวเรียนต์ D614G ถูกวัดในแผงของตัวอย่างซีรั่มการพักฟื้นของมนุษย์ (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA; 79 ตัวอย่าง) โดยใช้ชุดทดสอบเดียวกันกับที่ใช้กับตัวอย่างซีรัมของผู้เข้าร่วม ในห้องปฏิบัติการเดียวกัน และภายในกรอบเวลาเดียวกันเพื่อลดความแปรปรวนของการทดสอบเมื่อเวลาผ่านไป ตัวอย่างการพักฟื้นได้มาจากผู้บริจาคที่หายจากโรคโควิดแล้ว-19 (โดยมีความรุนแรงทางคลินิกตั้งแต่เล็กน้อยไปจนถึงรุนแรง) และผู้ที่ไม่มีอาการในขณะที่เก็บตัวอย่าง ดังที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้4 อัตราส่วนของไทเทอร์ของแอนติบอดีที่เหนี่ยวนำโดยวัคซีนต่อ ไทเทอร์ในซีรัมพักฟื้นคำนวณสำหรับแต่ละกลุ่มขนาดยาแอนติเจน แยกตามกลุ่มอายุ

การวิเคราะห์ทางสถิติ การวิเคราะห์ที่วางแผนไว้ทั้งหมดเป็นแบบพรรณนา ขนาดตัวอย่างของผู้เข้าร่วมที่ประเมินได้ 160 รายที่ไร้เดียงสาต่อ SARS-CoV-2 ต่อกลุ่ม ถูกประมาณว่าเปิดใช้งาน GMTR ขั้นต่ำที่สังเกตได้ระหว่างกลุ่มวัคซีน 0·73 โดยถือว่า GMTR จริง เท่ากับ 1 และ SD เท่ากับ 0·67 (ประมาณการสำหรับการทดสอบการทำให้เป็นกลางของไวรัสหลอก) โดยมีความน่าจะเป็นร้อยละ 95 สมมติว่าอัตราการออกจากงาน 15 เปอร์เซ็นต์และกำหนดสัดส่วนของการทดสอบที่เป็นบวกโดยการทดสอบ serodiagnostic อย่างรวดเร็วของ SARS-CoV-2 ที่ 20 เปอร์เซ็นต์ของประชากรที่ทำการศึกษา ขนาดการศึกษารวมของผู้เข้าร่วม 720 คน (240 ในแต่ละกลุ่ม) คือ วางแผน

จุดยุติด้านความปลอดภัยได้รับการประเมินในชุดการวิเคราะห์ความปลอดภัย ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วมที่ได้รับการสุ่มเลือกทั้งหมดที่ได้รับวัคซีนในการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง และข้อมูลที่ได้รับการวิเคราะห์ตามวัคซีนที่ได้รับจริง การประเมินภูมิคุ้มกันได้รับการประเมินในชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอล ซึ่งประกอบด้วยผู้เข้าร่วมที่ได้รับการฉีดทั้งสองครั้ง โดยให้ตัวอย่างเลือดในวันที่ 1 และวันที่ 36 ไม่มีการเบี่ยงเบนของโปรโตคอลที่กำหนดไว้ล่วงหน้า และไม่เคยได้รับวัคซีน COVID-19 ที่ได้รับอนุญาตมาก่อน วันที่ 36; วิเคราะห์ข้อมูลตามกลุ่มวัคซีนที่สุ่มผู้เข้าร่วม

ชุดการวิเคราะห์ฉบับสมบูรณ์ประกอบด้วยผู้เข้าร่วมทั้งหมดที่ได้รับการฉีดการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง ภูมิคุ้มกันที่อาศัยเซลล์ถูกวิเคราะห์ในชุดย่อยที่เลือกแบบสุ่มของชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอล ในการคำนวณสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีจุดสิ้นสุดเฉพาะ ระบบจะใช้จำนวนผู้เข้าร่วมจากชุดการวิเคราะห์ที่มีข้อมูลสำหรับจุดสิ้นสุดนั้นเป็นตัวส่วน การวิเคราะห์กลุ่มย่อยที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสำหรับพารามิเตอร์ความปลอดภัยหลักดำเนินการตามกลุ่มอายุ (18–59 ปีและมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี) สถานะไร้เดียงสาของ SARS-CoV-2 พื้นฐาน (ไร้เดียงสาในวันที่ 1 และไม่ไร้เดียงสาในวันนั้น 1) และภาวะทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูง (ใช่หรือไม่)

การวิเคราะห์กลุ่มย่อยการสร้างภูมิคุ้มกันทำได้โดยกลุ่มอายุและสภาวะทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูง CI 95 เปอร์เซ็นต์สำหรับ GMT, GMC, GMTR และ GMCR คำนวณโดยใช้ค่าประมาณปกติของไทเทอร์ที่แปลงบันทึก CIs 95 เปอร์เซ็นต์สำหรับสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีการเพิ่มขึ้นหรือการตอบสนองอย่างน้อยสองเท่าหรือสี่เท่าโดยใช้วิธี Clopper-Pearson10

CIs 95 เปอร์เซ็นต์สำหรับความแตกต่างในสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีการเพิ่มขึ้นอย่างน้อยสองเท่าหรือสี่เท่า และคำนวณผู้ตอบสนองโดยใช้วิธีคะแนนของ Newcombe-Wilson โดยไม่มีการแก้ไขความต่อเนื่อง 10 การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ SAS เวอร์ชัน 9.4 หรือใหม่กว่า

ผลลัพธ์

จากผู้เข้าร่วม 722 คนที่ลงทะเบียนและสุ่มให้เป็นหนึ่งในสามกลุ่มการศึกษาระหว่างวันที่ 24 กุมภาพันธ์ 2564 ถึง 8 มีนาคม 2564 721 คนได้รับการฉีดอย่างน้อยหนึ่งครั้ง (กลุ่มขนาดต่ำ 240 กลุ่มขนาดปานกลาง 239 และกลุ่มขนาดสูง 242). ผู้เข้าร่วมที่ได้รับการสุ่มเลือกทั้งหมด 22 คนหยุดการศึกษาในวันที่ 43 ไม่มีเลยเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (รูปที่ 1) ผู้เข้าร่วมชุดวิเคราะห์ความปลอดภัยมีอายุระหว่าง 18-95 ปี (360 อายุ 18-59 ปี, 361 คนที่มีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี) ลักษณะทางประชากรศาสตร์พื้นฐานมีความสมดุลระหว่างกลุ่มการรักษา (ตารางที่ 1) และกลุ่มอายุ (ภาคผนวก pp 7-8) โดยรวมแล้ว ผู้เข้าร่วม 437 คน (61 เปอร์เซ็นต์) จาก 721 คนมีอาการป่วยที่มีความเสี่ยงสูงอย่างน้อยหนึ่งรายการ (ชุดวิเคราะห์เต็มรูปแบบ ภาคผนวก p 9)

สัดส่วนของผู้เข้าร่วมรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้องขออย่างน้อยหนึ่งครั้ง (บริเวณที่ฉีดหรือระบบ) ใน 7 วันแรกหลังการฉีดวัคซีนใดๆ มีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับการรักษา สำหรับความรุนแรงใดๆ (217 [91 เปอร์เซ็นต์] ของ 238 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 213 [90 เปอร์เซ็นต์] จาก 237 ในกลุ่มขนาดปานกลางและ 218 [91 เปอร์เซ็นต์] จาก 239 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง) และสำหรับระดับความเข้มข้น 3 (52 [22 เปอร์เซ็นต์] ของ 238 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 49 [ 21 เปอร์เซ็นต์ ] จาก 237 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และ 45 [19% ] ของ 239 ในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดสูง ภาคผนวก หน้า 10–12) ปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีดที่รายงานบ่อยที่สุดคืออาการปวดบริเวณที่ฉีด (รูปที่ 2A) และปฏิกิริยาทางระบบที่รายงานบ่อยที่สุดคืออาการป่วยไข้ ปวดศีรษะ และปวดกล้ามเนื้อ (รูปที่ 2B) ปฏิกิริยาที่ร้องขอระดับ 3 เกิดขึ้นชั่วคราว โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นในวันที่หรือวันหลังการฉีดวัคซีน (ภาคผนวก หน้า 28–31) และแก้ไขภายใน 2 วันโดยไม่ต้องไปพบแพทย์

โดยรวมแล้ว มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์โดยทันทีสี่เหตุการณ์ในผู้เข้าร่วม 4 คน (ภาคผนวก หน้า 10–12): สองคนประเมินโดยผู้วิจัยว่าเกี่ยวข้องกับวัคซีน (โรคต่อมน้ำเหลืองระดับ 1 ในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำ และระดับ 1 ในการระงับความรู้สึกในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง ข้างเดียวกับบริเวณที่ฉีด) และอีก 2 ตัวที่ไม่เกี่ยวข้องกัน (presyncope ระดับ 1 ในกลุ่มที่ได้รับยาต่ำ และระดับ 3 ในกลุ่มที่ใช้ยาสูง) กรณีของต่อมน้ำเหลืองแก้ไขได้ด้วยยาภายใน 5 วัน ในขณะที่อาการไม่พึงประสงค์อื่นๆ สามารถแก้ไขได้เองภายใน 1 วัน

สัดส่วนของผู้เข้าร่วมรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์อย่างน้อยหนึ่งเหตุการณ์ (หรืออาการไม่พึงประสงค์) จนถึง 21 วันหลังจากการฉีดวัคซีนใดๆ มีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มปริมาณแอนติเจน (ภาคผนวก หน้า 10–12) อาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์ระดับ 3 ได้รับการรายงานบ่อยที่สุดในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง (19 [8 เปอร์เซ็นต์] จาก 241 เทียบกับ 5 [2 เปอร์เซ็นต์] จาก 240 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำและ 6 [3 เปอร์เซ็นต์] ของ 240 ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง กลุ่ม) เช่นเดียวกับอาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์ระดับ 3 (หนึ่ง [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

ผู้เข้าร่วม 6 คนในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดสูง และอีก 1 คนในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์โดยที่ MedDRA ต้องการเงื่อนไขของความดันโลหิตสูง ความดันโลหิตสูง ความดันโลหิตสูงที่จำเป็น หรือความดันโลหิตสูง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์เหล่านี้เกิดขึ้นหลังการฉีดวัคซีนไม่นาน แก้ไขได้เองภายใน 1-2 วัน และเกิดขึ้นโดยไม่มีอาการอื่นที่เกี่ยวข้องเลย ยกเว้นกรณีเดียว ผู้เข้าร่วมหนึ่งรายที่มีความดันโลหิตสูงระดับ 3 มีผื่นที่จุดภาพชัดและปวดศีรษะ (ทั้งหมดประเมินว่าเกี่ยวข้องกับวัคซีนในการศึกษา) และความวิตกกังวล (ประเมินว่าไม่เกี่ยวข้อง) มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เข้าร่วมทางการแพทย์ในผู้เข้าร่วม 62 คน (ร้อยละ 9) จาก 721 คน โดยไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างกลุ่มการรักษา (ภาคผนวก หน้า 10–12) ในจำนวนนี้ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 3 เจ็ดเหตุการณ์ (รายงานโดยผู้เข้าร่วม 5 คน) ได้รับการประเมินโดยผู้วิจัยว่าเกี่ยวข้องกับวัคซีน (สองครั้งในกลุ่มที่ได้รับขนาดต่ำ หนึ่งในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และสี่กลุ่มในกลุ่มที่ได้รับขนาดสูง ) และ 3 ราย (ไม่เกี่ยวข้อง) ประเมินว่าร้ายแรง (สองคนในกลุ่มขนาดปานกลางและอีกหนึ่งกลุ่มในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง) อาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาระดับ 3 มีแนวโน้มว่าจะเกิดบ่อยขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดสูง (8 [3 เปอร์เซ็นต์] จาก 241) มากกว่าในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำ (4 [2 เปอร์เซ็นต์] จาก 240) และกลุ่มที่ได้รับยาขนาดปานกลาง (สอง [<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

ในบรรดาผู้เข้าร่วม 611 คนในชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอล 598 คน (98 เปอร์เซ็นต์) มีข้อมูลเพียงพอที่จะระบุสถานะไร้เดียงสาของ SARS-CoV-2 ในวันที่ 1 และวันที่ 22: 521 (85 เปอร์เซ็นต์) ไร้เดียงสา และ 77 (13 เปอร์เซ็นต์) ) ไม่ไร้เดียงสา จำนวนผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาและไม่ไร้เดียงสามีความสมดุลระหว่างกลุ่มการรักษา: 168 (84 เปอร์เซ็นต์) จาก 201 คนในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำ 177 (86 เปอร์เซ็นต์) 207 คนในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และ 176 คน (87 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง 203 คนไร้เดียงสาและ 28 (14 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 26 (13 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลางและ 23 (11 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง กลุ่มขนาดยาไม่ไร้เดียงสา

ในบรรดาผู้เข้าร่วมในชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอลซึ่งเป็น SARS-CoV-2 ไร้เดียงสา ทำให้ GMT ของแอนติบอดีเป็นกลางกับตัวแปร D614G 14 วันหลังจากการฉีดครั้งที่สอง (วันที่ 36) มี 2189 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 1744–2746) ใน กลุ่มยาขนาดต่ำ 2269 (1792–2873) ในกลุ่มขนาดปานกลาง และ 2895 (2294–3654) ในกลุ่มขนาดสูง GMTR ที่เปรียบเทียบวันที่ 36 กับวันที่ 1 คือ 107 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 85–135) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 11{{70}} (87–140) ในตัวกลาง กลุ่มขนาดยา และ 141 (111–179) ในกลุ่มขนาดสูง ผู้เข้าร่วม 158 คน (98 เปอร์เซ็นต์) จาก 162 คนเป็นผู้ตอบสนอง (เพิ่มขึ้นสองเท่าหรือมากกว่าในการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางจากการตรวจวัดพื้นฐาน) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ เทียบกับ 166 (99 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง 168 คน และ 163 คน (98 เปอร์เซ็นต์) 166 ในกลุ่มที่ให้ยาสูง (ตารางที่ 2) การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางหลังจากการฉีดครั้งที่สอง (วันที่ 36) มีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นตามปริมาณแอนติเจนในกลุ่มอายุที่น้อยกว่า แต่ไม่พบในผู้สูงอายุ titers สูงกว่าผู้ใหญ่ในกลุ่มที่ได้รับยาแต่ละกลุ่ม (รูปที่ 3A) ในขณะที่สัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีระดับแอนติบอดีเป็นกลางเพิ่มขึ้นอย่างน้อยสองเท่าหรือสี่เท่ามีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มอายุ (ตารางที่ 2) ในการวิเคราะห์แบบ post-hoc ขนาดของการทำให้เป็นกลาง titers แอนติบอดีในวันที่ 36 นั้นใกล้เคียงกับ titers ที่สังเกตพบใน convalescent sera panel (2140, 95 เปอร์เซ็นต์ CI 1543–2967; ตารางที่ 2) โดยมีอัตราส่วนของไทเทอร์ที่ต่อต้านการทำให้เป็นกลางและแอนติบอดีที่เกิดจากวัคซีน จนถึงระดับการพักฟื้น 1·38, 1·85 และ 2·40 ในกลุ่มผู้ที่มีอายุน้อยกว่า และ 0·76, 0·65 และ 0·81 ในกลุ่มผู้สูงอายุในขนาดต่ำ ระยะกลาง และสูง -กลุ่มขนาดยาตามลำดับ ในวันที่ 22 หลังจากการฉีดครั้งแรก การทำให้เป็นกลางของแอนติบอดี titers แสดงการเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยจากการตรวจวัดพื้นฐาน โดยไม่คำนึงถึงกลุ่มขนาดยาแอนติเจน สำหรับทั้งช่วงอายุ (รูปที่ 3A; ภาคผนวก p 20)

ในบรรดาผู้เข้าร่วมการศึกษาที่เป็นโรค SARS-CoV-2 ไร้เดียงสาที่มีเงื่อนไขทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูงอย่างน้อยหนึ่งรายการ การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางกับตัวแปร D614G มีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มปริมาณแอนติเจนในทั้งสองกลุ่มอายุ ในบรรดาผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาโดยไม่มีเงื่อนไขทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูง พบว่ามีการตรวจวัดระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางและสูงขึ้นด้วยปริมาณแอนติเจนที่เพิ่มขึ้นในผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่า หลังจากให้ยาสองครั้ง การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางในกลุ่มที่ไม่มีภาวะเสี่ยงสูงจะสูงกว่ากลุ่มที่มีภาวะทางการแพทย์ที่มีความเสี่ยงสูงอย่างน้อยหนึ่งกลุ่มในกลุ่มขนาดปานกลางและขนาดสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มอายุน้อย การค้นพบนี้ไม่พบในกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดต่ำ (ภาคผนวก p 21)

การตอบสนองของแอนติบอดีในการจับ 14 วันหลังจากการฉีดครั้งที่สอง (วันที่ 36) ในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาในชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอลมีค่าสูงในกลุ่มยาแอนติเจน โดยสังเกตการเพิ่มขึ้นน้อยที่สุดหลังการฉีดครั้งแรก (วันที่ 21) และความเข้มข้นของแอนติบอดีในการจับที่สูงขึ้นใน กลุ่มอายุน้อยกว่าในกลุ่มอายุที่มากขึ้นสำหรับกลุ่มแอนติเจนแต่ละกลุ่ม (ภาคผนวก pp 22–23; รูปที่ 4A)

ในบรรดาผู้เข้าร่วมในชุดการวิเคราะห์สำหรับแต่ละโปรโตคอลซึ่งไม่ใช่เจ้าของภาษาในวันที่ 1 หรือวันที่ 22 หรือทั้งสองอย่าง การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลาง (รูปที่ 3B; ภาคผนวก pp 24–25) และความเข้มข้นของแอนติบอดีในการจับ (รูปที่ 4B) กับตัวแปร D614G เพิ่มขึ้น มากกว่าสิบครั้งในทั้งสองกลุ่มอายุ 21 วันหลังจากการฉีดครั้งเดียว (วันที่ 22) ในกลุ่มขนาดยาแอนติเจนทั้งหมด ดังนั้นในกลุ่มขนาดยาแอนติเจนแต่ละกลุ่มวันที่ 22 titers ในผู้เข้าร่วมที่ไม่ใช่เจ้าของภาษาจะสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาในกลุ่มที่ ไร้เดียงสาหลังจากให้ยาสองครั้ง (วันที่ 36) titers ที่สูงขึ้นและการเพิ่มขึ้นที่มากขึ้นถูกสังเกตในชั้นอายุที่อายุน้อยกว่าในชั้นอายุที่มากขึ้น GMT เพิ่มขึ้นอีกหลังจากการฉีดครั้งที่สอง แม้ว่าจะน้อยกว่า โดยผู้เข้าร่วมเกือบทั้งหมดในแต่ละกลุ่มบรรลุระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางและความเข้มข้นของแอนติบอดีที่มีผลผูกพันเพิ่มขึ้นอย่างน้อยสี่เท่าภายในวันที่ 36 (ภาคผนวก หน้า 22–25)

การตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางต่อแวเรียนต์เบตาถูกประเมินในวันที่ 36 เท่านั้น (ภาคผนวก pp 26, 32) ในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่ไร้เดียงสาในชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอล GMT มีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำและขนาดปานกลาง และสูงกว่าเล็กน้อยในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง โดยที่ระดับไตเตรทต่ำกว่ารุ่น D614G ประมาณสิบเท่า รูปแบบของการทำให้การตอบสนองของแอนติบอดีเป็นกลางต่อตัวแปรเบต้าตามอายุนั้นคล้ายกับที่สังเกตจากการตอบสนองต่อตัวแปร D614G โดยมีค่าไทเทอร์ในผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่ามากกว่าผู้ใหญ่ ในผู้เข้าร่วมที่ไม่ไร้เดียงสา GMT ตัวแปรเบต้ามีความคล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำและขนาดปานกลาง โดยมี titers ที่สูงกว่าสำหรับกลุ่มที่ได้รับยาในขนาดสูง (ภาคผนวก pp 26 และ 32)

จากผู้เข้าร่วม 120 คนที่ได้รับการสุ่มเลือกเพื่อประเมินภูมิคุ้มกันแบบอาศัยเซลล์ มีข้อมูลสำหรับกลุ่มย่อย 104: 36 คนในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดต่ำ 31 คนในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดกลาง และ 37 คนในกลุ่มที่ได้รับยาขนาดสูง การเพิ่มขึ้นของ Th1 และ Th2 cytokines สังเกตได้หลังการฉีดวัคซีน โดยมีการเพิ่มขึ้นของ cytokines หลังการฉีดครั้งที่สองมากกว่าครั้งแรก (ภาคผนวก p 27) การเพิ่มขึ้นของ IFN , IL-2 และ TNF cytokines จากก่อนการฉีดวัคซีนจนถึงวันที่ 22 และวันที่ 36 นั้นมากกว่าการเพิ่มขึ้นของ IL-4, IL-5 และ IL-13 ด้วยอัตราส่วนของ Th1:Th2 ไซโตไคน์ที่สูงกว่า 1 แสดงว่าไม่มีอคติของเซลล์ Th2-ในการตอบสนองต่อเซลล์เป็นสื่อกลาง (ภาคผนวก หน้า 33–34)

มาค่าโสม cistancheบนภูมิคุ้มกัน

การอภิปราย

ในการศึกษานี้ การฉีด AS03-adjuvanted SARS-CoV-2 recombinant-protein vaccine CoV2 preS dTM-AS03 สองครั้ง แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและลักษณะการเกิดปฏิกิริยาที่ยอมรับได้ และการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางและภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่ดี ในผู้ใหญ่ที่เป็น SARS-CoV-2 ไร้เดียงสาและไม่ไร้เดียงสา สำหรับกลุ่มขนาดยาแอนติเจนทั้งสามกลุ่ม และในกลุ่มอายุทั้งที่อายุน้อยกว่า (18-59 ปี) และผู้สูงอายุ (มากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี)

ไม่มีการระบุข้อกังวลด้านความปลอดภัยในระหว่างระยะเวลาการศึกษาระหว่างกาล ในการศึกษาปัจจุบัน รายงานปฏิกิริยาในท้องถิ่นและตามระบบบ่อยขึ้นหลังการฉีดครั้งที่สองและในกลุ่มอายุที่น้อยกว่า ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตครั้งก่อนของเรา4 และกับวัคซีนโควิด-19อื่นๆ 11–14 รายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้องขอน้อยลง บ่อยครั้งและรุนแรงกว่าเมื่อใช้สูตรที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมที่สุดในการศึกษาปัจจุบันมากกว่ากับสูตรที่ทดสอบในการทดลองระยะที่ 1-2 ก่อนหน้านี้4 เราสังเกตโปรไฟล์การเกิดปฏิกิริยาที่คล้ายกันระหว่างบุคคลที่ไร้เดียงสาและไม่ไร้เดียงสา ตรงกันข้ามกับรายงานจากวัคซีนอื่นๆ ของอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่กระตุ้นสูงขึ้นในวัคซีน seropositive 15,16 AS03-วัคซีนเสริมได้แสดงให้เห็นอย่างต่อเนื่อง การเกิดปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้น เมื่อเทียบกับวัคซีนที่ไม่ได้เสริมที่สอดคล้องกัน สำหรับวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ระบาดใหญ่ 17 และสำหรับสูตร CoV2 preS dTM ที่ตรวจสอบในระยะที่ 1 ก่อนหน้าของเรา 2 การศึกษา.4 จากข้อสังเกต สัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีอาการไม่พึงประสงค์เฉพาะที่และทั้งระบบหลังจากฉีดวัคซีนสองครั้งคือ h ในการศึกษาของเรามีมากขึ้นกว่าที่เคยสังเกตจากวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ระบาดใหญ่แบบเสริม AS03- และในการทดลองระยะที่ 1 ของ AS03-adjuvanted SARS-CoV-2 วัคซีนคล้ายไวรัส14 และ AS 03-วัคซีนโปรตีน S รีคอมบิแนนท์เสริมความยาวเต็มที่ผลิตในเซลล์ CHO อย่างไรก็ตาม สัดส่วนมีความคล้ายคลึงกับที่พบในการศึกษาทางคลินิกของวัคซีน SARS-CoV-2 mRNA-1273 หลัง วัคซีนสองโดส20 แม้ว่าการศึกษาของเราไม่ได้รวมกลุ่มยาหลอก ซึ่งอาจส่งผลต่อการรายงานการเกิดปฏิกิริยา แต่การสังเกตเหล่านี้ถูกนำมารวมกันเพื่อแนะนำว่าการรวมกันของสารเสริมและแอนติเจนมีส่วนทำให้เกิดโปรไฟล์การเกิดปฏิกิริยาของผู้สมัคร SARS-CoV{{ 33}} วัคซีน เหตุการณ์ชั่วคราวที่แก้ไขได้เองของความดันโลหิตสูงที่ไม่เกี่ยวข้องกับอาการ (ยกเว้นในผู้เข้าร่วมหนึ่งราย) ถูกสังเกตได้ไม่นานหลังการฉีดวัคซีน ซึ่งอาจสอดคล้องกับการปลดปล่อย noradrenergic ที่เกี่ยวข้องกับขั้นตอนในช่วงเวลาของการฉีดวัคซีน

ผู้เข้าร่วมเกือบทั้งหมด (มากกว่าหรือเท่ากับ 97 เปอร์เซ็นต์) ที่เป็นโรค SARS-CoV-2 ไร้เดียงสาได้รับระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางเพิ่มขึ้นถึงสี่เท่าของตัวแปร D614G ในวันที่ 36 โดยไม่คำนึงถึงช่วงอายุ การปรากฏตัวของระดับสูง - เสี่ยงต่อภาวะทางการแพทย์หรือปริมาณแอนติเจน ขนาดของการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางซึ่งสังเกตพบในวันที่ 36 ในประชากรการศึกษาที่ไร้เดียงสานั้นใกล้เคียงกับที่สังเกตพบในกลุ่มซีรั่มการพักฟื้นของมนุษย์ การศึกษาในระยะเริ่มต้นของวัคซีน SARS-CoV-2 ที่สมัครรับข้อมูลอื่นๆ ยังแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันสำหรับระดับแอนติบอดีที่กระตุ้นด้วยวัคซีนและการวัดในตัวอย่างพลาสมาระยะพักฟื้น 23–26 ซึ่งสนับสนุนการพัฒนาทางคลินิกต่อไปเพื่อการทดลองประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม การเปรียบเทียบโดยตรงกับวัคซีน SARS-CoV-2 อื่น ๆ ยังไม่สามารถทำได้ในขณะนี้ เนื่องจากมีการใช้ห้องปฏิบัติการและการทดสอบที่แตกต่างกัน

ในบรรดาผู้ใหญ่ที่ไม่ใช่เจ้าของภาษาในการศึกษาของเรา การฉีดครั้งเดียวเพิ่ม D614G neutralizing-antibody titers ให้มีความเข้มข้นสูงกว่าที่สังเกตได้หลังการฉีดสองครั้งในผู้ใหญ่ที่ไร้เดียงสาและเกินจำนวนที่วัดได้ในซีรั่มการพักฟื้น การค้นพบของเราสอดคล้องกับการตอบสนองของแอนติบอดีที่แข็งแกร่งซึ่งสังเกตพบก่อนหน้านี้หลังจากฉีดวัคซีน BNT162b2 หรือ mRNA-1273 SARS-CoV-2 ครั้งเดียวในผู้ป่วยที่เป็น SARS-CoV-2 seropositive16 ,27–29 เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะสังเกตความแปรปรวนในการตอบสนองหลังจากให้ยาครั้งแรกในผู้เข้าร่วมที่ไม่ใช่คนพื้นเมือง อาจเป็นเพราะความแปรปรวนในการติดเชื้อครั้งก่อนและการเตรียมการ เช่นเดียวกับในช่วงเวลาระหว่างการติดเชื้อและการฉีดวัคซีน ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการคุ้มครองมีน้อย.30

อย่างไรก็ตาม งานล่าสุดได้จำลองความสัมพันธ์ระหว่างอัตราส่วนของการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางในวัคซีนต่อซีรั่มการพักฟื้นและประสิทธิภาพของวัคซีนที่สังเกตได้เพื่ออธิบายความแตกต่างระหว่างการทดสอบและซีรั่มการพักฟื้น 31,32 ในแบบจำลองเหล่านี้ อัตราส่วน 1 มีความสัมพันธ์กับประสิทธิภาพของวัคซีน ร้อยละ 80–90 และอัตราส่วน 0·8 มีความสัมพันธ์กับประสิทธิภาพของวัคซีน 70–80 เปอร์เซ็นต์ แบบจำลองเหล่านี้มีพื้นฐานอยู่บนการทำให้การตอบสนองของแอนติบอดีเป็นกลางและประสิทธิภาพที่ต้านแวเรียนต์ที่คล้ายคลึงกัน หรือแวเรียนต์ที่มีการเคลื่อนตัวเล็กน้อย ในการศึกษาปัจจุบัน อัตราส่วนของการทำให้เป็นกลางแอนติบอดี titers ต่อซีรั่มระยะพักฟื้นอยู่ระหว่าง 1·38 ถึง 2·40 ในกลุ่มคนหนุ่มสาวที่ไร้เดียงสา และระหว่าง 0·65 ถึง 0·81 ในกลุ่มผู้สูงอายุที่ไร้เดียงสา

การตอบสนองที่ต่ำกว่าต่อตัวแปรเบตาที่พบในการศึกษาของเรา ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลจากวัคซีนโควิด-19 ที่ได้รับอนุญาตหรือที่ทำการวิจัยอื่นๆ 33–35 แนะนำให้ทำการวัดระดับแอนติบอดีให้เป็นกลางและคาดการณ์ประสิทธิภาพของวัคซีนต่อตัวแปรต่างๆ โปรดตีความด้วยความระมัดระวังเนื่องจากเป็นการสำรวจและเรามีข้อมูลที่หายากเกี่ยวกับผู้บริจาคซีรั่มระยะพักฟื้นที่ใช้ในการศึกษานี้ บนพื้นฐานของข้อมูลชั่วคราวที่อธิบายไว้ในที่นี้ วัคซีนสำหรับผู้ป่วยโรค CoV2 preS dTM-AS03 ได้ก้าวหน้าไปสู่การประเมินประสิทธิภาพระยะที่ 3 (NCT04904549) เนื่องจากลักษณะการเกิดปฏิกิริยาและความปลอดภัยมีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มขนาดยาแอนติเจน การเลือกขนาดยาแอนติเจนเพื่อความก้าวหน้าในการประเมินประสิทธิภาพของระยะที่ 3 ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับโปรไฟล์การสร้างภูมิคุ้มกันที่สังเกตพบในผู้ใหญ่ที่ไร้เดียงสา การเลือกขนาดแอนติเจน 10 ไมโครกรัมเอสสำหรับวัคซีนโมโนวาเลนต์ในขนาดยา 5 ไมโครกรัม อาจบรรเทาผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการไหลเวียนของตัวแปรได้ เนื่องจากให้แอนติบอดีที่มีปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์ที่สูงขึ้นในบุคคลที่ไร้เดียงสา แม้ว่าเราไม่ได้ สังเกตความสัมพันธ์ของการตอบสนองต่อปริมาณรังสีที่ชัดเจนกับตัวแปรเบต้า

บนพื้นฐานของแบบจำลองกราฟประสิทธิภาพของวัคซีนที่คาดการณ์ไว้ข้างต้น เราคาดว่าความแตกต่างที่อาจเกิดขึ้นในการป้องกันวัคซีนระหว่างกลุ่มขนาดยาแอนติเจนจะถูกจำกัด นอกจากนี้ ในบริบทของการระบาดใหญ่ ปริมาณแอนติเจนที่ต่ำลงจะทำให้อุปทานวัคซีนเพิ่มขึ้นอย่างมาก ในการศึกษาระยะที่ 3 วัคซีนเสริม AS03-แบบเสริมที่มีแอนติเจน 5 ไมโครกรัม D614G และแอนติเจนเบตา 5 ไมโครกรัมกำลังได้รับการประเมิน เนื่องจากขนาดยา 5 ไมโครกรัมในประชากรที่ไร้เดียงสาในการศึกษานี้ให้การตอบสนองของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางที่คล้ายคลึงกันคล้ายกับซีรั่มระยะพักฟื้น คาดว่าการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันที่คล้ายคลึงกันจะถูกกระตุ้นโดยองค์ประกอบเบต้าของวัคซีนไบวาเลนต์

การแบ่งสัดส่วนของขนาดยาได้รับการแนะนำว่าเป็นกลยุทธ์ที่สำคัญสำหรับการตอบสนองความต้องการวัคซีนทั่วโลก 36 โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวัคซีนกระตุ้น การตอบสนองของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางอย่างแข็งแกร่งที่สังเกตพบหลังจากการฉีดเพียงครั้งเดียวของสูตรผสมแอนติเจนขนาด 5 ไมโครกรัมในผู้เข้าร่วมที่เป็น SARS-CoV-2 ที่ไม่ไร้เดียงสาแนะนำว่าขนาดยาครั้งเดียวของ 5 ไมโครกรัม CoV2 preS dTM แอนติเจนที่มีสารเสริม AS03 อาจเป็น เพียงพอสำหรับการส่งเสริมบุคคลที่ลงสีพื้นก่อนหน้านี้ การศึกษาระยะที่ 2 นี้ได้รับการแก้ไขเพื่อรวมกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการฉีดวัคซีนก่อนหน้านี้เพื่อประเมินขนาดยาแอนติเจนขนาด 5 ไมโครกรัมเดียวเป็นวัคซีนกระตุ้น

จำนวนผู้เข้าร่วมในการศึกษานี้จำกัดการประเมิน SAE ที่หายากและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น่าสนใจเป็นพิเศษ แม้ว่าจะมีการติดตามอย่างต่อเนื่องและกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ที่คัดเลือกสำหรับการศึกษาระยะที่ 3 ต่อไปจะให้ชุดข้อมูลที่มีประสิทธิภาพสำหรับการประเมินความปลอดภัยเพิ่มเติม แม้ว่าเราจะรายงานการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางต่อตัวแปรเบต้า ซึ่งเป็นตัวแปรสำคัญที่น่ากังวลในขณะที่เราออกแบบการศึกษา เรารับทราบว่าเรายังไม่ได้ประเมินการตอบสนองของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อตัวแปรเดลต้าหรือตัวแปรโอไมครอน ซึ่งนับแต่นั้นมาได้กลายเป็นส่วนสำคัญ หมุนเวียนตัวแปรของความกังวล ข้อจำกัดอื่น ๆ รวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับความทนทานของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันไม่มีอยู่ในการวิเคราะห์ชั่วคราวนี้ และปริมาณแอนติเจนที่ต่ำกว่า 5 ไมโครกรัม ซึ่งอาจเป็นที่สนใจสำหรับการส่งเสริมบุคคลที่ลงสีพื้น ไม่ได้รับการประเมินที่นี่

โดยสรุป การให้วัคซีน CoV2 preS dTM-AS03 จำนวน 2 ครั้งแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยที่ยอมรับได้และการสร้างภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งในผู้ใหญ่ที่ไม่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 รวมทั้งในผู้ที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไปและผู้ที่มี เสี่ยงต่อภาวะทางการแพทย์ บนพื้นฐานของผลลัพธ์เหล่านี้ สองสูตรของผู้สมัครวัคซีน CoV2 preS dTM-AS03, โมโนวาเลนต์ D614G และ D614G ไบวาเลนต์และวัคซีนเบตา อยู่ระหว่างการประเมินประสิทธิภาพในการทดลองระยะที่ 3 นอกจากนี้ ระดับการทำให้เป็นกลางในระดับสูงและความปลอดภัยที่ยอมรับได้หลังจากสังเกตการฉีดวัคซีนครั้งเดียวในผู้เข้าร่วมที่มีหลักฐานการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ครั้งก่อนบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ในการพัฒนาสูตรที่มีขนาดแอนติเจนที่ต่ำกว่า และกลยุทธ์การฉีดวัคซีนแบบครั้งเดียว เพื่อใช้เป็นตัวกระตุ้นสำหรับผู้ใหญ่ที่เคยลงสีพื้นมาแล้ว

cistanche wikungบนภูมิคุ้มกัน

อ้างอิง

1 ธนาคารโลก. แนวโน้มเศรษฐกิจโลก มิถุนายน 2564 วอชิงตัน ดีซี: ธนาคารโลก 2564

2 ใคร. ผลกระทบของโควิด-19ต่อเป้าหมายด้านสุขภาพทั่วโลก

3 สมาคมผู้เชี่ยวชาญด้านการกำกับดูแลกิจการ เครื่องมือติดตามวัคซีน COVID-19

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL และอื่น ๆ ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของ SARS-CoV-2 สูตรวัคซีนโปรตีนรีคอมบิแนนท์ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี: ผลลัพธ์ชั่วคราวของการศึกษาแบบสุ่มตัวอย่าง กลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก ระยะที่ 1–2 ช่วงขนาดยา มีดหมอติดเชื้อ Dis 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N และอื่น ๆ การเสริมวัคซีนยูนิตย่อย COVID-19 เพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกันป้องกัน ธรรมชาติ 2021; 594: 253–58.

6 ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค. เงื่อนไขทางการแพทย์พื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงสูงสำหรับ COVID ที่รุนแรง-19: ข้อมูลสำหรับผู้ให้บริการด้านการดูแลสุขภาพ

7 Garcon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. การพัฒนาและประเมินผล AS03 ซึ่งเป็นระบบเสริมที่มีโทโคฟีรอลและสควาลีนในอิมัลชันน้ำมันในน้ำ ผู้เชี่ยวชาญ Rev Vacc 2012; 11: 349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL และอื่น ๆ การทดสอบความไวต่อยาฟีโนไทป์แบบใหม่สำหรับไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ชนิดที่ 1 Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. แนวทางที่เหมาะสมที่สุดในการเก็บรวบรวมข้อมูลและวิเคราะห์ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่อาจเกิดขึ้นในการทดลองทางคลินิกของวัคซีนชนิดใหม่ วัคซีน 2013; 31: 1870–76.

10 นิวคอมบ์ อาร์จี ช่วงความเชื่อมั่นสองด้านสำหรับสัดส่วนเดียว: การเปรียบเทียบเจ็ดวิธี สถิติ Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN และอื่น ๆ ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของวัคซีน NVX CoV2373 COVID-19 ใหม่ Engl J Med 2021; 385: 1172–83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N และอื่น ๆ การศึกษาระยะที่ 1/II ของวัคซีน RNA ของ COVID-19 RNA BNT162b1 ในผู้ใหญ่ ธรรมชาติ 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M และอื่น ๆ ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของ S-Trimer (SCB-2019) ซึ่งเป็นวัคซีนย่อยโปรตีนสำหรับเชื้อโควิด-19ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี: การทดลองระยะที่ 1 แบบสุ่ม สุ่มตัวอย่าง ปกปิดทั้งสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก มีดหมอ 2021; 397: 682–94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มระยะที่ 1 ของวัคซีนไวรัสคล้ายอนุภาคที่สกัดจากพืชสำหรับ COVID-19 นัท เมด 2021; 27: 1071–78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I และอื่น ๆ การตอบสนองของแอนติบอดีต่อวัคซีน BNT162b2 mRNA ในบุคคลที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ก่อนหน้านี้ นัท เมด 2021; 27: 981–84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. การตอบสนองของแอนติบอดีที่ขัดขวางการขัดขวางที่แข็งแกร่งและการเกิดปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นในบุคคลที่ติดเชื้อ seropositive หลังจากฉีดวัคซีน mRNA SARS-CoV-2 เพียงครั้งเดียว N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, และคณะ ความปลอดภัยของ AS03- วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่แบบเสริม: การทบทวนหลักฐาน วัคซีน 2019; 37: 3006–21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE และอื่น ๆ ผลของขนาดยาที่แตกต่างกันของวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ชนิดโมโนวาเลนต์ H7N9 ที่มีและไม่มี AS03 และ MF59 adjuvants ต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม จามา 2015; 314: 237–46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ชนิด A (H5N1) แบบเสริมขนาดต่ำและขนาดต่ำมีความปลอดภัย สร้างภูมิคุ้มกัน และกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันข้ามปฏิกิริยาในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี เจติดเชื้อ Dis 2008; 198: 642–49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของวัคซีน mRNA-1273 SARS-CoV-2 ใหม่ Engl J Med 2020; 384: 403–16.

21 ใคร. การตอบสนองความเครียดจากการฉีดวัคซีน: คู่มือ. 2019 https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (เข้าถึงเมื่อ 25 พฤษภาคม 2021)

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. ความดันโลหิตสูง Stage III ในผู้ป่วยหลังการฉีดวัคซีน SARS-CoV-2 ที่ใช้ mRNA ความดันโลหิตสูง 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK และอื่น ๆ ความปลอดภัยและการสร้างภูมิคุ้มกันของวัคซีน ChAdOx1 nCoV-19 ต่อต้าน SARS-CoV-2: รายงานเบื้องต้นของการทดลองควบคุมแบบสุ่มระยะที่ 1/2 แบบตาบอดฝ่ายเดียว มีดหมอ 2020; 396: 467–78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, และคณะ สูตรขนาดยาที่แตกต่างกันของวัคซีนโปรตีนสไปค์โปรตีน SARS-CoV-2 (NVX-CoV2373) ในผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่าและสูงอายุ: การทดลองแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอกระยะที่ 2 กรุณา Med 2021; 18: e1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, และคณะ วัคซีน mRNA ต่อต้าน SARS-CoV-2: รายงานเบื้องต้น ใหม่ Engl J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G และอื่น ๆ ผลชั่วคราวของการทดลองวัคซีน Ad26.COV2.S COVID-19 ระยะที่ 1-2a N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA และอื่น ๆ การตอบสนองของแอนติบอดีต่อขนาดยา BNT162b2 ครั้งแรกในผู้ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2-ก่อนหน้านี้ มีดหมอ 2021; 397: 1057–58.

28 เพรนเด็คกี้ เอ็ม, คลาร์ก ซี, บราวน์ เจ, และคณะ ผลของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ก่อนหน้านี้ต่อการตอบสนองทางร่างกายและ T-cell ต่อวัคซีน BNT162b2 ครั้งเดียว มีดหมอ 2021; 397: 1178–81.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J และอื่น ๆ การฉีดวัคซีนครั้งเดียวในบุคลากรทางการแพทย์ที่เคยติดเชื้อ SARS-CoV-2 จามา 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A และอื่น ๆ ภูมิคุ้มกันสัมพันธ์กับการวิเคราะห์การทดลองประสิทธิภาพของวัคซีน mRNA-1273 COVID-19 medRxiv 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์ 15 ส.ค. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (แบบพิมพ์ล่วงหน้า)

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, และคณะ หลักฐานสำหรับแอนติบอดีที่สัมพันธ์กับวัคซีนป้องกันโควิด-19 วัคซีน 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A และอื่น ๆ ระดับของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางสามารถป้องกันโควิดได้-19 นัท เมด 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H และอื่น ๆ ฤทธิ์ทำให้เป็นกลางของ BNT162b2-ซีรัมที่กระตุ้น ใหม่ Engl J Med 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL และอื่น ๆ ประสิทธิภาพของวัคซีน ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 กับตัวแปร B.1.351 ใหม่ Engl J Med 2021; 384: 1885–98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, และคณะ SARS-CoV-2 แวเรียนต์ B.1.351 และ P.1 หลบหนีจากแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง เซลล์ 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Fractionation of COVID-19 ปริมาณวัคซีนสามารถขยายเสบียงที่จำกัดและลดอัตราการตาย นัท เมด 2021; 27: 1321–23.