บทบาทของ NLRs ในการควบคุมการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 การป้องกันโฮสต์และความทนทานต่อการอักเสบ ตอนที่ 1

เชิงนามธรรม:

การส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 มีส่วนช่วยในการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติและแบบปรับตัวต่อไวรัส เชื้อรา หรือแบคทีเรีย อย่างไรก็ตาม แอมพลิจูดและระยะเวลาของการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนมีความสำคัญสูงสุดในการป้องกันผลลัพธ์ที่ล้นหลามหรือความเสียหายของเนื้อเยื่อ ในขณะที่เชื้อโรคหลายตัวพัฒนากลยุทธ์เพื่อรบกวนคุณภาพของการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ว่าเส้นทางนี้สามารถควบคุมโดยสมาชิกหลายคนในตระกูล Nod-like receptor (NLR) แม้ว่ากลไกที่แม่นยำสำหรับสิ่งเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังคงเข้าใจยาก

NLRs ประกอบด้วยตระกูลโปรตีนประมาณ 20 ชนิดในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งสามารถตรวจจับผลิตภัณฑ์ของจุลินทรีย์ได้เช่นเดียวกับสัญญาณภายนอกที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ ที่นี่เราให้ภาพรวมของความเข้าใจปัจจุบันของเราเกี่ยวกับการทำงานของ NLR เหล่านั้นในการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 โดยเน้นที่การติดเชื้อไวรัส เราอภิปรายว่าการควบคุมอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 ของ NLR สามารถมีอิทธิพลต่อการพัฒนาภูมิคุ้มกันอัตโนมัติและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อได้อย่างไร

อินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 เป็นตัวควบคุมภูมิคุ้มกันที่สำคัญ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรักษาสุขภาพและการทำงานปกติของระบบภูมิคุ้มกัน ในกระบวนการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน อินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 สามารถกระตุ้นการกำจัดปัจจัยภายนอก เช่น เนื้องอกร้ายและเชื้อโรคที่ติดเชื้อ และปรับปรุงความสามารถในการป้องกันภูมิคุ้มกันของร่างกาย ในขณะเดียวกัน อินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 ยังสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอกและยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์เนื้องอก ดังนั้นจึงมีค่าการใช้งานทางคลินิกที่สำคัญในการรักษาเนื้องอก

นอกจากนี้ อินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 ยังสามารถกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันต่างๆ เช่น เพิ่มกิจกรรมการฆ่าของแมคโครฟาจและ NK เซลล์ ส่งเสริมการสร้างความแตกต่าง การเพิ่มจำนวน และการกระตุ้นของบีเซลล์และทีเซลล์ และควบคุมปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกัน จึงประสานการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันทั้งหมด ดังนั้นอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 จึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาสุขภาพของร่างกาย ป้องกันและรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน

ในระยะสั้น interferon ชนิดที่ 1 มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภูมิคุ้มกันและมีบทบาทในการส่งเสริมการป้องกันภูมิคุ้มกันของร่างกายและการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันโดยการควบคุมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันและปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกัน จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกัน Cistanche สามารถเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน Cistanche อุดมไปด้วยสารต้านอนุมูลอิสระหลายชนิด เช่น วิตามินซี วิตามินซี แคโรทีนอยด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถกำจัดอนุมูลอิสระ ลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และเพิ่มภูมิคุ้มกัน ความต้านทานของระบบ

คลิกประโยชน์ของ cistanche tubulosa

คำสำคัญ:

ตัวรับคล้าย NOD; อินเตอร์เฟอรอน; ภูมิคุ้มกัน; การควบคุมภูมิคุ้มกัน พิมพ์ I interferon; ยาต้านไวรัส; การส่งสัญญาณ

1. Interferons ประเภทที่ 1

Interferons (IFNs) เป็นกลุ่มโปรตีนที่ต่างกันซึ่งสามารถจำแนกได้เป็นสามตระกูล (Type I, II และ III) ตามหน้าที่และลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกัน [1] ครอบครัวของมนุษย์ประเภท I IFN ประกอบด้วยกลุ่มย่อย 5 กลุ่ม: IFN- , - , -κ, -ε และ -ω [2–4] ในขณะที่กลุ่ม IFN ประเภท II มีเฉพาะ IFN- [3] IFN ประเภท III ประกอบด้วยโปรตีน IFN-λ สี่ตัว [5,6]

การทบทวนนี้จะมุ่งเน้นไปที่กฎระเบียบของ IFN ประเภท I โดยสมาชิกของครอบครัว Nod-like receptor (NLR) และภายในชั้นเรียนนี้เกี่ยวกับสมาชิกที่โดดเด่นและดีที่สุดของ IFN- และ IFN-

IFN ประเภท I ทั้งหมดจับกับตัวรับแบบเฮเทอโรไดเมอร์ทั่วไปซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อย IFN- / R1 (IFNAR1) และ IFN- / R2 (IFNAR2) [7–9] ซึ่งแสดงออกในเซลล์ส่วนใหญ่ การจับ IFNs ประเภท I กับรีเซพเตอร์ทำให้เกิดการลดขนาดหน่วยย่อยรีเซพเตอร์ [10] การกระตุ้นอย่างรวดเร็วของยูนิตย่อย R2 ที่เกี่ยวข้องกับ Janus kinase 1 (JAK1) [11,12] และต่อมาการเหนี่ยวนำของ JAK-STAT pathway [13] ไทโรซีนไคเนส auto-phosphorylates นี้และเพิ่มเติม phosphorylates สารตกค้างเฉพาะภายในไซต์ปฏิสัมพันธ์ของโดเมนภายในเซลล์ของตัวรับ เผยให้เห็นตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของช่องรวมการถอดความ (STAT) [14]

หลังจากจับโปรตีน STAT ผ่านโดเมน Src-homology 2 (SH2) แล้ว STAT จะได้รับฟอสโฟรีเลตโดยเปิดใช้งาน JAK1 ซึ่งนำไปสู่การแยกตัวออกจากตัวรับ IFN- กระตุ้นการก่อตัวของเฮเทอโรไดเมอร์ STAT1/STAT2 [15] ซึ่งสามารถเชื่อมโยงกับปัจจัยกำกับดูแลอินเตอร์เฟอรอน 9 (IRF9) และต่อมาสร้างปัจจัยยีนกระตุ้น IFN 3 (ISGF3) [16] ISGF3 เคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสเพื่อจับองค์ประกอบการตอบสนองที่กระตุ้นอินเตอร์เฟอรอน (ISREs) ซึ่งกระตุ้นยีนที่ตอบสนองต่อไวรัส [15,17,18] นอกจากนี้ STAT1 ยังสามารถสร้างโฮโมไดเมอร์หรือเฮเทอโรไดเมอร์ด้วย STAT3 STAT1, STAT3, STAT4, STAT5 และ STAT6 สร้างโฮโมไดเมอร์

การลดขนาดนำหน้าการเคลื่อนย้ายเข้าสู่นิวเคลียสและการเปิดใช้งานของยีนที่ควบคุมโดยไซต์กระตุ้นแกมมาอินเตอร์เฟอรอน (GAS) [19–21] ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ (รูปที่ 1)

การจับ IFN-o กับรีเซพเตอร์ยังนำไปสู่การเกิดฟอสโฟรีเลชั่นอย่างรวดเร็วของรีเซพเตอร์ subunitR1 ที่เกี่ยวข้องกับไทโรซีนไคเนส Tyk2 (22-25) ซึ่งเป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณไปยังเส้นทางที่ไม่ใช่ IFN ส่งผลให้การเริ่มต้นของเส้นทางไคเนส MAP และการกระตุ้น ของ p38 และการยับยั้งการเติบโตที่ตามมา (26) เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงโครมาตินตามการเคลื่อนย้ายขององค์ประกอบ Crebinding (CREB) (27) นอกจากนี้ Tyk2 ยังกระตุ้น phosphoinositide-3-kinase (PI3K) ซึ่งส่งผลให้มีการเปิดใช้งานของวิถี rapamycin (mTOR) เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและการเริ่มต้นของการแปล mRNA เช่นเดียวกับการกระตุ้นของปัจจัยนิวเคลียร์โปรอักเสบแคปปาแสงโซ่ -enhancer' ของทางเดิน B-cells (NF-kB) ที่เปิดใช้งาน (28]

1.1. การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อและความทนทานต่อเนื้อเยื่อได้รับอิทธิพลจากการตอบสนองของ Tiype I interferon

ไวรัสมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนหลากหลายชนิดในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และวิวัฒนาการของพวกมันได้รับแรงผลักดันจากข้อจำกัดในการต้านไวรัสและการปรับตัวของเซลล์เจ้าบ้าน จึงไม่น่าแปลกใจที่การวิวัฒนาการร่วมกันทำให้เกิดกลไกการกำกับดูแลที่มีความซับซ้อนสูงในด้านเวลาและแอมพลิจูดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อความท้าทายของไวรัส Type I IFN มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการติดเชื้อไวรัสและยังมีส่วนร่วมในการป้องกันเชื้อโรคอื่นๆ ในปี พ.ศ. 2500 IFNs ถูกค้นพบโดย Alick Isaacs และ Lean Lindenmann ซึ่งเป็นปัจจัยที่ละลายได้ในส่วนเหนือของเยื่อหุ้มเซลล์คอริโออัลลันโทอิก ซึ่งท้าทายด้วยไวรัสไข้หวัดใหญ่ที่ยับยั้งความร้อน ซึ่งรบกวนการติดเชื้อไวรัสในเซลล์ ดังนั้นชื่อ-interferon"29. type I FNs ทำหน้าที่ทั้งในลักษณะ autocrine และ paracrine และเซลล์ข้างเคียงที่สำคัญสำหรับการติดเชื้อไวรัสที่กำลังจะเกิดขึ้นในภายหลัง ความสามารถในการ จำกัด การจำลองแบบของไวรัสส่วนใหญ่ขับเคลื่อนโดยยีนที่กระตุ้นอินเตอร์เฟอรอน (ISGs) จำนวนมาก นอกจากนี้ IFN ประเภทที่ 1 ยังมีบทบาทสำคัญ บทบาทในการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว IFNs ประเภท I ที่นี่มีส่วนร่วมในการควบคุมการขยายตัวของเซลล์และความแตกต่างและกำหนดการตอบสนองของไซโตไคน์และเคโมไคน์ของเซลล์ของสายเลือดน้ำเหลือง (30]

IFN ประเภทที่ 1 เกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วของสถานะต้านไวรัสของเซลล์ และเซลล์ส่วนใหญ่สามารถสร้างพวกมันเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) ที่เหมาะสม พวกมันทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อ รวมทั้งเซลล์รอบ ๆ เข้าสู่สถานะของการป้องกันหรือความอดทน [31] ความสำคัญของพวกมันในฐานะปัจจัยป้องกันระหว่างการติดเชื้อไวรัสได้รับการพิสูจน์โดยการแสดงความไวสูงของหนูที่ขาดตัวรับ IFNAR1 (Ifnar1−/− หนู) ต่อไวรัส vesicular stomatitis (VSV), ไวรัส Semliki Forest, ไวรัส vaccinia (VACV) และ lymphocytic choriomeningitis ไวรัส (LCMV) [32]. นอกจากนี้ หนูที่มีภาวะพร่อง STAT1 ยังไวต่อไวรัสไข้หวัดใหญ่อย่างมาก [33] ซึ่งเป็นการตอกย้ำความสำคัญของ IFNs ประเภท I ในการตอบสนองต่อยาต้านไวรัส ในมนุษย์ การขาด STAT1 ที่สืบทอดมาหลายรูปแบบนั้นสัมพันธ์กับความไวสูงต่อแบคทีเรียและไวรัสภายในเซลล์ [34] ในขณะที่การกลายพันธุ์ของ STAT1 ที่ได้รับจากการทำงานบางส่วนมีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาของ candidiasis เยื่อเมือกเรื้อรัง [35]

ในการติดเชื้อแบคทีเรีย การทำงานของ IFN ชนิดที่ 1 นั้นซับซ้อนกว่า เนื่องจากพวกมันสามารถมีอิทธิพลต่อการป้องกันโฮสต์ได้ทั้งทางบวกหรือทางลบ [30] Type I IFN การรักษาแมคโครฟาจส่งผลให้จำกัดการจำลองแบบของแบคทีเรียได้ดีขึ้นระหว่างการติดเชื้อ Legionella pneumophilia หรือ Bacillus anthracis ภายในเซลล์ [36–39] นอกจากนี้ ประเภท I IFN ดูเหมือนจะปกป้องเซลล์จากการบุกรุกโดย Salmonella enterica subsp เอนเทอริกา เซอร์ Typhimurium (S. Typhimurium) และ Shigella flexneri เนื่องจากหนูที่ได้รับ recombinant type I IFN แสดงจำนวนแบคทีเรียที่รุกรานในเซลล์เยื่อบุผิวที่ลดลงและอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้น [40,41] IFN ประเภทที่ 1 มีส่วนช่วยกระตุ้นการทำงานของแมคโครฟาจ เกี่ยวกับการผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) และ TNF [42] อย่างไรก็ตาม IFN- และ - ยังถูกระบุว่าเป็นสารควบคุมเชิงลบของไซโตไคน์และคีโมไคน์จำนวนมาก ซึ่งควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ Listeria monocytogenes [43,44] และ S. Typhimurium [44,45] (ทบทวนใน [46]).

นอกจากแบคทีเรียแล้ว การรับรู้ของเชื้อรา ที่สำคัญที่สุดโดยตัวรับเลคตินชนิด C Dectin-1 แต่ยังรวมถึงกรดนิวคลีอิกของเชื้อราด้วยตัวรับแบบ Toll-like 7 (TLR7) และ TLR9 ทำให้เกิดการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนชนิด I ที่แข็งแรง [47,48 ]. อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับการติดเชื้อแบคทีเรีย อินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 ก็สามารถสนับสนุนการอยู่รอดของเชื้อโรคได้เช่นกัน [49]

IFN ประเภทที่ 1 มีความสำคัญเท่าเทียมกันในการเตรียมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวต่อการติดเชื้อโดยการควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมายที่หลากหลาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IFN ประเภท I กระตุ้นและสนับสนุนการผลิต IFN ประเภท II โดยส่วนใหญ่เป็น IFN- ในเซลล์ NK โดยตรง [50,51] และสนับสนุนการผลิต IL-12 ในเซลล์เดนไดรต์ (DCs) [52] พวกมันสามารถเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ไมอีลอยด์, บีเซลล์ และทีเซลล์เมื่อติดเชื้อไวรัส นำไปสู่การกำจัดไวรัสที่ดีขึ้นและการสร้างหน่วยความจำเซลล์ทีและบีที่ปรับตัวได้ที่แข็งแกร่ง ในการนำเสนอแอนติเจน IFN- ชักนำการถอดความของ MHC คลาส I และคลาส II โดยการกระตุ้นการแสดงออกของสมาชิกตระกูล NLR สองคน, การเปิดใช้งาน caspase และโดเมนการสรรหา (CARD) ที่มี 5 (NLRC5) และ MHC class II transcriptional activator (CIITA) ตามลำดับ [53,54]. ในขณะเดียวกัน พบว่าการแสดงออกของ NLR อื่น ๆ จำนวนมากถูกควบคุมโดย IFN ทั้งประเภท I และประเภท II ในส่วนต่อไปนี้ เราจะอธิบายรายละเอียดว่า NLRs ถูกควบคุมโดย IFN ประเภท I อย่างไร และวิธีที่พวกมันปรับเปลี่ยนผลลัพธ์ของการตอบสนอง IFN ประเภท I เราอภิปรายว่าการยกเลิกการควบคุม NLRs สามารถส่งผลให้เกิดความอ่อนแอต่อการติดเชื้อหรือโรคที่มีการอักเสบอัตโนมัติอันเป็นผลมาจากการแพร่กระจายของเชื้อโรคหรือความทนทานต่อเนื้อเยื่อที่ลดลงต่อความเสียหายจากความเครียด

1.2. การเหนี่ยวนำการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 โดยการตรวจจับกรดนิวคลีอิก

การรับรู้รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) โดย PRRs ที่อนุรักษ์ไว้ตามวิวัฒนาการเป็นขั้นตอนเริ่มต้นสำหรับการติดตั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอย่างรวดเร็ว หลังจากการตรวจจับโมเลกุลที่ไม่ใช่ตัวเองที่อาจเป็นอันตราย PRRs จะเปิดใช้งานชุดการส่งสัญญาณที่กำหนดไว้ ซึ่งมีผลสูงสุดในการเหนี่ยวนำสถานะของความอดทนหรือการป้องกันในเซลล์โฮสต์ สิ่งนี้ทำให้สามารถผลิตและปล่อยไซโตไคน์ ซึ่งจะส่งสัญญาณไปยังเซลล์ข้างเคียงเพื่อคัดเลือกเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อเริ่มต้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเฉพาะ

PRRs ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในช่องย่อยต่างๆ Toll-like receptors (TLRs), C-type lectins และ Scavenger receptors ปกคลุมผิวเซลล์ เช่นเดียวกับในกรณีของ TLRs เยื่อหุ้มของช่องเอนโดโซม ตัวรับที่เหมือน NOD (NLRs), ตัวรับที่เหมือน RIG-I (RLRs) และไซคลิก GMP-AMP synthase (cGAS) ตรวจสอบไซโตพลาสซึมเพื่อหาความเสียหายของเซลล์หรือการปรากฏตัวของเชื้อโรคที่รุกราน การเปิดใช้งานตัวรับเหล่านี้ส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำหรือการยับยั้งการหลั่ง IFNs ประเภท I ซึ่งจะกล่าวถึงในบทต่อไปนี้และสรุปไว้ในรูปที่ 1

การตรวจจับ cytosolic DNA ส่วนใหญ่อาศัยสื่อกลางโดย cGAS ที่แสดงออกอย่างแพร่หลายและการไม่มีโปรตีน melanoma 2 (AIM2) สิ่งนี้ไม่เพียงรวมถึง DNA ต่างประเทศที่ได้มาจากเชื้อโรคเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโครมาตินไซโตซิลิกซึ่งเป็นผลมาจากความเครียดจากพิษต่อพันธุกรรม ในขณะที่การเปิดใช้งาน cGAS ทำให้เกิด IFN ประเภทที่ 1 การตรวจพบ DNA ของไซโตซิลิกโดย AIM2 ส่งผลให้เซลล์ไพโรพติคตายอันเป็นผลมาจากการเปิดใช้งานของ caspase-1 และการประมวลผลที่ตามมาและการปล่อย IL ที่โตเต็มที่-1 และ IL{{ 5}} [55].

การจับกับไซโตซิลิก DNA ทำให้ cGAS อยู่ในสถานะใช้งาน ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์ GMP-AMP แบบวนรอบผู้ส่งสารตัวที่สอง (cGAMP) ด้วยแกนหลักการเชื่อมโยงแบบผสม (c[G(20,50 )pA(30,50 )p]) ซึ่งจะรับรู้ได้จากโปรตีนที่เรียกว่าตัวกระตุ้นของยีนอินเตอร์ฟีรอน (STING) [56–59] ซึ่งอยู่ที่เยื่อหุ้มเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม [60] การเปิดใช้งาน STING นำไปสู่การย้ายไปยังเครือข่าย Golgi และเปิดใช้งานสมาชิกในครอบครัว TRAF ที่เกี่ยวข้องกับ NF-κB activator-binding kinase 1 (TBK1) หลังจาก auto-phosphorylation แล้ว TBK1 ก็เปิดใช้งาน IRF3 ผ่านการจับโดยตรง [61]

ซึ่งทำให้เกิดการลดขนาด การเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียส และการเริ่มต้นการถอดรหัสของ IFN ชนิดที่ 1 การเปิดใช้งาน IRF3 ส่งผลให้เกิดระลอกเริ่มต้นของการถอดความโดยมี IFN- และ IFN- 4 เป็นเป้าหมายการถอดเสียงจากส่วนกลาง การถอดความของ IRF7 นั้นถูกชักนำให้เกิดการป้อนกลับเชิงบวกซึ่งนำไปสู่การหลั่ง IFNs ประเภท I ระลอกที่สอง [62] STING เป็นสื่อกลางที่สำคัญของการตอบสนองนี้เนื่องจากข้อบกพร่องนี้ยกเลิกการเปิดใช้งาน IRF3 ที่เกิดจาก cGAS และการเหนี่ยวนำ IFN [63] การขาด cGAS ในแมคโครฟาจที่ได้มาจากไขกระดูกของหนู (BMDMs) เป็นอันตรายต่อการเหนี่ยวนำการตอบสนองของ IFN ของไวรัสประเภท I ต่อไวรัส DNA เช่น ไวรัสเริม (HSV) 1, VACV และ murine gammaherpesvirus 68 แต่ไม่ส่งผลต่อการตอบสนองต่อ ไวรัส RNA ไวรัส Sendai (SeV) [64,65] นอกจากการเปิดใช้งาน IRF3 แล้ว STING ยังทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นของ NF-κB สำหรับการทบทวนฟังก์ชันการเปิดใช้งาน cGAS-STING โดยละเอียด ผู้อ่านจะอ้างอิงถึง [66]

การศึกษาในเซลล์จากหนู cGAS−/− ได้พิสูจน์แล้วว่า cGAS เป็นเซ็นเซอร์ DNA หลักในเซลล์ที่สร้างแอนติเจน เช่น เซลล์พลาสมาไซตอยด์ เดนไดรต์ (pDC) และเซลล์เดนไดรต์ธรรมดา (cDC) การลดลงของ cGAS ในเซลล์เหล่านั้นทำให้พวกเขาไม่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนถ่าย DNA และการติดเชื้อไวรัส DNA [67] การตอบสนอง IFN ประเภท I ต่อกรดนิวคลีอิกเหล่านี้ยังมีความสำคัญในฐานะสัญญาณเบื้องต้นสำหรับการทำงานของชุดประกอบ AIM2 inflammasome ที่เหนี่ยวนำด้วย DNA [55]

นอกจากกรดนิวคลีอิกจากไวรัส DNA หลายชนิด เช่น cytomegalovirus [68,69], HSV 1 [67], VACV [67] และ retroviruses [70] แล้ว cGAS ยังเป็นเซ็นเซอร์สำหรับ DNA ของจุลินทรีย์จากแบคทีเรียและโปรโตซัวที่รุกราน เช่น L. monocytogenes [71–73], Chlamydia trachomatis [74], Mycobacterium tuberculosis [75–77], Toxoplasma gondii [78] และ Leishmania major [79]

ตระกูลที่สำคัญที่สุดของเซนเซอร์ RNA ของไซโตซิลิกคือตระกูล RIG-I-like receptor (RLRs) ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนของยีน I ที่กระตุ้นด้วยกรดเรติโนอิก (RIG-I), โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างของเมลาโนมา 5 (MDA5) และห้องปฏิบัติการ ของพันธุศาสตร์และสรีรวิทยา 2 (LGP2) โปรตีนเหล่านี้สามารถรับรู้ 5-prime di- และ tri-phosphates ของ ds)RNA แบบปลายทู่ปลายทู่โดย RIG-I หรือ dsRNA แบบยาวโดย MDA5 [80] โปรตีนทั้งสามประกอบด้วยโดเมนกล่อง DExD/H ที่มีฟังก์ชัน ATPase ซึ่งมีความสำคัญต่อการจับกับ RNA RIG-I และ MDA5 ยังมีการ์ดอีกสองใบ โดเมนปลาย N เหล่านี้มีหน้าที่ส่งสัญญาณดาวน์สตรีมเพิ่มเติมโดยจับกับโดเมน CARD ของโปรตีนส่งสัญญาณต้านไวรัสไมโทคอนเดรีย (MAVS) โดเมน C-terminal ของ RIG-I ทำหน้าที่เป็นโดเมนยับยั้ง ทำให้โปรตีนอยู่ในสถานะไม่ใช้งานจนกว่ามันจะจับกับ RNA และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง [81]

หลังจากการจับกันของ cytosolic RNA สปีชีส์ต่างๆ ทั้ง MDA5 และ RIG-I อยู่ภายใต้การเผยแพร่ที่เชื่อมโยง K63-ทั้งโดยการแนบแบบโควาเลนต์และไม่ใช่โควาเลนต์ [82] RIG-I, โปรตีนที่มี motif ไตรภาคี 25 (TRIM25) [82] หรือ Riplet [83,84] สามารถทำหน้าที่เป็น E3 ubiquitin ligases ได้ กระบวนการนี้ช่วยให้ RIG-I สามารถโฮโมเททราเมอริก [85] และแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็น MAVS ที่เยื่อไมโตคอนเดรียชั้นนอกเพื่อเริ่มต้นโอลิโกเมอไรเซชัน [86] มัลติเมอไรเซชันของ MAVS นี้ส่งผลให้เกิดการเปิดใช้งานและเปิดใช้งานการสรรหาโปรตีนอะแด็ปเตอร์ดาวน์สตรีมเพิ่มเติม TRAF2, TRAF6 และ TRADD [87,88] ต่อจากนั้น TRAF3 [89] และ TANK [90] ได้รับการคัดเลือกเพื่ออำนวยความสะดวกในการเปิดใช้งาน TBK1 และ IKKε ซึ่งจากนั้น phosphorylate ปัจจัยการถอดรหัส IRF3 และ IRF7 การเปิดใช้งานปัจจัยทั้งสองนี้ช่วยให้เกิดโฮโมไดเมอไรเซชันและการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสซึ่งเริ่มต้นการถอดความของ IFN ประเภท I และประเภท III [91–94] LGP2 ไม่มีโดเมน CARD และด้วยเหตุนี้จึงถูกเสนอไม่ให้ทำหน้าที่ในการส่งสัญญาณ แต่เป็นตัวควบคุมของฟังก์ชัน RIG-I หรือ MDA5 [95]

1.3. การเหนี่ยวนำการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 โดย TLR ที่จับกับเมมเบรน

ในขณะที่สมาชิกส่วนใหญ่ของตระกูล TLR ของ TLR อาจเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ NF-κB โดย MyD88 แต่ IFN ประเภท I นั้นถูกเหนี่ยวนำโดย TLR ผ่านการเปิดใช้งาน TRIF [96] ในบรรดา TLR เหล่านั้น TLR4 ได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวเหนี่ยวนำ IFN ประเภท I ที่สำคัญที่สุด การจดจำ LPS หรือโปรตีนของไวรัสหลายชนิด นำไปสู่การกระตุ้น TRIF จากนั้น TRIF สามารถเชื่อมโยงโดยตรงกับ TBK1 กระตุ้นการเปิดใช้งาน IRF3 และการย้ายเข้าสู่นิวเคลียสตามที่อธิบายไว้ข้างต้น [97,98] นอกจากนี้ TLR3 ซึ่งส่งสัญญาณผ่าน TRIF เช่นกัน และ TLR7 และ TLR9 เป็นตัวกระตุ้นการตอบสนองของ IFN [98] TLR7 และ TLR9 ส่วนใหญ่จะแสดงใน pDCs ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิดนิพจน์ IFN ประเภท I ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ MyD88- pDCs แสดง IRF7 อย่างเป็นระบบ และแสดงให้เห็นว่า MyD88 สามารถสร้างคอมเพล็กซ์ด้วย IRF7 เพื่อกระตุ้นการเปิดใช้งานและกิจกรรมการถอดรหัส [99,100] สำหรับการตรวจสอบสัญญาณภูมิคุ้มกันที่เกิดจาก TLR ที่ครอบคลุมมากขึ้น โปรดดู [101,102]

1.4. การเหนี่ยวนำการตอบสนองของอินเตอร์ฟีรอนโดย NLR

นอกจาก TLRs ที่จับกับเมมเบรนและ RLR ของไซโตซิลิกแล้ว ตระกูลโปรตีน NOD-like receptor (NLR) ก็เป็นอีกกลุ่มหนึ่งของ PRRs ไซโตซิลิก ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม มีการอธิบาย NLR ของมนุษย์ทั้งหมด 22 รายการ [103] NLR แสดงคุณลักษณะโดยมาตรฐานไตรภาคีทั่วไป ซึ่งประกอบด้วยโดเมนการจับนิวคลีโอไทด์ส่วนกลางและโดเมนโอลิโกเมอไรเซชัน (NAHT) การทำซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีนที่ปลาย C (LRR) และโดเมนเอฟเฟกเตอร์ที่ปลาย N ที่แปรผันได้ ตามโดเมนเอฟเฟคเตอร์ NLRs ถูกจัดหมวดหมู่เป็นกลุ่มย่อยต่างๆ: CARD-transcription and activation domain (CARD-AD) ที่มี NLRA, baculovirus inhibitor of apoptosis (BIR) โดเมนที่มี NLRB, caspase activation และ โดเมนการสรรหา (CARD) ที่มี NLRC และ pyrin โดเมน (PYD) ที่มี NLRP [104] NLRX1 มีโดเมนที่ปลาย N ที่ไม่เป็นทางการ ซึ่งไม่มีความคล้ายคลึงกันร่วมกับโดเมนที่ปลาย N ของสมาชิกตระกูลโปรตีนอื่นๆ มันมีเอกลักษณ์เฉพาะเพิ่มเติมเนื่องจากมีลำดับการแปลไมโทคอนเดรีย (MLS) [105]

NOD1 และ NOD2 เป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งและตั้งชื่อตระกูลโปรตีนนี้ [106–108] NOD1 และ NOD2 ทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์ภายในเซลล์ของส่วนประกอบ peptidoglycan (PGN) จากผนังเซลล์ของแบคทีเรียเพื่อเริ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสม [106,107,109–111] อย่างไรก็ตามไม่ใช่โปรตีนทั้งหมดของอนุวงศ์นี้ทำหน้าที่เป็น PRRs โดยสุจริต สิ่งนี้บ่งชี้ได้จากความจริงที่ว่าไม่มีการค้นพบการจับลิแกนด์โดยตรงหรือแม้แต่ตัวกระตุ้นโดยตรงสำหรับสมาชิกส่วนใหญ่ของตระกูลโปรตีน NLR นอกจากนี้ NLR บางตัวที่มีตัวกระตุ้นที่รู้จัก เช่น NLRC4 [112] ไม่ได้จับกับตัวกระตุ้นโดยตรง แต่ต้องการโปรตีนเสริม นอกเหนือจากการทำงานของ NLRs เป็น PRRs ที่มีการเหนี่ยวนำโดยตรงของเส้นทางการส่งสัญญาณโปรอักเสบ (NOD1, NOD2, NLR family apoptosis inhibitory protein NAIP) NLR บางตัวก่อตัวเป็น multiprotein complex เฉพาะทางที่เรียกว่า inflammasome

การสร้าง Inflammasome มีลักษณะที่เหมือนกัน โดยมีจุดโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ (ASC) ซึ่งคัดเลือกโดย PYD ของ NLR ที่กระตุ้น ดังนั้น จึงมีการสร้างแพลตฟอร์มการส่งสัญญาณโปรตีนหลายตัวที่มีการจัดระเบียบสูง ซึ่งมีการสรรหา pro-caspase-1 ส่งผลให้เกิดการเจริญเติบโตของ pro-IL-1 และ pro-IL-18 [113] นอกจากนี้ยังมีการอธิบายฟังก์ชันที่ไม่ใช่ PRR สำหรับโปรตีน NLR อีกสองตัว ได้แก่ MHC class II transactivator (CIITA) และ NLRC5 ซึ่งเป็นตัวควบคุมการถอดเสียงที่ได้รับการอธิบายให้ส่งเข้าไปในนิวเคลียส ซึ่งพวกมันสามารถโต้ตอบกับ multiprotein transcription complex เรียกว่า MHC enhanceosome เพื่อกระตุ้นการถอดความของยีน MHC class II และ MHC class I ตามลำดับ [114–117] การเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์และการควบคุมการถอดเสียงโดยตรงได้รับการอธิบายเพิ่มเติมสำหรับ NLRP3 [118] และ NOD2 [119] เมื่อเร็ว ๆ นี้ NLRs อื่น ๆ อีกหลายตัวได้รับการอธิบายว่าเป็น modulators ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับการทำงานของโปรตีน NLR ผู้อ่านจะอ้างอิงจากบทความทบทวนล่าสุด [120–122] อย่างไรก็ตาม จนถึงวันนี้ ยังมีโปรตีน NLR อีกหลายตัวที่ยังไม่ได้ศึกษาการทำงานของมัน

ในส่วนต่อไปนี้ เราจะให้ภาพรวมของความเข้าใจปัจจุบันของเราเกี่ยวกับฟังก์ชันของ NLR ในการตอบสนอง IFN สำหรับข้อมูลสรุป ดูตารางที่ 1 และรูปที่ 2

2. ข้อเสนอแนะด้านกฎระเบียบเชิงลบเกี่ยวกับการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนประเภทที่ 1 โดย NLR

2.1. NLRX1

NLRX1 เชื่อมโยงกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่หลากหลาย มันลดทอนการเปิดใช้งาน NF-κB เมื่อเปิดใช้งาน TLR [138,139,176] และสามารถปรับปรุงการผลิต ROS ซึ่งจะเป็นการเพิ่มเส้นทาง JNK [177–180] นอกจากนี้ NLRX1 ยังส่งเสริม autophagy ผ่านการเชื่อมโยงกับ Tu Translation elongation factor (TUFM) [140] และเพิ่มระดับโปรตีน IRF1 เมื่อติดเชื้อไวรัสโดยลดทอนการยับยั้งการแปล mRNA โดยโปรตีนไคเนส R (PKR) [181] NLRX1 ยังเกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำของ apoptosis [182] และการควบคุมของ NLRP3 inflammasome [183,184]

นอกจากฟังก์ชันเหล่านั้นแล้ว NLRX1 ยังเป็นหนึ่งใน NLR ที่อธิบายได้ดีที่สุดซึ่งควบคุมการตอบสนอง IFN ประเภท I NLRX1 ดูเหมือนจะไม่ใช่เซ็นเซอร์ของการติดเชื้อไวรัสหรือแบคทีเรีย แต่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของ IFNs ประเภท I [105,138] การทำงานที่ผิดปกตินั้นถูกตอกย้ำด้วยความจริงที่ว่ามันมี MLS ใน N-terminus [105,178,185] แม้ว่าการแปลที่แน่นอนที่ไมโทคอนเดรียยังคงเป็นเรื่องของการถกเถียง เนื่องจากมีการรายงานทั้งการแปลที่เมทริกซ์ของไมโตคอนเดรียและเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียด้านนอก [105]

ด้วยการโต้ตอบกับ MAVS NLRX1 ควบคุมการเหนี่ยวนำ IFN ที่ขึ้นกับ RIG-I-MAVS ในเชิงลบโดยการหยุดชะงักของการโต้ตอบของ MAVS และ RIG-I [105,138] ดังนั้นการแสดงออกของ NLRX1 ที่มากเกินไปส่งผลให้การส่งสัญญาณต้านไวรัสที่ขึ้นกับ RIG-I บกพร่องและด้วยเหตุนี้จึงปรับปรุงการจำลองแบบของไวรัส [141,142] NLRX1 อาจกำหนดเป้าหมาย MAVS สำหรับการย่อยสลายโปรตีโอโซมผ่านการสรรหาโปรตีนจับโพลี (rC) 2 (PCBP2) ซึ่งคัดเลือกโดยโดเมน NACHT ของ NLRX1 [142] การปิดเสียงของ NLRX1 ใน pDCs โดยที่ NLRX1 ถูกแสดงออกมาอย่างเป็นระบบ และใน DCs ที่ได้มาจาก monocyte (moDCs) ซึ่งระดับพื้นฐานของ NLRX1 จะเพิ่มขึ้นในระหว่างการแยกความแตกต่าง ยังนำไปสู่ระดับที่เหนี่ยวนำโดย RLR ของประเภท I IFN ที่สูงขึ้น [143] ซึ่งสนับสนุน กฎระเบียบเชิงลบของการส่งสัญญาณที่เหนี่ยวนำโดย RIG-I

การทำให้ล้มลงของ NLRX1 นำไปสู่การปรับปรุงระดับการถอดความของยีน IFNb1, STAT2 และ 20 -50 -oligoadenylate synthetase 1 (OAS1) หลังจากการติดเชื้อไวรัส ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทการกำกับดูแลเชิงลบของ NLRX1 บนแกน IFN- /STAT2/OAS1 [138] . ดังนั้นการติดเชื้อไวรัสทำให้การแสดงออกของ IFNa2, IFNb1, OAS1 และ STAT2 สูงขึ้นในหนู Nlrx1−/− เมื่อเปรียบเทียบกับหนูป่า อย่างไรก็ตาม การตอบสนองต่อยาต้านไวรัสที่เพิ่มขึ้นดังกล่าวทำให้ความทนทานของเนื้อเยื่อต่อความเสียหายของปอดลดลง [138] ในทางกลับกัน แฟกเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับ Fas 1 (FAF1) ถูกระบุว่าเป็นตัวยับยั้งของ NLRX1-การลดระดับสื่อกลางของการแสดงออก IFN ประเภท I FAF1 แข่งขันกับ MAVS เพื่อเชื่อมโยงกับ NLRX1 และดังนั้นจึงควบคุมการหลั่ง IFN ที่เกิดจากไวรัสในเชิงบวก มีการเสนอว่าเมื่อมีการรวม FAF1 แล้ว NLRX1 จะแยกตัวออกจาก MAVS ซึ่งสามารถโต้ตอบกับ RIG-I และปรับปรุงการเหนี่ยวนำ IFN ประเภท I [144] อีกกลไกหนึ่งที่ NLRX1 สามารถยับยั้งการเหนี่ยวนำของ IFN ชนิดที่ 1 ได้โดยการจับกับ STING ปฏิสัมพันธ์นี้ได้รับการปรับปรุงเมื่อติดเชื้อไวรัสและแยก TBK1 ออกจากโปรตีนคอมเพล็กซ์ [145] นอกจากนี้ NLRX1 ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมของ autophagy ปฏิสัมพันธ์ของไมโทคอนเดรีย TUFM กับ NLRX1 ได้รับการแนะนำให้ปรับปรุง autophagy และโดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ IFN ประเภท I [140]

ควรสังเกตว่าผลการยับยั้งของ NLRX1 ต่อการเหนี่ยวนำ IFN ชนิดที่ขึ้นกับ MAVS นั้นค่อนข้างขัดแย้ง เนื่องจากหลายกลุ่มไม่สามารถตรวจสอบผลกระทบที่อธิบายไว้ข้างต้นได้ [146–148] ดังที่แสดงให้เห็นว่า NLRX1 ส่งผลต่อการตอบสนองที่เป็นสื่อกลางของ IRF3- และ IRF1- ที่แตกต่างกัน สิ่งนี้อาจอธิบายอย่างน้อยในบางส่วนถึงการค้นพบที่ขัดแย้งกันเหล่านี้ [181]

2.2. NLRC3

NLRC3 สามารถควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณได้หลายเส้นทาง เช่น NF-κB [186,187], mTOR [188] และการชุมนุมและกิจกรรมของ NLRP3 inflammasome [189] มีการแสดงเพิ่มเติมเพื่อลดทอนการตอบสนองของ CD4 บวกกับทีเซลล์ของภูมิคุ้มกันอัตโนมัติและเฉพาะไวรัสโดยการยับยั้งการผลิต TNF และ IFN [187,190] และโดยการลดการเพิ่มจำนวนของเซลล์ Th1 และ Th17 [187]

NLRC3 ยังจำกัดการผลิต IFN ประเภท I เพื่อตอบสนองต่อ cytosolic DNA, cyclic di-GMP (c-di-GMP) และการติดเชื้อ HSV1 โดยขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่าง STING และ TBK1 โดยตรง [149] ในทางกลไก NLRC3 บล็อกการค้า STING จาก ER ไปยังตำแหน่ง perinuclear/golgi และ puncta ที่เกี่ยวข้องกับ endoplasmic หลังจากการตรวจจับ DNA [149] การควบคุมเชิงลบของ STING โดย NLRC3 นี้ป้องกัน TBK1-ฟอสโฟรีเลชั่นที่ขึ้นกับ IRF3 ผ่านการจับกับ IQGAP1 ที่คล้ายโปรตีนกระตุ้นการทำงานของ Ras GTPase [191] การขาด NLRC3 ใน BMDMs และ MEF ของหนูส่งผลให้มีการผลิต DNA- และ HSV1-IFN, IL{20}} และ TNF สูงขึ้น ดังนั้น หนู Nlrc3−/− ที่ติดเชื้อ HSV1 แสดงการเจ็บป่วยและปริมาณไวรัสที่ลดลง [149] NLRC3 อาจมีบทบาทในการตอบสนอง IFN ที่เหนี่ยวนำโดย RIG-I [192] อย่างไรก็ตาม ผลกระทบหลักอยู่ที่วิถีทางที่เหนี่ยวนำด้วย cGAS [149]

การควบคุมเชิงลบของการส่งสัญญาณ TLR โดย NLRC3 ถูกสื่อกลางโดยการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ที่มี TRAF6 และมีการเสนอว่าคอมเพล็กซ์เซลลูล่าร์ของ TRAFs ที่มี NLR ที่กำกับดูแล ซึ่งเรียกว่า "TRAFasomes" มีอยู่จริงซึ่งทำหน้าที่เป็นแพลตฟอร์มการกำกับดูแล [186] ยังคงต้องมีการสร้างหากสถานการณ์ดังกล่าวอาจนำไปสู่การควบคุมเส้นทาง interferon โดย NLRC3

นอกเหนือจากการทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบแล้ว NLRC3 ยังสามารถผูกมัด DNA ของไวรัสที่มีเกลียวสองเส้นด้วย LRR ที่มีสัมพรรคภาพสูง ซึ่งทำให้กิจกรรม ATPase ของ NBD เพิ่มขึ้น 10-เท่าตัว การจับกันของ ATP จะลดปฏิสัมพันธ์ของ NBD กับ STING ซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งานวิถี IFN ประเภท I [193]

2.3. NLRC5

NLRC5 เป็นส่วนหนึ่งของชุด NLR ที่แตกต่างกันซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสของยีน MHC คลาส I และคลาส II [114,151,194] ทั้ง NLRC5 และ CIITA เชื่อมโยงกับเป้าหมายการถอดเสียงตามลำดับในภูมิภาคผู้สนับสนุน MHC ผ่านทางคอมเพล็กซ์จับดีเอ็นเอหลายโปรตีนเดียวกัน [115,117,195,196] NLRC5 มีการแสดงออกในอวัยวะน้ำเหลืองและเนื้อเยื่อกั้นต่างๆ เช่น ปอดและทางเดินอาหาร ซึ่งเป็นประตูสู่เชื้อโรคหลายชนิด [114,151,194] การแสดงออกของ NLRC5 และการแสดงออกของยีน MHC คลาส I ที่ตามมาสามารถปรับปรุงได้โดยการกระตุ้นด้วย IFN- [114,151,194,197]

ในการแสดงลักษณะเฉพาะครั้งแรกของ NLRC5 มีรายงานว่ามันมีอิทธิพลต่อการถอดความจากองค์ประกอบนักข่าว ISRE และ GAS ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ NLRC5 ส่งผลให้ระดับ IFN- mRNA ในเซลล์ HeLaS3 สูงขึ้น ผลลัพธ์เหล่านั้นได้รับการยืนยันโดยการทำให้ล้มลงโดยใช้ siRNA [114] และเราแสดงให้เห็นว่าในเซลล์ THP-1 และไฟโบรบลาสต์ผิวหนังปฐมภูมิ siRNA ล้มลงของ NLRC5 ลดการเหนี่ยวนำ IFN- และ CXCL10 จากการติดเชื้อ SeV [151] มีการแสดง NLRC5 เพื่อยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสไข้หวัดใหญ่ A (IAV) ในเซลล์เยื่อบุผิวปอด A549 และเพิ่มการถอดรหัส RIG-I และ IFN ประเภท I [152]

ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง NLRC5 และ RIG-I ได้รับการยืนยันโดยอิสระโดย Cui et al อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนเหล่านี้รายงานผลเสียของ NLRC5 ที่แสดงออกมากเกินไปต่อการเปิดใช้งานรีพอร์ตเตอร์ IFN Luciferase ประเภท I โดยโพลี(I: C) [153] ในขณะเดียวกัน การลดลงของ NLRC5 ในเซลล์หลายเซลล์แสดงให้เห็นว่านำไปสู่การตอบสนองต่อ IFN ที่เพิ่มขึ้นต่อการรักษาด้วยโพลี (I: C) หรือการติดเชื้อ VSV [153] อย่างไรก็ตาม ระเบียบการเปิดใช้งาน IFN- โดย NLRC5 ยังคงเป็นประเด็นถกเถียง [151] น่าสังเกต หนู Nlrc5−/− ซึ่ง exon 4 ถูกกำหนดเป้าหมายไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงระดับเบสัลหรือโพลี (I: C) ที่เหนี่ยวนำให้เกิด IFN- ในซีรั่มเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ป่า [154] สิ่งนี้ตรงกันข้ามกับการศึกษาที่ใช้โมเดลเมาส์ที่น่าพิศวง NLRC5 อีกรุ่นหนึ่ง ซึ่งเป้าหมายคือ exon 8 การกระตุ้นภายนอกร่างกายด้วย VSV หรือโพลี (I: C) เช่นเดียวกับความท้าทายอย่างเป็นระบบด้วย VSV ส่งผลให้ระดับ IFN- สูงขึ้นและระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ IRF3 สูงขึ้น [155]

แม้ว่าบทบาทของ NLRC5 ในฐานะตัวควบคุมหลักของการควบคุมยีน MHC คลาส I นั้นได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างดี บทบาทของ NLRC5 ในการตอบสนอง IFN ประเภท I ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์และบริบทของสิ่งมีชีวิตอย่างมาก [156] สิ่งนี้แสดงให้เห็นได้อย่างดีจากการสังเกต การล้มลงของ NLRC5 จะเพิ่มการตอบสนอง IFN ของยาต้านไวรัส RIG-I ใน pDC ในขณะที่มันไม่ส่งผลกระทบต่อวิถีทางเดียวกันใน moDC ที่น่าสนใจคือเซลล์ทั้งสองประเภทแตกต่างกันในระดับการแสดงออกพื้นฐานของ NLRC5 [143] ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันของการควบคุม NLRC5 กับ IFN ในเซลล์ประเภทเหล่านี้ นอกจากบทบาทในการนำเสนอแอนติเจนแล้ว มีความเป็นไปได้ว่า NLRC5 มีบทบาทเพิ่มเติมในการสร้างภูมิคุ้มกันต้านไวรัสที่เชื่อมโยงกับการตรวจหาไวรัสโดยกำเนิด นอกเหนือจากบทบาทในการนำเสนอแอนติเจน ดังที่แนะนำโดยการศึกษาบางส่วนที่กล่าวถึงข้างต้น

2.4. NLRP2

ในมนุษย์ NLRP2 แสดงออกอย่างเด่นชัดในสมอง ตับอ่อน ไต และเนื้อเยื่อสืบพันธุ์ เช่น อัณฑะและรก [157,198,199] ในเซลล์ภูมิคุ้มกัน NLRP2 ถูกควบคุมในแมคโครฟาจเพื่อตอบสนองต่อ dAdT อะนาล็อก B-DNA เช่นเดียวกับในเซลล์ T เมื่อกระตุ้น RIG-I [198] มีความแตกต่างระหว่างประชากรเมาส์และเซลล์มนุษย์ ตรงกันข้ามกับเซลล์ของมนุษย์ NLRP2 ไม่ได้รับการควบคุมใน CD3 บวก T เซลล์ของเมาส์ด้วยการตรวจจับ RNA และ DNA ในขณะที่ CD14 ของเมาส์บวกกับเซลล์ myeloid การตรวจจับ RNA ทำให้การแสดงออกของ NLRP2 เพิ่มขึ้น [198] ระดับโปรตีน NLRP2 ถูกควบคุมโดยการบำบัดด้วย IFN- , IFN- และ LPS ในเซลล์ THP{17}} ของมนุษย์ที่มีความแตกต่างคล้ายมาโครฟาจ ในขณะที่การรักษาด้วย CpG ไม่ส่งผลต่อระดับโปรตีน NLRP2 [157] ในบรรดาไซโตไคน์ที่ควบคุมการแสดงออกของ NLRP2 การรักษาร่วมกับ IFN- และ TNF- เปิดใช้งานการกระตุ้น inflammasome ที่ไม่เป็นที่ยอมรับโดย LPS ภายในเซลล์ใน pericytes ของสมอง [158]

ในแง่ของการควบคุม IFN ประเภท I นั้น NLRP2 สามารถผูกมัด TBK1 ซึ่งนำไปสู่การโต้ตอบที่รบกวนกับ IRF3 ส่งผลให้การผลิต IFN ลดลง [159] แม้ว่านี่จะเป็นการสังเกตเพียงอย่างเดียวในปัจจุบัน

2.5. NLRP4

NLRP4 เพิ่งได้รับการศึกษาเมื่อไม่นานมานี้ แม้ว่าจะมี PYD แต่ NLRP4 ก็ไม่โต้ตอบกับโปรตีนอะแด็ปเตอร์ที่ก่อการอักเสบ ASC [200] และไม่ส่งผลต่อการหลั่งของ IL1 [201] มีการอธิบายเพื่อควบคุมการก่อตัวของ autophagosome และกระบวนการ autophagic [201,202] และควบคุมการตอบสนอง NF-κBในเชิงลบ [163,203] นอกจากนี้ NLRP4 ยังได้รับการอธิบายว่ามีบทบาทในการพัฒนาตัวอ่อน [204] มันแสดงออกในโอโอไซต์ของมนุษย์และตัวอ่อนระยะแรก [205] และสำเนาของยีน Nlrp4 เจ็ดชุดแสดงออกมาในโอโอไซต์ของหนู [206–208] การลดลงของ Nlrp4e ในโอโอไซต์ของหนูทำให้เกิดการหยุดพัฒนาระหว่าง 2- และ 8-ระยะเซลล์ [204]

NLRP4 ระงับการตอบสนอง IFN ประเภท I โดยกำหนดเป้าหมาย TBK1 เพื่อการลดระดับ สิ่งนี้ถูกสื่อกลางโดยการสรรหา E3 ubiquitin ligase 4 (DTX4) ที่ถูกลบ NLRP4 ทำปฏิกิริยากับโดเมนไคเนสของ TBK1 ที่มีฟอสโฟรีเลต ซึ่งอำนวยความสะดวกในการเชื่อมโยง K48-หลายเซลล์ของ TBK1 ที่ไลซีนเรซิดิว 670 โดย DTX4 [164] การย่อยสลายนี้อาจถูกสื่อกลางโดยคอมเพล็กซ์สัญญาณโซมซึ่งรวมถึง NLRP4, peptidase 38 เฉพาะของ ubiquitin (USP38), DTX4, โปรตีนที่โต้ตอบกับ TRAF (TRIP) และอาจมีฟอสฟาเตสบางตัวที่ยังคงถูกระบุ เมื่อติดเชื้อไวรัส TBK1 จะทำงาน ส่งผลให้ K63- และ K{19}}เชื่อมโยงกันแพร่หลาย การก่อตัวของสารเชิงซ้อนนี้นำไปสู่การแก้ไข K33-linked ubiquitination ที่ไลซีนตกค้าง 670 ที่ TBK1 และแทนที่ด้วย K48-linked polyubiquitination [165]

อย่างไรก็ตาม นี่อาจไม่ใช่เส้นทางเดียวเนื่องจากพบว่าไคเนส 2 (DYRK2) ไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นที่ควบคุมด้วยความจำเพาะแบบคู่ (DYRK2) มีส่วนทำให้ NLRP4-เป็นสื่อกลางในการย่อยสลาย TBK1 [166] DYRK2 phosphorylates TBK1 บนซีรีนตกค้าง 527 ซึ่งจำเป็นสำหรับการสรรหา NLRP4 และปรับปรุงการทำงานร่วมกันของโปรตีนทั้งสอง สิ่งนี้ส่งเสริม K48-linked polyubiquitination ของ TBK1 ผู้เขียนแนะนำว่า DYRK2 ปรับปรุงการลดลงของ TBK1 ผ่าน NLRP4-DTX4 Nexus [166] ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจของหนู ระดับ TBK1 และ IRF3 ที่ลดลงได้รับการรายงานเมื่อมีการแสดงออกมากเกินไปของ NLRP4 ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา [163]

เรายังรู้น้อยมากเกี่ยวกับการทำงานทางสรีรวิทยาของ NLRP4 ความสัมพันธ์ของการลดลงของไอโซฟอร์ม NLRP4 ที่มีข้อบกพร่องในการพัฒนาเซลล์ไข่อาจเป็นผลมาจากการขาดความอดทนต่อ DNA ของพ่อดังที่ได้แสดงไว้สำหรับ NLRP14 (ดูด้านล่าง) ข้อมูลที่รวบรวมจากการศึกษาที่สรุปไว้ข้างต้นชี้ให้เห็นว่ากลไกสำคัญของ NLRP4 คือการควบคุมครึ่งชีวิตของ TBK1 ผ่านการย่อยสลายของโปรตีโอโซม

For more information:1950477648nn@gamil.com