บทบาทของการประกบทางเลือกในการควบคุมการตอบสนองของโฮสต์ต่อการติดเชื้อไวรัส

เชิงนามธรรม: ความสำคัญของการควบคุมการถอดเสียงของยีนโฮสต์ในการสร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อการติดเชื้อไวรัสได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง เมื่อเร็ว ๆ นี้ กลไกการกำกับดูแลหลังการถอดความได้รับความชื่นชมในฐานะที่เป็นชั้นการควบคุมเพิ่มเติมที่สำคัญในการปรับแต่งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ที่นี่ เราจะตรวจสอบความสำคัญเชิงหน้าที่ของการประกบทางเลือกในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อการติดเชื้อไวรัส เราอธิบายว่าองค์ประกอบกลางหลายอย่างของเส้นทางอินเตอร์เฟอรอน Type I และ III เข้ารหัสไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อกันเพื่อควบคุมการเปิดใช้งานและการทำงานของ IFN นอกจากนี้ยังมีการหารือเกี่ยวกับบทบาทการทำงานของปัจจัยการประกบและโมดูเลเตอร์ในภูมิคุ้มกันต้านไวรัส สุดท้ายนี้ เราจะหารือกันว่าเส้นทางการตายของเซลล์ถูกควบคุมโดยการประกบทางเลือกอย่างไร รวมถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของกฎระเบียบนี้ต่อภูมิคุ้มกันของโฮสต์และการติดเชื้อไวรัส โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้เน้นถึงความสำคัญของการประกบ RNA ในการควบคุมปฏิสัมพันธ์ของโฮสต์และไวรัส และแนะนำบทบาทในการลดภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของไวรัส นี่อาจเป็นสิ่งสำคัญในการป้องกันการอักเสบทางพยาธิวิทยา

คำสำคัญ: การต่อรอยทางเลือก; การตอบสนองของไวรัส ภูมิคุ้มกัน; เส้นทางการตายของเซลล์

ประโยชน์ของอาหารเสริม Cistanche-วิธีเสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน

1. บทนำ

การตอบสนองของโฮสต์ต่อการติดเชื้อไวรัสนั้นมีหลากหลายแง่มุม และรวมเอาการเหนี่ยวนำของโปรแกรมการถอดรหัสยาต้านไวรัส ซึ่งรวมถึงการแสดงออกของอินเตอร์เฟอรอน (IFN) และไซโตไคน์ และการกระตุ้นวิถีการตายของเซลล์ (อะพอพโทซิส, เนื้อตาย และไพโรปโทซิส) ในบรรดาวิถีทางเหล่านี้ หลายขั้นตอนได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดในหลายระดับเพื่อให้แน่ใจว่าเนื้อเยื่อสมดุล ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับบทบาทการทำงานของการต่อรอยทางเลือกและไอโซฟอร์มการต่อรอยต่างๆ ในการสร้างภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อการติดเชื้อไวรัส การต่อประกบ RNA ล่วงหน้าเป็นขั้นตอนการเจริญเติบโตของ RNA ที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับการรวมตัวของ exons และการกำจัดอินตรอน การถอดเสียงส่วนใหญ่ที่ผลิตโดย RNA polymerase II (RNAP II) รวมถึง mRNA ส่วนใหญ่ประกอบด้วยอินตรอนและจึงต้องต่อเข้าด้วยกัน การต่อรอยจะดำเนินการในนิวเคลียสของเซลล์โดยหนึ่งในสองคอมเพล็กซ์ไรโบนิวคลีโอโปรตีนเชิงโมเลกุลหรือที่เรียกว่า spliceosome หลักและรอง [1] มีการประเมินว่ามากกว่า 90% ของยีนของมนุษย์ที่แสดงออกมาผ่านการต่อรอยแบบทางเลือก (AS) [2] ซึ่งช่วยให้ยีนเดี่ยวสามารถสร้าง mRNA ที่แตกต่างกันหลายตัว ซึ่งสามารถเข้ารหัสโปรตีนที่แตกต่างกันได้ จึงขยายความซับซ้อนของโปรตีโอมอย่างมาก มีการอธิบายเหตุการณ์ AS หลายประเภท และส่วนใหญ่รวมถึง cassette exons, exons ที่ไม่เกิดร่วมกัน การใช้ไซต์ 50 splice ทางเลือก การใช้ไซต์ splice 30 ทางเลือก และการรักษาอินตรอน เนื่องจากเหตุการณ์สามารถควบคุมในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ spatiotemporal [1] โดยการกระทำร่วมกันขององค์ประกอบ cis (เช่น exon splicing Enhancers (ESE)) และทรานส์แฟคเตอร์ (เช่น โปรตีนที่มีผลผูกพัน RNA) [3] การต่อรอยที่ผิดปกตินั้นเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ มากมาย [4,5] ซึ่งตอกย้ำถึงความสำคัญของกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดนี้อีกด้วย ไอโซฟอร์มของ AS และ mRNA มีบทบาทสำคัญในกระบวนการและวิถีทางของเซลล์เกือบทั้งหมด จึงไม่น่าแปลกใจที่ทั้งสองถูกตั้งข้อสังเกตว่ามีความสำคัญต่อการตอบสนองของยาต้านไวรัสที่มีประสิทธิผล

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

2. การประกบ RNA ทางเลือกและไอโซฟอร์มในการตอบสนอง IFN ประเภท I และ III

การตอบสนองของไวรัสเริ่มต้นเมื่อตัวรับการจดจำรูปแบบเซลล์ (PRR) ตรวจพบรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMP) ยีนที่เหนี่ยวนำกรดไซโตโซลิกเรติโนอิก I (RIG-I) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างของมะเร็งผิวหนัง 5 (MDA-5) รับรู้ RNA แบบเกลียวคู่ (dsRNA) (RIG-I ตรวจพบ 50 -ไตรฟอสเฟต หรือ {{8 โดยเฉพาะ }}ไดฟอสเฟตของโมเลกุล RNA) และผ่านการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพื่อเชื่อมโยงกับโปรตีนส่งสัญญาณต้านไวรัสไมโตคอนเดรียขั้นปลาย (MAVS) ต่อจากนั้น MAVS ร่วมมือกับ TANK Binding Kinase 1 (TBK1) และ I-kappa-B kinase epsilon (IKKε) ซึ่งส่งเสริมฟอสโฟรีเลชั่นของปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน 3 (IRF3) และปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน 7 (IRF7) ปัจจัยการถอดรหัสทั้งสองนี้ย้ายไปยังนิวเคลียสและขับเคลื่อนการถอดรหัสและการผลิต mRNA ของอินเตอร์เฟอรอน (IFN) ประเภท I และ Type III เซ็นเซอร์ DNA ของไซโตซิลิก ซึ่งเป็นไซคลิก GMP-AMP ซินเทส (cGAS) สามารถตรวจจับ DNA ในไซโตพลาสซึมในรูปแบบ PAMP เมื่อไวรัส DNA ติดเชื้อในเซลล์และสร้างไซคลิกไดนิวคลีโอไทด์ 20,30 -cyclic GMP–AMP (20,{{21 }}cGAMP) [6] ตัวส่งสารรองนี้จะกระตุ้นการทำงานของเครื่องกระตุ้นยีนอินเตอร์เฟอรอน (STING) ที่มีถิ่นที่อยู่ ER และนำไปสู่ฟอสโฟรีเลชัน IRF3 ที่ขึ้นกับ TBK สำหรับการผลิต IFN ประเภท I และ III สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่า cGAS แสดงให้เห็นว่าตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัส RNA ได้เช่นกัน ซึ่งอาจเกิดจากการปล่อย DNA ไมโตคอนเดรียของโฮสต์ในไซโตพลาสซึม [7] นอกจากนี้ ตัวรับที่มีลักษณะคล้ายเยื่อหุ้มเซลล์ 3 (TLR3) ที่จับกับเมมเบรนสามารถจดจำ dsRNA ในช่องเอนโดโซมได้ การตรวจจับลิแกนด์โดย TLR3 ทริกเกอร์การเชื่อมโยงกับอะแดปเตอร์อินเตอร์เฟอรอนที่เหนี่ยวนำให้เกิดอะแดปเตอร์ที่มีโดเมน TIR (TRIF) และชักนำให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่น IRF3 ที่ขึ้นกับ TBK1 / IKKε กระบวนการทั้งหมดเหล่านี้ถึงจุดสูงสุดในการเหนี่ยวนำการถอดรหัสของยีน IFN ประเภท I และ III และการผลิต IFN เหล่านี้ (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 การประกบทางเลือกในการตอบสนอง IFN ของโฮสต์ Type I และ Type III ไอโซฟอร์ม AS ที่ควบคุมการตอบสนองของไวรัสจะแสดงเป็นสีเขียว และไอโซฟอร์มที่ควบคุมการตอบสนองของไวรัสจะแสดงเป็นสีแดง

IFN ประเภท I และ III ที่สังเคราะห์ใหม่จะถูกหลั่งและเปิดใช้งานการส่งสัญญาณดาวน์สตรีมทั้งในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับออโตไครินและพาราคริน IFN ทั้งสองคลาสนี้จับกับตัวรับเมมเบรนที่แตกต่างกัน IFN ประเภท I จับกับหน่วยย่อยของตัวรับ interferon alpha และ beta 1 และ 2 (IFNAR1 และ IFNAR2) ในขณะที่ IFN ประเภท III ใช้ interferon lambda receptor 1 (IFNLR1) และหน่วยย่อยของตัวรับ interleukin 10 beta (IL10-RB) [8 ] เมื่อตัวรับเหล่านี้จับกับลิแกนด์ของพวกมัน การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจะรับสมัครไคเนสภายในเซลล์ซึ่งต่อมาจะเกิดฟอสโฟรีเลทตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส 1 (STAT1) และตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส 2 (STAT2) ฟอสโฟรีเลต STAT1 และ STAT2 เชื่อมโยงกับปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน 9 (IRF9) เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ ISGF3 ที่ย้ายไปยังนิวเคลียสและกระตุ้นยีนที่กระตุ้นด้วย IFN (ISG) หลายร้อยตัวเพื่อสร้างสถานะต้านไวรัสในเซลล์ ยีน PRR เข้ารหัสรูปแบบรอยต่อหลายแบบเพื่อควบคุมการทำงานของพวกมัน มีรายงานว่าตัวแปรรอยต่อของ RIG-I ที่ขาด exon 2 ได้รับการรายงานว่าแสดงออกพร้อมกับไอโซฟอร์มแบบเต็มความยาวหลังการรักษาด้วย IFN และการติดเชื้อไวรัส Sendai (SeV) ตัวแปรประกบนี้มีการลบในโดเมน CARD ของเทอร์มินัล N และการลบนี้จะป้องกันการแพร่หลายของ RIG-I โดยแม่ลายไตรภาคีที่มี 25 (TRIM25) ซึ่งเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการเปิดใช้งาน RIG-I อย่างเป็นผล, แวเรียนท์สำหรับต่อประกบนี้แสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นรูปแบบเชิงลบที่โดดเด่นของ RIG-I การแสดงออกนอกมดลูกของตัวแปรประกบ RIG-I นี้ยับยั้งการถอดรหัส IFN ที่เกิดจาก SeV TLR3 แสดงให้เห็นว่ามีหลายไอโซฟอร์ม [10,11] ไอโซฟอร์มที่ขาดโดเมนทรานส์เมมเบรนและโดเมน TIR ในเซลล์ดั้งเดิมส่วนใหญ่มีบทบาทยับยั้งในการตอบสนองของ IFN [10] ผลด้านกฎระเบียบเชิงลบของไอโซฟอร์ม TLR3 นี้อาจเกิดจากการแข่งขันสำหรับการจับลิแกนด์ เนื่องจากไอโซฟอร์มของ TLR3 นี้มีตำแหน่งการจับ dsRNA ในขณะที่ไม่มีโดเมน TIR ของไซโตพลาสซึมที่จำเป็นสำหรับการถ่ายโอนสัญญาณ ไอโซฟอร์มของ PRR เหล่านี้แนะนำการมีอยู่ของวงจรป้อนกลับเชิงลบที่ปรับแต่งการตอบสนอง IFN ของไวรัส โปรตีนเอฟเฟกต์การส่งสัญญาณที่สำคัญล่องไปยังเซ็นเซอร์ไวรัสในการตอบสนอง Type I และ Type III แสดงออกถึงไอโซฟอร์ม AS ต่างๆ เช่นกัน และหลายตัวแสดงพฤติกรรมเชิงลบที่โดดเด่น พบไอโซฟอร์มหลายรูปแบบของ MAVS: MAVS 1a, 1b และ 1c [12] MAVS 1a ผลิตจากการข้าม exon 2 และเข้ารหัส MAVS ที่ถูกตัดทอนเนื่องจากรหัสหยุดก่อนกำหนด โปรตีนที่ถูกตัดทอนนี้มีโดเมน CARD ของเทอร์มินัล N ที่สมบูรณ์ และการแสดงออกที่มากเกินไปจะขัดขวางการถอดรหัส IFN ซึ่งสันนิษฐานได้ว่าโดยการแยกโปรตีนปัจจัย 2 (TRAF2) ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ TNF MAVS1b ซึ่งขาด exon3 ยังเข้ารหัสโปรตีนที่ถูกตัดทอนด้วยโคดอนหยุดก่อนกำหนดเนื่องจากการเลื่อนเฟรม อย่างไรก็ตาม MAVS1b นี้สามารถเปิดใช้งานการถอดรหัส IFN และยับยั้งการจำลองแบบของไวรัส vesicular stomatitis (VSV) ได้ ซึ่งแนะนำกลไกแบบสองทิศทางที่ควบคุมกิจกรรม MAVS นอกจากนี้ STING ซึ่งเป็นเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีม cGAS มีไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อกัน เรียกว่า MRP [13] เมื่อเปรียบเทียบกับ STING แล้ว MRP ไม่มี exon 7 ดังนั้นจึงไม่มีโดเมนโต้ตอบ TBK1 ของ C-terminal แสดงให้เห็นว่า MRP สามารถลดขนาดลงได้ด้วย STING และบล็อกการโต้ตอบของ STING-TBK1 การรบกวนในการเชื่อมโยง STING-TBK นี้อธิบายว่าทำไม MRP ยับยั้งการถอดรหัส IFN ที่ใช้สื่อกลาง STING เพื่อให้สอดคล้องกับการค้นพบนี้ การล้มลงของ MRP จะช่วยลดการจำลองแบบ VSV ซึ่งอาจเป็นไปได้โดยการยกเลิกการกดการตอบสนอง IFN ของโฮสต์ น่าประหลาดใจที่แม้ว่า MRP จะบล็อกเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN ที่ใช้สื่อกลาง STING ที่เกิดจากการติดเชื้อ SeV แต่ MRP จะปรับปรุงการตอบสนอง IFN ที่เกิดจากไวรัสเริมชนิด 1 (HSV -1) ดังนั้นจึงปรากฏว่า MRP มีบทบาทที่แตกต่างกันในการตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัส RNA และ DNA TRIF เป็นอะแดปเตอร์ที่สำคัญสำหรับเส้นทางการส่งสัญญาณที่เริ่มต้นโดย TLR3- ตัวแปรรอยต่อที่ไม่มีโดเมน TIR ส่วนกลาง เรียกว่า TRIS ถูกพบในเซลล์ไลน์ที่หลากหลาย [14] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า TRIF มีความเกี่ยวข้องกับ TLR3 ผ่านโดเมน TIR ที่เกี่ยวข้อง [15]; ดังนั้น TRIS ที่ขาด TIR จะถูกคาดหวังให้ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการส่งสัญญาณที่อาศัย TLR3- อย่างไรก็ตาม การแสดงออกมากเกินไปของ TRIS แม้ว่าในระดับที่น้อยกว่า TRIF จะเปิดใช้งานการถอดรหัส IFN และการล้มลงของการถอดรหัส IFN ที่เกิดจากโพลี (I: C) ที่ลดลงของ TRIS ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่น่าประหลาดใจแต่ไม่ซ้ำซ้อนของ TRIS ในการส่งสัญญาณผ่านสื่อกลาง TLR3- Tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 (TRAF3) เป็นโปรตีนเสริมในเส้นทาง RIG-I-MAVS และผ่าน AS ใน T-cells [16] เหตุการณ์การข้าม exon 8 ใน TRAF3 นี้อาศัยสื่อกลางเป็นหลักโดย CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) และโปรตีน ribonucleoprotein C (hnRNP C) ที่ต่างกัน อย่างไรก็ตาม บทบาทของเหตุการณ์ AS นี้ในการตอบสนองต่อไวรัสของโฮสต์ยังคงได้รับการพิจารณา

คุณประโยชน์อาหารเสริม cistanche - เพิ่มภูมิคุ้มกัน

ไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อใหม่ของ TBK1 และ IKKε ได้รับการระบุว่ามีบทบาทด้านกฎระเบียบเชิงลบในระหว่างการตอบสนองของ IFN TBK1s ซึ่งเป็นตัวแปรการถอดเสียงที่เชื่อมต่อกันของ TBK1 ขาด exon 3–6 ซึ่งเข้ารหัสโดเมนไคเนสซีรีน / ทรีโอนีนที่เป็นสื่อกลางของ IRF3 และ IRF7 phosphorylation การทดสอบเชิงหน้าที่และชีวเคมีเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า TBK1 ยับยั้งการถอดรหัส IFN โดยการปิดกั้นปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RIG-I และ MAVS [18] น่าประหลาดใจที่ TBK1 ไม่ได้แสดงออกอย่างมากมายในเซลล์ที่ไม่ติดเชื้อ เมื่อติดเชื้อ SeV โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเวลาต่อมา การแสดงออกของ TBK1 จะโดดเด่นมากขึ้น การควบคุมที่ล่าช้านี้ชี้ให้เห็นว่าเซลล์ได้พัฒนากลยุทธ์ในการควบคุมการกระตุ้น IFN ในเชิงลบเมื่อการติดเชื้อไวรัสหายไป นอกจากนี้ ไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อกันจะถูกตรวจพบเมื่อติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ A (IAV) แต่ความสำคัญเชิงหน้าที่ของมันยังคงต้องพิจารณาเป็นพิเศษ [19] เกี่ยวกับ IKKε ยีนนี้แสดงออกถึงตัวแปรที่เชื่อมต่อกันสองแบบคือ IKKε sv1 และ IKKε sv2 ที่แตกต่างกันในบริเวณคาร์บอกซิล เมื่อเปรียบเทียบกับ IKKε แบบเต็มความยาว [20] ทั้ง IKKε sv1 และ sv2 สร้างตัวหรี่แสงด้วย IKKε แบบเต็มความยาวและยับยั้งการส่งสัญญาณ IRF3 ที่เกิดจาก IKKε แบบเต็มความยาว รวมถึงบทบาทในการส่งเสริมกิจกรรมต้านไวรัส สิ่งที่น่าสนใจคือพบว่าการติดเชื้อไวรัสไข้เลือดออก (DENV) ควบคุมการแสดงออกของไอโซฟอร์มทั้งสองนี้ [21] ซึ่งบ่งชี้ว่าไวรัส flavivirus นี้ได้พัฒนาความสามารถในการแทรกแซงภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติโดยการควบคุม AS ไอโซฟอร์มหลายรูปแบบของ IRF3 และ IRF7 มีลักษณะเฉพาะในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม IRF3a เป็นตัวแปร IRF3 AS [22,23] ที่ใช้ exon 3a ทางเลือก และสร้างโปรตีนที่ปลาย N ที่ถูกตัดทอนเนื่องจากการใช้รหัสเริ่มต้นที่แตกต่างกัน IRF3a ไม่มีโดเมนการจับ DNA ที่ใช้งานได้ ดังนั้นจึงไม่สามารถผูกกับ IFN- โปรโมเตอร์ ดังนั้น IRF3a จึงยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส IRF3 [22] ไอโซฟอร์มตัวต่อที่สอง IRF3-CL คือการถอดเสียงที่ได้มาจากตำแหน่งตัวต่อตัวอื่น 30 ซึ่งเป็นนิวคลีโอไทด์ 16 ตัวที่ต้นทางของ exon 7 ของตัวถอดเสียง IRF3 หลัก [24] IRF3-CL แบ่งปันขอบเขตของเทอร์มินัล N กับ IRF3 แต่แตกต่างกันที่เทอร์มินัล C ไอโซฟอร์มนี้ควบคุมกิจกรรม IRF3 ในเชิงลบและแสดงออกอย่างแพร่หลาย ในทางตรงกันข้าม การแสดงออกของ IRF3-nirs3 ถูกจำกัดอยู่ที่เนื้อเยื่อเฉพาะ [25] ไอโซฟอร์มนี้ดูเหมือนจะแสดงออกในเซลล์มะเร็งเซลล์ตับของมนุษย์ แต่ไม่ใช่ในเซลล์ตับปฐมภูมิของมนุษย์ การถอดเสียง IRF-nirs3 ไม่มี exon 6 และการยกเว้นนี้ส่งผลให้เกิดโปรตีนที่ขาดโดเมนการเชื่อมโยง IRF ส่วนกลาง ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำให้เป็นโฮโมไดเมอไรเซชันหรือการทำให้เป็นเฮเทอโรไดเมอไรเซชันด้วย IRF3 หรือ IRF อื่น ๆ ตามที่คาดไว้ การแสดงออกมากเกินไปของ IRF3-nirs3 ระงับการถอดความ IFN และอำนวยความสะดวกในการจำลองแบบของไวรัส [25] ไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อด้วย IRF3 เพิ่มเติมจะถูกระบุด้วยระดับความสามารถที่แตกต่างกันในการยับยั้งการเปิดใช้งาน IRF{61}}โดยอาศัยสื่อกลาง IFN-transcriptionional [26] สุดท้ายนี้ มีการแสดงไรโบนิวคลีโอโปรตีน A1 (hnRNPA1) นิวเคลียร์ที่ต่างกันและปัจจัยประกบที่อุดมด้วยซีรีนและอาร์จินีน 1 (SRSF1) เพื่อส่งเสริมการรวม exon 2 และ exon 3 ของ IRF3 และเพื่อสร้าง IRF3 ความยาวเต็มที่จำเป็นสำหรับ IFN- การเปิดใช้งานการถอดเสียง [27] การพร่องของ hnRNPA1 หรือ SRSF1 ทำให้เกิดการลดลงในการเปิดใช้งาน IFN- ที่เกิดจากโพลี (I: C) เมื่อไม่นานมานี้ การแสดงออกของ IRF7 ถูกควบคุมโดยกลไกการกักเก็บอินตรอนผ่านโปรตีน BUD13 [28] BUD13 ระงับการเก็บรักษา intron 4 ในการถอดเสียง IRF7 เป็นผลให้มีการสร้างสำเนา IRF7 ที่ครบกำหนด และโปรตีน IRF7 ถูกแปลเพื่อรองรับการตอบสนองของ IFN เพื่อสนับสนุนการสังเกตนี้ การล้มลงของ BUD13 จะเพิ่มการกักเก็บอินตรอนของทรานสคริปต์ IRF7 ซึ่งดูเหมือนว่าจะถูกลดระดับลงผ่านการสลายตัวแบบไร้สาระ (NMD) ดังนั้นระดับโปรตีน IRF7 จะลดลงเพื่ออำนวยความสะดวกในการจำลองแบบของไวรัส [28] มีรายงานตัวแปรการถอดเสียง IRF7 อื่น ๆ อีกหลายตัวและบางส่วนอาจเกิดจากการติดเชื้อไวรัสระบบทางเดินหายใจ (RSV) [29,30] ยีน IFN ประเภท 1 ส่วนใหญ่ไม่มีอินตรอน ในขณะที่ยีน IFN ประเภท 3 มักจะมีอินตรอนหลายตัว ซึ่งบ่งบอกถึงกลไกการควบคุมที่เป็นไปได้ของ AS IFNL4 ที่เพิ่งค้นพบ ซึ่งเป็น IFN ประเภทที่ 3 ถูกเข้ารหัสโดยยีนที่ประกอบด้วย exons 5 ตัว และมีการสังเกตการถอดเสียงหลายแบบ [31] การแสดงคุณลักษณะเชิงหน้าที่แสดงให้เห็นว่าไอโซฟอร์ม IFNL4 แบบเต็มความยาว แต่ไม่ใช่ไอโซฟอร์มที่สั้นกว่า มีฤทธิ์ต้านไวรัส [32] น่าแปลกที่ตัวแปรทางพันธุกรรมใน exon 1 ที่มีความสัมพันธ์เชิงลบกับการแสดงออกของฟังก์ชัน IFNL4 นั้นเกี่ยวข้องกับการกวาดล้างไวรัสตับอักเสบซี (HCV) [31,33] โปรตีน IFN ประเภท I และ III ออกแรงทำหน้าที่ (เช่น กระตุ้นการผลิต ISG ของไวรัส) โดยการจับกับตัวรับตามลำดับ ซึ่งแสดงเป็นไอโซฟอร์มต่างๆ IFNAR1 และ IFNAR2 ก่อตัวเป็นรีเซพเตอร์เชิงซ้อนสำหรับ Type I IFN และ IFNAR2 สร้าง mRNA AS หลากหลายรูปแบบ ซึ่งรวมถึงไอโซฟอร์มที่จับกับเมมเบรนสองตัว (IFNAR2b และ 2c) และไอโซฟอร์มที่ละลายน้ำได้ (IFNAR2a) [34] การเปลี่ยนถ่าย IFNAR1 และ IFNAR2c ของมนุษย์ แต่ไม่ใช่ IFNAR2b ได้สร้างการตอบสนอง IFN ของไวรัสขึ้นใหม่ [35] ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลที่ IFNAR2b อาจทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบที่โดดเด่นของการตอบสนองของ IFN [36] มีการอธิบายการต่อรอยต่อหลายแบบของ IFNLR1 ซึ่ง IL-10RB สร้างตัวรับ IFN ประเภทที่ 3 ได้รับการอธิบายไว้ในเซลล์ของมนุษย์ [37–39] IFNLR1 ที่ยึดกับเมมเบรนเป็นหน่วยย่อยของตัวรับเชิงฟังก์ชัน ในขณะที่ไอโซฟอร์มที่ต่อเชื่อมที่ละลายน้ำได้ ซึ่งขาดโดเมนทรานส์เมมเบรนที่เข้ารหัส exon 6 ทำหน้าที่เป็นรูปแบบเชิงลบที่โดดเด่น การเติม IFNLR1 ที่ละลายน้ำได้ชนิดรีคอมบิแนนท์ลดการถอดรหัส ISG ที่เกิดจาก IFNs ชนิด III ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) และในเซลล์ Huh7.5 [40] หลังจากการเชื่อมโยงของ IFN ประเภท I และ III กับตัวรับ phosphorylated STAT1 และ STAT2 จะย้ายไปยังนิวเคลียสที่ขับเคลื่อนการแสดงออกของ ISG ในที่สุด STAT1 มีสองไอโซฟอร์ม [41] อัลฟ่าและเบตา ซึ่งแตกต่างจากโดเมนการเปิดใช้งานทรานส์ที่ปลาย C ในตอนแรก STAT1 alpha ถือเป็นไอโซฟอร์มเชิงฟังก์ชันเพียงชนิดเดียว และ STAT1 beta น่าจะทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบที่โดดเด่น [42,43] อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่า STAT1 alpha และ beta กระตุ้นชุดของยีนที่ทับซ้อนกัน แต่ไม่ซ้ำซ้อน ซึ่งมีความสำคัญในการควบคุมภูมิคุ้มกัน [44] นอกเหนือจากไอโซฟอร์มทั้งสองนี้แล้ว โปรตีน SM ของไวรัส Epstein – Barr (EBV) ยังเชื่อมโยงกับปัจจัยการประกบโฮสต์ SRSF3 และส่งเสริมการใช้ไซต์ประกบ 50 ที่เป็นความลับ ซึ่งสร้างตัวแปรการถอดเสียง STAT1 alpha0 [45,46] บทบาทของการถอดเสียง STAT1 alpha0 และไม่ว่าจะแปลหรือไม่นั้นยังไม่ชัดเจน เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของ STAT1 และ STAT2 ในการขับเคลื่อนการแสดงออกของ ISG สำหรับการจัดตั้งสถานะต้านไวรัส การต่อยีนที่ผิดปกติของยีนเหล่านี้จึงเชื่อมโยงกับภูมิคุ้มกันบกพร่องและความเจ็บป่วยจากไวรัสที่รุนแรง ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสที่นำไปสู่การข้าม STAT1 exon 3 ส่งผลให้การแสดงออกและฟอสโฟรีเลชั่นลดลง ผู้ป่วยที่มีลักษณะโฮโมไซกัสสำหรับการกลายพันธุ์นี้แสดงความไวต่อการติดเชื้ออย่างมาก [49] การกลายพันธุ์ในอินตรอน 4 ของ STAT2 ทำให้เกิดการประกบที่ผิดปกติและอาจส่งผลให้เกิด NMD การแสดงออกของโปรตีน STAT2 ไม่สามารถตรวจพบได้ในเซลล์ผู้ป่วยที่เป็นโฮโมไซกัส และการแสดงออกภายนอกของ STAT2 ช่วยรักษาฟีโนไทป์และกระตุ้นให้เกิดสภาวะต้านไวรัส [48] หลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าฟังก์ชัน ISG ได้รับการควบคุมโดย AS กำลังเริ่มปรากฏให้เห็น OAS1 เป็นองค์ประกอบสำคัญในระบบต้านไวรัส RNaseL 2-5 รายงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่ายีน Oas1g (โฮโมล็อกของเมาส์ของ OAS1 ของมนุษย์) มีตำแหน่งรอยต่อ 50 ทางเลือกในอินตรอนระหว่าง exon 3 และ exon 4 และการใช้รอยต่อ 50 ทางเลือกนี้นำไปสู่ตัวแปร mRNA ที่ไม่ทำงานนั่นคือ มีจุดมุ่งหมายเพื่อการย่อยสลาย [50] สิ่งที่น่าสนใจคือการลบไซต์ประกบ 50 ทางเลือกนี้จะเพิ่มการแสดงออกของ Oas1g และยับยั้งการติดเชื้อไวรัส MxA เป็นอีกหนึ่ง ISG ที่รู้จักกันดีซึ่งจำกัดไวรัสต่างๆ น่าประหลาดใจที่การติดเชื้อไวรัส HSV-1 กระตุ้นให้เกิดการผลิต varMxA [51] การถอดเสียงนี้ได้ลบ exons 14–16 แล้วและเข้ารหัสโปรตีนที่รองรับการจำลองแบบ HSV{183}} นอกจากนี้ยังพบการปรากฏตัวของไอโซฟอร์มการแยก MxA exon ในเซลล์ที่ติดเชื้อ DENV [21] หน้าที่ด้านกฎระเบียบเกี่ยวกับการจำลองแบบ DENV กำลังรอการตรวจสอบเพิ่มเติม โดยสรุป ไอโซฟอร์มต่างๆ ของส่วนประกอบหลักในการตอบสนอง IFN ประเภท I และ Type III แสดงออกเพื่อควบคุมภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในการตอบสนองของโฮสต์ (รูปที่ 1) เป็นที่น่าสนใจที่เหตุการณ์ AS ส่วนใหญ่ลดการตอบสนองของไวรัส โดยแนะนำว่าการควบคุมภายหลังการถอดความทำงานเพื่อสร้างสมดุลในการควบคุมการถอดรหัสของสถานะต้านไวรัส นี่อาจบอกเป็นนัยว่าข้อบกพร่องในการควบคุมหลังการถอดรหัสของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของไวรัสจะนำไปสู่สภาวะภูมิต้านตนเองและสภาวะการอักเสบทางพยาธิวิทยา

ประโยชน์ของ Cistanche สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

3. เส้นทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอื่น ๆ ที่ได้รับผลกระทบจากการประกบ RNA ทางเลือก

โปรตีนมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด Promyelocytic (PML) ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีน TRIM เป็นองค์ประกอบสำคัญของโครงสร้างที่เรียกว่าตัวนิวเคลียร์ PML ที่มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ [52,53] ยีน PML ประกอบด้วยเอ็กซอน 9 ตัวและผ่าน AS อย่างกว้างขวาง ทำให้เกิดยีนหลายรูปแบบ [54] ไอโซฟอร์มเหล่านี้ใช้บริเวณปลายอะมิโนเทอร์มินอลร่วมกัน แต่ต่างกันที่ปลาย C ที่สำคัญ ดูเหมือนว่ามีบทบาทที่แตกต่างกันในการปรับการตอบสนอง IFN มีการรายงาน PML isoform IV เพื่อปรับปรุงกิจกรรมของ IRF3 ดังนั้นจึงมีส่วนร่วมในการผลิต IFN ในระหว่างการติดเชื้อ VSV [55] เพื่อให้สอดคล้องกับการค้นพบนี้ การแสดงออกที่มากเกินไปของ PML isoform IV ก็เพียงพอที่จะระงับการจำลองแบบ DENV [56] ในทำนองเดียวกัน PML isoform II ส่งเสริมการเปิดใช้งาน IFN- [57] และบรรลุการปรับปรุงนี้โดยเชื่อมโยงกับคอมเพล็กซ์การถอดเสียงต่างๆ การสูญเสีย PML isoform II ลดการสรรหา IRF3 และ STAT1 ให้กับองค์ประกอบ IFN- ก่อการและ ISRE ตามลำดับ ในทางตรงกันข้าม ไม่เหมือนกับ PML isoform II ตรงที่การล้มลงของ PML isoform V ไม่มีผลกระทบต่อการกระตุ้น IFN- ที่กระตุ้นด้วยโพลี (I: C) ซึ่งบ่งชี้ว่า PML isoform V ไม่จำเป็นสำหรับการควบคุมการตอบสนอง IFN นี้ 57]. สิ่งที่น่าสนใจคือการติดเชื้อไวรัสเริมชนิด 2 (HSV-2) ทำให้เกิดการสลับของ PML isoform II ไปเป็น PML isoform IV โดยการเพิ่มการใช้ intron 7a ผ่านโปรตีน ICP27 ของไวรัส [58] สิ่งนี้สอดคล้องกับกลยุทธ์ของไวรัสในการต่อต้านการตอบสนอง IFN ของโฮสต์สำหรับการจำลองแบบของไวรัส เนื่องจาก isoform II และ isoform IV ส่งเสริมการเปิดใช้งาน IFN อย่างไรก็ตามการคืนค่า PML isoform II ในเซลล์ที่ถูกล้มลงด้วย PML ช่วยให้การจำลองแบบ HSV2 ง่ายขึ้น การลดลงของ PML isoform II โดย siRNA ช่วยลดการติดเชื้อ HSV2 โดยบอกว่า PML isoform II เป็นปัจจัย pro-HSV2 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่ซับซ้อนและอาจขัดแย้งกันของ PML ในการโต้ตอบระหว่างโฮสต์และไวรัส ซิงค์ฟิงเกอร์โปรตีน (ZFR) มีส่วนร่วมในการทำงานของเซลล์หลายอย่าง และเป็นตัวดัดแปลงการต่อรอยที่มีศักยภาพ ZFR ควบคุมการส่งสัญญาณ IFN โดยการป้องกันการประกบที่ผิดปกติและการสลายโดยอาศัยสื่อกลางไร้สาระของ mRNA ของแมโครH2A1 ของแวเรียนต์ฮิสโตน [59] ในเซลล์ที่แสดง ZFR นั้น ZFR ส่งเสริมการใช้ macroH2A1 exon 6a ซึ่งนำไปสู่การผลิต macroH2A1 แบบเต็มความยาว ซึ่งจะระงับ IFN- โปรโมเตอร์ และป้องกันการเปิดใช้งานการถอดเสียง ในเซลล์ที่หมด ZFR การใช้ exon 6b ที่ไม่เกิดร่วมกันจะส่งผลให้เกิดการถอดเสียงที่ต่อกันซึ่งกำหนดไว้สำหรับ NMD ผลที่ตามมาคือ โปรโมเตอร์ IFN จะถูกปลดปล่อยจากการกดขี่ และสามารถเข้าถึงปัจจัยการถอดรหัสสำหรับการแสดงออกของยีนได้ อย่างสม่ำเสมอ ZFR แบบน็อกดาวน์หรือมาโครH2A1 เพิ่มการถอดรหัส IFN นอกจากนี้ การสูญเสีย ZFR ยังจำกัดการจำลองแบบของไวรัส [59] hnRNP M อยู่ในตระกูลของไรโบนิวคลีโอโปรตีนนิวเคลียร์ (hnRNPs) ที่แสดงออกอย่างแพร่หลาย และส่งผลกระทบต่อการประมวลผลก่อน mRNA และแง่มุมอื่น ๆ หลายประการของเมแทบอลิซึมและการขนส่ง mRNA เมื่อเร็ว ๆ นี้ hnRNP M แสดงให้เห็นว่ามีความสามารถในการยับยั้งภูมิคุ้มกันผ่านกลไกที่แตกต่างกัน ประการแรก โปรตีนนี้ทำปฏิกิริยากับ RIG-I เพื่อทำให้การตรวจจับภูมิคุ้มกันบกพร่อง [60] ยิ่งไปกว่านั้น hnRNP M ยังส่งเสริมการคงอยู่ของอินตรอนเพื่อลดปริมาณการถอดเสียง IL{51}} โดยรวมแล้ว การลดลงของ hnRNP M จะทำให้ภูมิคุ้มกันของโฮสต์ลดลง และเอื้อต่อการจำลองแบบของไวรัส [61]

4. การประกบทางเลือกจะควบคุมเส้นทางการตายของเซลล์โฮสต์ที่เปิดใช้งานระหว่างการติดเชื้อไวรัส

มีการอธิบายโปรแกรมการตายของเซลล์หลายโปรแกรม และกลไกระดับโมเลกุลของโปรแกรมเหล่านี้ซ้อนทับกัน แต่ก็ค่อนข้างจะแตกต่างกัน [62] ที่นี่เราจะหารือเกี่ยวกับกฎระเบียบ AS ของ apoptosis, necroptosis และ pyroptosis ในบริบทของการโต้ตอบระหว่างโฮสต์และไวรัส (รูปที่ 2) ไวรัสมีปฏิสัมพันธ์อย่างกว้างขวางกับวิถีการตายของเซลล์ทั้งภายในและภายนอก [63,64] และไอโซฟอร์มที่เชื่อมต่อกันของปัจจัยการตายของเซลล์สามารถมีบทบาทสำคัญในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์ [65,66] โดยทั่วไปแล้ว การตายของเซลล์จะถูกมองว่าเป็นการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ประเภทที่ไม่ทำให้เกิดการอักเสบ โดยมีคุณลักษณะเฉพาะจากการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา ซึ่งรวมถึงการหดตัวของเซลล์ การควบแน่นของนิวเคลียร์ และการตกเลือดของเมมเบรนในพลาสมา การตายของเซลล์จากภายในถูกควบคุมที่ไมโตคอนเดรียเป็นหลัก การรบกวนของสภาวะสมดุลภายในเซลล์ (เช่น ความเสียหายของ DNA หรือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น) และตัวกระตุ้นโปรอะพอพโทซิสส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำของการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย (MOMP) โดยโปรตีน BAX หรือ BAK ในกรณีที่ไม่มีสิ่งกระตุ้นอะพอพโทซิส โปรตีนเหล่านี้จะถูกแยกออกจากกันในสถานะไม่ใช้งานโดยสมาชิกที่ต่อต้านอะพอพโทติกของโปรตีนในตระกูล BCL2 MOMP ปล่อยไซโตโครม c เข้าสู่ไซโตพลาสซึมและกระตุ้นการก่อตัวของโปรตีนอะพอพโทโซมเชิงซ้อนที่มีปัจจัยกระตุ้นอะพอพโทติกโปรตีเอส 1 (APAF1) และแคสเปส 9 ซึ่งเป็นสมาชิกของโปรตีเอสซิสเทอีน-แอสปาร์ติกในเซลล์ จากนั้นแคสเปสที่เปิดใช้งาน 9 จะแยกแคสเปส 3 และ 7 ออก ซึ่งก่อให้เกิดวิถีทางที่นำไปสู่การตายของเซลล์ สิ่งที่น่าสนใจคือการติดเชื้อไวรัสจะกระตุ้นปฏิกิริยาโต้ตอบ IRF3 – Bax แบบไม่ถอดเสียงและทำให้ MOMP และการตายของเซลล์ [67,68] การติดเชื้อไวรัสยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์จากภายนอกได้ [63] วิถีภายนอกเริ่มต้นโดยหลักจากการจับกันของลิแกนด์กับตัวรับความตายต่างๆ การกระตุ้นแคสเพส 8 และนำไปสู่การกระตุ้นแคสเพส 3 และอะพอพโทซิส

รูปที่ 2 การประกบทางเลือกจะควบคุมเส้นทางการตายของเซลล์โฮสต์ที่ทำงานระหว่างการติดเชื้อไวรัส

Necroptosis คือการตายของเซลล์แบบอักเสบ โดยมีลักษณะเฉพาะคือการบวมของเซลล์ การสูญเสียการซึมผ่านของพลาสมาเมมเบรน และการปล่อยสารในเซลล์ออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ [77] การติดเชื้อไวรัสบางชนิดทำให้เกิดการตายของเซลล์ผ่านตัวรับที่จับกับเมมเบรน (เช่น TLR3 [78,79]) หรือเซ็นเซอร์ไซโตซิลิก (เช่น ZBP1 [80–82]) และปิดท้ายด้วยการกระตุ้นและฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนคล้ายโดเมนไคเนสเชื้อสายผสม (MLKL) ) ซึ่งก่อตัวเป็นสารเชิงซ้อนโฮโมไตรเมอร์ที่เคลื่อนตัวไปยังพลาสมาเมมเบรน ซึ่งก่อให้เกิดรูพรุนและทำให้เกิดการสลายเซลล์ [83,84] MLKL มีสองไอโซฟอร์ม MLKL1 และ MLKL2 [85]; MLKL2 เป็นตัวเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ที่มีศักยภาพมากกว่า MLKL1 [86] กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นนี้สามารถนำมาประกอบกับโครงสร้างโดเมนที่เปลี่ยนแปลงของ MLKL2 MLKL2 ขาด exons 4-8 ดังนั้น MLKL2 จึงไม่มีโดเมน pseudokinase ของเทอร์มินัล C ส่วนใหญ่ที่เชื่อว่าทำหน้าที่เป็นฟังก์ชันระงับ ส่วนประกอบสำคัญเพิ่มเติมในวิถีการตายของเซลล์ ได้แก่ ซีรีน/ทรีโอนีน-โปรตีนไคเนส 1 (RIPK1) ที่มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ และซีรีนที่มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ/ทรีโอนีน-โปรตีนไคเนส 3 (RIPK3) และมีการรายงานยีนทั้งสองเพื่อเข้ารหัสตัวแปรการถอดเสียง การคัดกรองทั้งจีโนมของ CRISPR ระบุว่า PTBP1 เป็นตัวควบคุมใหม่ของการเชื่อมต่อ RIPK1 ในการตายของเซลล์ (87) PTBP1 ระงับการรวม exon ทางเลือกระหว่าง canonical exons 4 และ 5 และส่งเสริมการแสดงออกของโปรตีน RIPK1 ความยาวเต็มรูปแบบสำหรับการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ เพื่อให้สอดคล้องกับการข้าม exon ที่เป็นสื่อกลางของ PTBP1- มีการระบุทางเดินที่อุดมด้วย CU อันเป็นเอกลักษณ์ในอินตรอนที่อยู่ติดกับตำแหน่งรอยต่อ 30 จุด [87] สุดท้าย RIPK3 มีรูปแบบการประกบกันสองแบบ ได้แก่ RIPK3 beta และ RIPK3 gamma ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ดูเหมือนจะยับยั้งการตายของเซลล์ [88] ไพโรโทซิสซึ่งเป็นรูปแบบการอักเสบของเซลล์ตายเช่นกัน ถูกกระตุ้นโดยการกระตุ้นการอักเสบและมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการตอบสนองของไวรัส [89,90] วิถีแห่งความตายนี้เริ่มต้นโดยการตรวจพบ PAMP หรือรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอันตราย (DAMPs) โดยโปรตีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นสมาชิกของกลุ่ม Nod-like receptor (NLR) [91] ต่อมา การจัดหาโปรตีนคล้ายจุดที่เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสจากอะแดปเตอร์อะพอพโทซิสซึ่งมี CARD (ASC) และแคสเพส 1 ก่อรูปโปรตีนเชิงซ้อนที่ทำให้เกิดการอักเสบ แคสเพสที่ถูกกระตุ้น 1 จะแยกแก๊สเดอร์มิน D (GSDMD) ออก และปล่อยโดเมน GSDMD-N โดเมน GSDMD-N ย้ายไปยังพลาสมาเมมเบรนและโอลิโกเมอไรซ์เพื่อสร้างรูพรุนของเมมเบรน การก่อตัวของรูพรุนนี้จะขัดขวางศักยภาพในการออสโมติก ส่งผลให้เซลล์บวมและสลายในที่สุด นอกจากนี้ แคสเปสที่ออกฤทธิ์-1 จะประมวลผล pro-IL-1 และ pro-IL-18 เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ซึ่งส่งเสริมการอักเสบ ในบรรดา NLR จำนวนมาก โดเมน pyrin ตระกูล NLR ที่มี 3 (NLRP3) มีความสำคัญในการตอบสนองของไวรัส [89] และเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าได้รับการควบคุมที่ระดับการประกบกัน ตัวแปรที่เชื่อมต่อ NLRP3 แบบใหม่ที่ไม่มี exon 5 จะเข้ารหัสเศษส่วนของโดเมน LRR [92] การลบภูมิภาคนี้จะยกเลิกการโต้ตอบกับโปรตีนไคเนส 7 (NEK7) ที่เกี่ยวข้องกับ NIMA ซึ่งการจับกันซึ่งเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นของการเปิดใช้งาน NLRP3 และทำให้ NLRP3 ∆exon5 ไม่ทำงาน ส่วนประกอบที่สำคัญอีกประการหนึ่งในการอักเสบคือตัวต่อ ASC ซึ่งประกอบด้วยโดเมน PYD ที่ปลาย N สำหรับการเชื่อมโยงกับโปรตีน NLR, บริเวณตัวเชื่อมโยงและโดเมน CARD ของปลาย C สำหรับอันตรกิริยากับโปรตีนแคสเพส ตัวแปรที่เชื่อมต่อกันของ ASC-b ขาด exon 2 ซึ่งเข้ารหัสตัวเชื่อมโยง และสามารถเปิดใช้งาน NLRP3 inflammasome ได้ [93] เพื่อให้สอดคล้องกับสิ่งนี้ ผู้ป่วยที่ปิดบังการลบ ASC exon 2 นี้จะแสดงระดับโปรตีน IL-1 ที่สูงกว่าในซีรั่ม [94] ไอโซฟอร์ม ASC-c ที่ต่อเชื่อมอีกอันหนึ่งมีการลบในโดเมน PYD ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบที่โดดเด่นและลดการเปิดใช้งาน NLRP3 [93]

คุณประโยชน์อาหารเสริม cistanche - เพิ่มภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. สรุปผลการวิจัย

การติดเชื้อไวรัสทำให้เกิดเหตุการณ์ของเซลล์มากมายในโฮสต์ การศึกษาก่อนหน้านี้ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่บทบาทของการถอดรหัสในการตั้งค่าการตอบสนองของยาต้านไวรัสในเซลล์ ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับบทบาทที่ไม่ได้รับการสำรวจของ AS ในการควบคุมการตอบสนองของโฮสต์ระหว่างการติดเชื้อไวรัส เหตุการณ์ด้านกฎระเบียบ AS ส่วนใหญ่ที่ค้นพบจนถึงปัจจุบันดูเหมือนจะปรับการตอบสนองของไวรัสในทางลบ นี่อาจบอกเป็นนัยว่าข้อบกพร่องในการควบคุมหลังการถอดรหัสของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของไวรัสจะนำไปสู่สภาวะภูมิต้านตนเองและสภาวะการอักเสบทางพยาธิวิทยา ด้วยการมาถึงของการหาลำดับยุคหน้า มีการค้นพบใหม่ ๆ เพื่อแยกแยะวิธีการปรับเครื่องจักรประกบโฮสต์ระหว่างการติดเชื้อไวรัส [95,96] เห็นได้ชัดว่า AS มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่มีประสิทธิผล อย่างไรก็ตามความสำคัญเชิงการทำงานของไอโซฟอร์ม AS นวนิยายจำนวนมากและกลไกการกำกับดูแลที่สร้างตัวแปรที่เชื่อมต่อเหล่านี้ยังคงไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ การตรวจสอบเพิ่มเติมควรสำรวจ AS ว่าเป็นชั้นสำคัญของการควบคุมปฏิสัมพันธ์ของไวรัสและโฮสต์ และอาจระบุเป้าหมายใหม่สำหรับการพัฒนาด้านการรักษาเพื่อรักษาโรคติดเชื้อ

อ้างอิง

1. วิลคินสัน เมน; ชาเรนตัน ค.; Nagai, K. RNA Splicing โดย Spliceosome แอนนู. สาธุคุณไบโอเคม. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. วัง, ET; แซนด์เบิร์ก ร.; หลัว ส.; Khrebtukova, I.; จาง ล.; เมเยอร์ ค.; คิงส์มอร์, ซานฟรานซิสโก; ชรอธ จีพี; Burge, CB การควบคุมไอโซฟอร์มทางเลือกในทรานสคริปต์เนื้อเยื่อของมนุษย์ ธรรมชาติ 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. ฟู XD; Ares, M., Jr. การควบคุมขึ้นอยู่กับบริบทของการประกบทางเลือกโดยโปรตีนที่จับกับ RNA แนท. สาธุคุณเจเนท. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; โซมาเรลลี เจเอ; เกรกอรี เอสจี; Garcia-Blanco, MA, การประกบทางเลือกในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคภูมิต้านตนเองอื่น ๆ อาร์เอ็นเอ ไบโอล 2010, 7, 462–473. [ครอสอ้างอิง]

5. ทาซี เจ.; บักกูร์ น.; Stamm, S. การประกบทางเลือกและโรค ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ แอคตา 2009, 1792, 14–26. [ครอสอ้างอิง]

6. ฮอปฟ์เนอร์, เคพี; Hornung, V. กลไกระดับโมเลกุลและการทำงานของเซลล์ของการส่งสัญญาณ cGAS-STING แนท. สาธุคุณโมล เซลล์ไบโอล 2020, 21, 501–521. [ครอสอ้างอิง]

7. ซัน บ.; ซันด์สตรอม, KB; ชิว เจเจ; บิสต์, ป.; กาน อีเอส; ตาล, HC; โก๊ะ เคซี; ชวาลา ต.; ถัง ซีเค; อุ๊ย EE ไวรัสไข้เลือดออกกระตุ้น cGAS โดยการปล่อยไมโตคอนเดรีย DNA วิทยาศาสตร์ ตัวแทน 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. ลาเซียร์ HM; ชอกกินส์ เจดับบลิว; Diamond, MS ที่ใช้ร่วมกันและฟังก์ชั่นที่แตกต่างของ Interferons Type I และ Type III ภูมิคุ้มกัน 2019, 50, 907–923 [ครอสอ้างอิง]

9. แก๊ก มธ.; เคียร์ชโฮเฟอร์, อ.; ชิน วายซี; อินน์ แคนซัส; เหลียงค.; ชุย ส.; มยอง ส.; ฮ่า ต.; ฮอปฟ์เนอร์, เคพี; Jung, JU บทบาทของ RIG-I N-terminal tandem CARD และตัวแปรประกบกันใน TRIM 25- การถ่ายโอนสัญญาณไวรัสที่เป็นสื่อกลาง โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2008, 105, 16743–16748 [ครอสอ้างอิง]

10. ซอ เจดับบลิว; หยาง อีเจ; คิม ช.; Choi, IH ไอโซฟอร์มการประกบทางเลือกแบบยับยั้งของตัวรับที่คล้ายค่าผ่านทาง 3 ถูกชักนำโดยอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 ในเซลล์แอสโตรไซต์ของมนุษย์ ตัวแทน BMB 2015, 48, 696–701. [ครอสอ้างอิง]

11. หยาง อี.; ชิน เจเอส; คิมเอช.; พาร์ก, ฮิวสตัน; คิม MH; คิม เอสเจ; Choi, IH การโคลนของไอโซฟอร์ม TLR3 ยอนเซ เมด. เจ. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. หนุ่ม SP; หยาง ก.; สกอตต์ ดา; เชาว์ TH; คอร์เรอา เจดา ส.; เดอลาทอร์เร เจซี; Li, E. การระบุตัวแปรการประกบ MAVS ที่รบกวนการส่งสัญญาณทางเดิน RIGI/MAVS โมล อิมมูนอล. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. เฉิน เอช.; เป่ยร.; จู้ ว.; เซงร.; วังย.; วังย.; ลู ม.; Chen, X. ไอโซฟอร์มการต่อประกบทางเลือกของ MITA ที่เป็นปฏิปักษ์ต่อการเหนี่ยวนำ MITA ที่เป็นสื่อกลางของ IFN ประเภทที่ 1 เจ. อิมมูนอล. 2014, 192, 1162–1170. [ครอสอ้างอิง]

14. ฮัน เคเจ; หยางย.; ซู, แอลจี; Shu, HB การวิเคราะห์ TRIF ตัวแปรประกบแบบไม่มี TIR เผยให้เห็นกลไกที่ไม่คาดคิดของการส่งสัญญาณผ่านสื่อกลาง TLR3- เจ. ไบโอล. เคมี. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. โอชิอุมิ ฮ.; มัตสึโมโตะ ม.; ฟูนามิ, เค.; อาคาซาวะ ต.; Seya, T. TICAM-1 ซึ่งเป็นโมเลกุลตัวปรับที่มีส่วนร่วมในการเหนี่ยวนำอินเตอร์เฟอรอน-เบตาแบบมีสื่อกลางของตัวรับที่คล้าย Toll 3- แนท. อิมมูนอล. 2003, 4, 161–167. [ครอสอ้างอิง]

16. มิเชล ม.; วิลเฮลมี ฉัน.; ชูลท์ซ, AS; พรูสเนอร์ ม.; Heyd, F. การกระตุ้นการทำงานของเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ 3 (Traf3) การประกบทางเลือกจะควบคุมวิถีทางนิวเคลียร์คัปปา B ของปัจจัยนิวเคลียร์ noncanonical และการแสดงออกของเคมีบำบัดในเซลล์ T ของมนุษย์ เจ. ไบโอล. เคมี. 2014, 289, 13651–13660. [ครอสอ้างอิง]

17. ชูลท์ซ, อาส; พรูสเนอร์ ม.; บันเซ่ ม.; คาร์นี ร.; Heyd, F. การประกบทางเลือก Exon 8 ที่ขึ้นกับการเปิดใช้งาน TRAF3 ถูกควบคุมโดย CELF2 และ hnRNP C เชื่อมโยงกับองค์ประกอบ Intronic อัปสตรีม โมล เซลล์ไบโอล 2017, 37, จ00488-16 [ครอสอ้างอิง]

18. เติ้ง ว.; ชิ ม.; ฮัน ม.; จงเจ.; หลี่ ซ.; หลี่วว.; หูย.; ยัน ล.; วังเจ.; เฮ้.; และคณะ กฎระเบียบเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณ IFN-beta ที่กระตุ้นโดยไวรัสโดยการประกบทางเลือกของ TBK1 เจ. ไบโอล. เคมี. 2008, 283, 35590–35597. [ครอสอ้างอิง]

19. ฟาโบซซี่ ก.; โอเลอร์, เอเจ; หลิวพี; เฉิน ย.; มินดาเย ส.; โดแลน, แมสซาชูเซตส์; เคนนีย์, เอช.; กูเชค ม.; จู้ เจ.; ราบิน, RL; และคณะ การจัดลำดับ Dual RNA เฉพาะสแตรนด์ของเซลล์เยื่อบุผิวหลอดลมที่ติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ A/H3N2 เผยการประกบกันของยีนเซกเมนต์ 6 และปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์กับไวรัสแบบใหม่ เจ. วิโรล. 2018, 92, จ00518-18 [ครอสอ้างอิง]

20. คูป อ.; เลพีนีส ฉัน.; บรอม, โอ.; ดาวาเนีย ป.; เชอเรอร์ จี.; ฟิคเกนเชอร์, เอช.; คาเบลิทซ์, ด.; Adam-Klages, S. สายพันธุ์ประกบนวนิยายของมนุษย์ IKKepsilon ควบคุมการกระตุ้น IRF3 และ NF-kB ที่เกิดจาก IKKepsilon ในเชิงลบ ยูโร เจ. อิมมูนอล. 2011, 41, 224–234. [ครอสอ้างอิง]

21. เด มายโอ เอฟเอ; ริสโซ ก.; อิเกลเซียส, NG; ชาห์ ป.; ปอซซี่ บ.; เกบฮาร์ด, แอลจี; แมมมี ป.; มันชินี อี.; ยานอฟสกี้, เอ็มเจ; อันดิโน ร.; และคณะ โปรตีน NS5 ของไวรัสไข้เลือดออกบุกรุกเข้าไปในเซลล์ประกบและปรับการประกบ PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. คาร์โปวา, AY; รอนโก เลเวล; Howley, PM การแสดงลักษณะเฉพาะเชิงหน้าที่ของปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน 3a (IRF-3a) ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มการต่อประกบทางเลือกของ IRF-3 โมล เซลล์ไบโอล 2001, 21, 4169–4176. [ครอสอ้างอิง]

23. คาร์โปวา, AY; ฮาวลีย์ PM; Ronco, LV การใช้งานคู่ของไซต์ตัวต่อตัวรับ/ผู้บริจาคจะควบคุมการต่อตัวแบบอื่นของยีน IRF-3 ยีนเดฟ 2000, 14, 2813–2818. [ครอสอ้างอิง]

24. หลี่ ค.; แม่ล.; Chen, X. ปัจจัยด้านกฎระเบียบของ Interferon 3-CL ซึ่งเป็นไอโซฟอร์มของ IRF3 เป็นศัตรูกับการทำงานของ IRF3 เซลล์โมล อิมมูนอล. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. มาโรซิน ส.; อัลโตมอนเต, เจ.; สแตดเลอร์ เอฟ.; แทสเลอร์, วีอี; ชมิด, RM; Ebert, O. การยับยั้งการตอบสนองของ IFN-เบต้าในมะเร็งเซลล์ตับโดยไอโซฟอร์มที่ต่อเชื่อมอีกทางหนึ่งของปัจจัยควบคุม IFN-3 โมล เธอ. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. หลี่ย.; หูเอ็กซ์.; ซองย.; ลู ซ.; หนิง ต.; ไค, เอช.; Ke, Y. การระบุรูปแบบการประกบทางเลือกใหม่ของปัจจัยด้านกฎระเบียบอินเตอร์เฟอรอน 3. Biochim ชีวฟิสิกส์ แอคตา 2011, 1809, 166–175 [CrossRef] [PubMed]

27. กัว ร.; หลี่ย.; หนิง เจ.; อาทิตย์ ด.; ลิน ล.; Liu, X. HnRNP A1/A2 และ SF2/ASF ควบคุมการประกบทางเลือกของปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน-3 และส่งผลต่อการทำงานของการปรับภูมิคุ้มกันในเซลล์มะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กของมนุษย์ โปรดหนึ่ง 2013, 8, e62729 [ครอสอ้างอิง]

28. แฟรงกิว ล.; มาจุมดาร์ ด.; เบิร์นส์, ค.; วลัค, ล.; โมราเดียน, อ.; สเวเรโดสกี้, เอ็มเจ; บัลติมอร์ ดี. บัด13 ส่งเสริมการตอบสนองของอินเตอร์เฟอรอนประเภท 1 โดยการตอบโต้การกักเก็บอินตรอนใน Irf7 โมล เซลล์ 2019, 73, 803–814 [ครอสอ้างอิง]

29. ซู่ เอ็กซ์.; แมนน์ ม.; เฉียว ด.; Brasier, AR ทางเลือกการประมวลผล mRNA ของเส้นทางการตอบสนองโดยธรรมชาติในการติดเชื้อไวรัสระบบทางเดินหายใจ Syncytial (RSV) ไวรัส 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. จาง ล.; Pagano, JS โครงสร้างและฟังก์ชันของ IRF-7 เจ. อินเตอร์เฟอรอน ไซโตไคน์ เรส 2002, 22, 95–101. [ครอสอ้างอิง]

31. โปรคูนินา-ออลสัน, ล.; ยิ่งกว่านั้นบ.; ถังว.; ไฟเฟอร์ RM; ปาร์ค, เอช.; ดิคเกนชีทส์, H.; เฮอร์กอตต์ ด.; พอร์เตอร์-กิลล์, พี.; มัมมี่ อ.; โคฮาร์ ฉัน.; และคณะ ตัวแปรต้นทางของ IFNL3 (IL28B) ที่สร้างยีน interferon ใหม่ IFNL4 เกี่ยวข้องกับการกำจัดไวรัสตับอักเสบซีที่บกพร่อง แนท. เจเนท. 2013, 45, 164–171. [ครอสอ้างอิง]

32. หง ม.; ชเวิร์ก เจ.; ลิม, ซี.; เคล, อ.; จาเร็ต, อ.; ปังกัลโล เจ.; ลู, วายเอ็ม; หลิว ส.; ฮาเกดอร์น, CH; เกล เอ็ม จูเนียร์; และคณะ การแสดงออกของ Interferon lambda 4 ถูกระงับโดยโฮสต์ระหว่างการติดเชื้อไวรัส เจ.ประสบการณ์ ยา 2559, 213, 2539–2552. [ครอสอ้างอิง]

33. ฝาง เอ็มแซด; แจ็กสัน, เอสเอส; โอไบรอัน, TR IFNL4: ตัวแปรที่โดดเด่นและฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้อง ยีน 2020, 730, 144289 [CrossRef] [PubMed]

34. ลุตฟาลลา ก.; ฮอลแลนด์ เอสเจ; ซินาโต อี.; มอนเนรอน, ดี.; รีบูล เจ.; โรเจอร์ส นอร์ทแคโรไลนา; สมิธ เจเอ็ม; สตาร์ค จีอาร์; การ์ดิเนอร์, เค.; โมเกนเซ่น, KE; และคณะ เซลล์ U5A กลายพันธุ์ได้รับการเสริมด้วยหน่วยย่อยของตัวรับอินเตอร์เฟอรอน-อัลฟาเบตาที่สร้างขึ้นโดยการประมวลผลทางเลือกของสมาชิกใหม่ของคลัสเตอร์ยีนตัวรับไซโตไคน์ EMBO เจ. 1995, 14, 5100–5108. [ครอสอ้างอิง]

35. โคเฮน บ.; โนวิค ดี.; บารัค ส.; Rubinstein, M. Ligand ที่เกิดจากการเชื่อมโยงของส่วนประกอบตัวรับ interferon ประเภทที่ 1 โมล เซลล์ไบโอล 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. กาซซิโอลา ค.; คอร์ดานี น.; คาร์ตา ส.; เดอ ลอเรนโซ อี.; โคลอมแบ็ตติ, อ.; Perris, R. ระดับการแสดงออกภายนอกสัมพัทธ์ของไอโซฟอร์ม IFNAR2 มีอิทธิพลต่อผลกระทบของเซลล์และโปรอะพอพโทติคของ IFNalpha บนเซลล์ pleomorphic sarcoma นานาชาติ เจ. ออนคอล. 2005, 26, 129–140.

37. เชพพาร์ด พี.; คินส์โวเกล, W.; ซู ว.; เฮนเดอร์สันเค.; ชลุตส์เมเยอร์ ส.; วิตมอร์, เทนเนสซี; คุสต์เนอร์ ร.; แกร์ริเกส, ยู.; เบิร์คส์ ค.; โรราแบ็ค เจ.; และคณะ IL-28, IL-29 และคลาส II ไซโตไคน์รีเซพเตอร์ IL-28R แนท. อิมมูนอล. 2546, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. ดูมูเทียร์ ล.; เลอเจิร์น, ด.; ฮอร์ ส.; ฟิคเกนเชอร์, เอช.; Renauld, JC การโคลนตัวรับไซโตไคน์ชนิด II ใหม่ที่เปิดใช้งานตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส (STAT) 1, STAT2 และ STAT3 ไบโอเคม เจ. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. วิทท์ ค.; กรูทซ์ จี.; โวล์ค, HD; ลูแมน, เอซี; อัสดุลลอฮ์, ก.; สตอร์รี่, ว.; สะบัต, ร.; Wolk, K. แม้จะมีการแสดงออกของตัวรับ IFN-lambda แต่เซลล์ภูมิคุ้มกันในเลือด แต่ไม่ใช่ keratinocytes หรือ melanocytes มีการตอบสนองที่บกพร่องต่อ interferons ประเภท III: ผลกระทบต่อการประยุกต์ใช้การรักษาของไซโตไคน์เหล่านี้ ยีนภูมิคุ้มกัน 2009, 10, 702–714. [ครอสอ้างอิง]

40. ซานเตอร์ DM; มิ้นต์ จีอีเอส; โกเล็ก, DP; ลูเจ.; เมย์ เจ.; นัมดาร์, อ.; ชาห์เจ.; เอลาฮี ส.; ภูมิใจ D.; จอยซ์ ม.; และคณะ การแสดงออกที่แตกต่างกันของตัวแปรประกบอินเตอร์เฟอรอน-แลมบ์ดารีเซพเตอร์ 1 เป็นตัวกำหนดขนาดของการตอบสนองของไวรัสที่เกิดจากอินเตอร์เฟอรอน-แลมบ์ดา 3 ในเซลล์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์ PLoS Pathog. 2020, 16, e1008515. [ครอสอ้างอิง]

41. ชินด์เลอร์ ซี.; ฟู, เอ็กซ์วาย; อิมโปรตา ต.; เอเบอร์โซลด์ ร.; Darnell, JE, Jr. โปรตีนของปัจจัยการถอดรหัส ISGF-3: ยีนหนึ่งเข้ารหัสโปรตีน 91- และ 84-kDa ISGF-3 ที่ถูกกระตุ้นโดยอินเตอร์เฟอรอน อัลฟา โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 1992, 89, 7836–7839 [CrossRef] [PubMed]

42. บารัน-มาร์ซัค ฟ.; เฟยยาร์ด เจ.; นัจจาร์ ไอ.; เลอ คลอเรนเนค ซี.; เบเช็ต, เจเอ็ม; ดูซานเตอร์-โฟร์ต, ไอ.; บอร์นคัมม์, GW; ราฟาเอล ม.; Fagard, R. บทบาทที่แตกต่างของ STAT1alpha และ STAT1beta ในการจับกุมวัฏจักรเซลล์ที่เกิดจาก fludarabine และการตายของเซลล์ในเซลล์ B ของมนุษย์ เลือด 2004, 104, 2475–2483 [CrossRef] [PubMed]

43. วอลเตอร์ เอ็มเจ; ดูสิ ดีซี; ทิดเวลล์, มาเลเซีย; รอสวิต, WT; Holtzman, MJ การยับยั้งการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์ที่ขึ้นกับอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา-1 (ICAM-1) โดยใช้ Stat1 แบบเด่น-ลบ เจ. ไบโอล. เคมี. 1997, 272, 28582–28589. [ครอสอ้างอิง]

44. เซมเพอร์ ค.; ไลต์เนอร์ NR; ลาสนิก, ค.; พาร์รินี ม.; มาห์ลาโคอิฟ ต.; แรมเมอร์สตอร์เฟอร์ ม.; ลอเรนซ์เค.; ริกเลอร์, ด.; มุลเลอร์ ส.; โคลเบ ต.; และคณะ STAT1beta ไม่ใช่ค่าลบที่โดดเด่นและสามารถมีส่วนทำให้เกิดภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่ขึ้นกับแกมมาอินเตอร์เฟอรอน โมล เซลล์ไบโอล 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. เวอร์มา ด.; Swaminathan, S. Epstein-Barr virus โปรตีน SM ทำหน้าที่เป็นปัจจัยทางเลือกในการต่อรอย เจ. วิโรล. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​เวอร์มา ด.; บายส ส.; เกลลาร์ด ม.; Swaminathan, S. Epstein-Barr Virus โปรตีน SM ใช้ปัจจัยการประกบเซลล์ SRp20 เพื่อเป็นสื่อกลางในการประกบทางเลือก เจ. วิโรล. 2010, 84, 11781–11789. [ครอสอ้างอิง]

47. ดู่ซ.; แฟน ม.; คิม เจจี; เอคเคอร์ล ดี.; ลอธสไตน์, ล.; เหว่ย ล.; Pfeffer, เซลล์ Daudi ที่ทนต่อ LM Interferon ที่มีข้อบกพร่อง Stat2 สามารถต้านทานการตายของเซลล์ที่เกิดจากสารเคมีบำบัด เจ. ไบโอล. เคมี. 2009, 284, 27808–27815. [ครอสอ้างอิง]

48. แฮมเบิลตัน ส.; กู๊ดเบิร์น ส.; ยัง DF; ดิกคินสัน, พี.; โมฮัมหมัด เอสเอ็ม; วาลาพิล ม.; แมคโกเวิร์น น.; ลาดเท, เอเจ; แฮคเก็ตต์, เอสเจ; กาซาล ป.; และคณะ การขาด STAT2 และความไวต่อการเจ็บป่วยจากไวรัสในมนุษย์ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2013, 110, 3053–3058 [ครอสอ้างอิง]

49. ด.ช.ไวโร; ทัสโซน, ล.; ทาเบลลินี ก.; ทามัสเซีย น.; กัสเปรินี ส.; บาซโซนี่ ฟ.; เพลบานี, อ.; ปอร์ตา ฟ.; นอตาเรนเจโล, แอลดี; ปาโรลินี ส.; และคณะ การด้อยค่าอย่างรุนแรงของการตอบสนอง IFN-gamma และ IFN-alpha ในเซลล์ของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบประกบ STAT1 ใหม่ เลือด 2011, 118, 1806–1817 [ครอสอ้างอิง]