ความก้าวหน้าล่าสุดใน Epigenetics ของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

เชิงนามธรรม:การสูงวัยของไตได้รับความสนใจเพิ่มมากขึ้นในสังคมสูงวัยในปัจจุบัน เนื่องจากผู้สูงอายุที่เข้าสู่วัยชราจะมีความเสี่ยงต่อปัจจัยต่างๆ มากขึ้นความผิดปกติของไตเช่น การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน(อากิ) และโรคไตเรื้อรัง(ซีเคดี). ไม่มีกลไกสากลที่ชัดเจนในการระบุตัวตนโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุดังนั้นพวกเขาจึงเป็นปัจจัยทางการแพทย์ที่สำคัญและความท้าทายด้านสาธารณสุข. อีพิเจเนติกส์หมายถึงการศึกษาการดัดแปลงทางพันธุกรรมในการควบคุมการแสดงออกของยีนที่ไม่ต้องการการเปลี่ยนแปลงในลำดับดีเอ็นเอของจีโนม ตัวดัดแปลงอีพิเจเนติกส์ที่หลากหลาย เช่น ตัวยับยั้งฮิสโตน ดีอะซิติเลส (HDAC) และตัวยับยั้ง DNA methyltransferase (DNMT) ได้รับการเสนอให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพและเป้าหมายในการรักษาในหลายสาขา รวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจ, โรคระบบภูมิคุ้มกัน, โรคของระบบประสาทและเนื้องอก หลักฐานที่สะสมในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาบ่งชี้ว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงอีพีเจเนติกส์อายุของไต. อย่างไรก็ตาม ไม่มีการดำเนินการทบทวนอย่างเป็นระบบก่อนหน้านี้เพื่อสรุปความสัมพันธ์ระหว่างกันอย่างเป็นระบบepigenetics และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ. ในการทบทวนนี้ เรามุ่งหวังที่จะสรุปความก้าวหน้าล่าสุดในกลไกอีพีเจเนติกส์ของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ ตลอดจนหารือเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้ตัวดัดแปลงอีพีเจเนติกส์ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพและเป้าหมายในการรักษาในสาขาโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ. โดยสรุป ประเภทหลักของกระบวนการอีพิเจเนติกส์ ได้แก่ DNA methylation, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน และการปรับ RNA แบบไม่เข้ารหัส (ncRNA) ล้วนมีส่วนเกี่ยวข้องในการลุกลามของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ และการกำหนดเป้าหมายการรักษาของกระบวนการเหล่านี้จะให้ผลกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ เพื่อป้องกันและ/หรือรักษาโรคไตตามวัย

คำสำคัญ: เอพิเจเนติกส์; การปรับเปลี่ยนฮิสโตน เมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การควบคุม RNA ที่ไม่เข้ารหัสaโรคไตที่เกี่ยวข้องกับ ge

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE เพื่อรักษาโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

1. บทนำ

ด้วยการพัฒนาอย่างรวดเร็วของเศรษฐกิจสังคมและการปรับปรุงด้านการดูแลสุขภาพ อายุขัยของประชากรทั่วไปยังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้สัดส่วนของประชากรผู้สูงอายุเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ [1] ตามสถิติขององค์การอนามัยโลก (WHO) คาดว่าภายในปี พ.ศ. 2593 [2–4] จะมีผู้ที่มีอายุเกิน 60 ปีประมาณสองพันล้านคนทั่วโลก ในบรรดาปัญหาทั้งหมดที่เกิดจากความชรา ความชราของไตกลายเป็นเรื่องที่ไม่สามารถมองข้ามได้ แม้ว่ากระบวนการชราภาพจะไม่ก่อให้เกิดโรคไตโดยตรง แต่ไตที่แก่ชราจะไวต่อปัจจัยไม่พึงประสงค์ต่างๆ มากกว่า เช่น ความดันโลหิตสูง เบาหวาน โรคอ้วน หรือความผิดปกติของไตขั้นต้น ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เกิดโรคไตได้ การแก่ชราสัมพันธ์กับการทำงานของไตที่ลดลงตามเวลาอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ [5,6] ลักษณะทางพยาธิวิทยาหลักของไตที่มีอายุมาก ได้แก่ ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว โกลเมอรูลอสเคลอโรซิส ท่อลีบ และพังผืดคั่นระหว่างหน้า [7] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การศึกษาจำนวนมากระบุว่าการสูงวัยถือเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) และโรคไตเรื้อรัง (CKD) ที่เพิ่มขึ้นในประชากรโดยรวม [7–9] นอกจากนี้ อุบัติการณ์ของการเสียชีวิตเนื่องจากความผิดปกติของไตยังเพิ่มขึ้นทั่วโลกควบคู่ไปกับจำนวนประชากรสูงวัย อย่างไรก็ตาม กลไกพื้นฐานของการแก่ชราของไตยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจน และยังคงเป็นจุดสนใจของการวิจัยในปัจจุบัน ดังนั้น การจัดการกับความท้าทายของการสูงวัยของประชากรอย่างชาญฉลาดนั้น จำเป็นต้องระบุสาเหตุของปรากฏการณ์นี้ รวมถึงการแก้ไขปัญหาอย่างมีประสิทธิผล ซึ่งจะนำมาซึ่งผลประโยชน์ทางสังคมอย่างมหาศาล

จนถึงขณะนี้ พบว่ามีกลไกหลายอย่างที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการลดลงของการทำงานของอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับอายุ รวมถึงความไม่แน่นอนของจีโนม การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ การเปลี่ยนแปลงของอีพิเจเนติกส์ การสูญเสียโปรตีโอสเตซิส การตรวจจับสารอาหารที่ควบคุมไม่ได้ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การชราภาพของเซลล์ และการอ่อนแรงของเซลล์ต้นกำเนิด เช่นเดียวกับ การสื่อสารระหว่างเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป [6,10] ซึ่งการเปลี่ยนแปลงของอีพิเจเนติกส์ถือเป็นจุดเด่นของการสูงวัยที่เพิ่งระบุในทศวรรษที่ผ่านมา [6,11] Epigenetics ส่วนใหญ่หมายถึงการศึกษากระบวนการระดับโมเลกุลที่ควบคุมการแสดงออกของยีนและฟีโนไทป์โดยไม่ต้องเปลี่ยนลำดับ DNA หลัก ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับ DNA methylation, การดัดแปลงฮิสโตนหลังการแปลความหมาย, การเปลี่ยนแปลงของโครมาติน และการควบคุมโดย RNA ที่ไม่เข้ารหัส (ncRNAs) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บทบาทที่สำคัญของการเปลี่ยนแปลงอีพีเจเนติกส์ได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นสำหรับการมีส่วนร่วมในกระบวนการของโรคต่างๆ เช่นเดียวกับการทำงานทางสรีรวิทยาตามปกติ นอกจากนี้ ในปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่า DNA methylation และการดัดแปลงฮิสโตนนั้นเกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน และจะต้องได้รับการดูแลในผู้ใหญ่เพื่อสุขภาพและความเสถียรทางฟีโนไทป์ [12] ในขณะเดียวกัน หลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นว่าการแก่ชราของเซลล์และสิ่งมีชีวิตมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการเปลี่ยนแปลงที่ลึกซึ้งในชุดการปรับเปลี่ยนอีพีเจเนติกส์ ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงรูปแบบการแสดงออกของยีน [13,14] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หลักฐานที่สะสมได้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ เช่น DNA methylation [15–18] การปรับเปลี่ยนฮิสโตน [19,20] และการควบคุมของ ncRNAs [21–23] เกี่ยวข้องกับการเริ่มต้นและการพัฒนากระบวนการชราของไต [24 ] เมื่อเร็ว ๆ นี้การปรับเปลี่ยน epigenetic ที่ผิดปกติส่วนใหญ่รวมถึง DNA methylation [11,17] การปรับเปลี่ยนฮิสโตน [20,25,26] และการควบคุมของ ncRNAs [27,28] ก็มีส่วนเกี่ยวข้องมากขึ้นในการขับเคลื่อนความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ อย่างไรก็ตาม ไม่มีการทบทวนอย่างเป็นระบบก่อนหน้านี้เพื่อสรุปความสัมพันธ์ระหว่างอีพิเจเนติกส์และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุอย่างเป็นระบบ

อีพีเจเนติกส์เป็นสาขาการวิจัยที่เติบโตอย่างรวดเร็วและมีความสนใจอย่างมากในการใช้ประโยชน์จากปรากฏการณ์อีพีเจเนติกส์ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการวินิจฉัยหรือเป้าหมายในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับความชรา [29] ในการทบทวนนี้ เราสรุปความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับบทบาททางพยาธิสรีรวิทยาของ epigenetics โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมุ่งเน้นไปที่ DNA methylation การดัดแปลงฮิสโตน และการปรับ ncRNAs ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในเวลาเดียวกัน เรามุ่งเน้นไปที่การใช้การเปลี่ยนแปลงอีพิเจเนติกส์เหล่านี้อย่างมีแนวโน้มเป็นเครื่องมือที่มีศักยภาพสำหรับการวินิจฉัย การรักษา และการป้องกันโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุตั้งแต่เนิ่นๆ เมื่อนำมารวมกัน เราแนะนำว่าอีพิเจเนติกส์มีบทบาทสำคัญในกระบวนการชรา และสามารถใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษาโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ ซึ่งรับประกันว่าจะมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อพัฒนาความรู้ที่เกี่ยวข้อง

2. ฟีโนไทป์และกลไกของการแก่ชราของไต

2.1. กลไกระดับโมเลกุลของการแก่ชรา

การสูงวัยสัมพันธ์กับการทำงานของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะที่ลดลงอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้โดยขึ้นอยู่กับเวลา [30] ซึ่งดึงดูดความสนใจและความอยากรู้อยากเห็นของนักวิจัยอย่างกว้างขวางตลอดประวัติศาสตร์ทั้งหมดของมนุษยชาติ [6] แม้ว่าทฤษฎีอนุมูลอิสระของการแก่จะถูกเสนอในปี พ.ศ. 2499 โดยเดนแนม ฮาร์แมน [31] จนกระทั่งถึงปี พ.ศ. 2526 เมื่อสายพันธุ์แรกที่มีอายุยืนยาวถูกแยกออกจาก Caenorhabditis elegans ยุคใหม่ของการวิจัยการชราได้เริ่มต้นขึ้น [32 ] ในปัจจุบัน กลไกที่นำเสนอซึ่งมีส่วนทำให้เกิดกระบวนการชรา ได้แก่ ความไม่แน่นอนของจีโนม การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ การสูญเสียโปรตีโอสเตซิส การตรวจจับสารอาหารที่ถูกควบคุม ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การชราภาพของเซลล์ และการอ่อนแรงของเซลล์ต้นกำเนิด รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการสื่อสารระหว่างเซลล์ นอกจากนี้ กระบวนการชรายังได้รับอิทธิพลอย่างลึกซึ้งจากปัจจัยภายนอก [33] เช่น นิสัยการใช้ชีวิตที่ไม่ดี และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่ไม่พึงประสงค์ ซึ่งสัมพันธ์กับการแก่ชราของร่างกายด้วย [34,35] ในทางตรงกันข้าม นิสัยการดำเนินชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ เช่น นิสัยการกินที่ดีและการออกกำลังกายปานกลาง สามารถชะลอความชราและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของประชากรสูงวัยได้อย่างมีประสิทธิภาพ [34,35] แม้จะมีทฤษฎีมากมายที่ถูกเสนอในช่วงสี่ทศวรรษที่ผ่านมาเพื่ออธิบายปรากฏการณ์ของกระบวนการชรา แต่กลไกที่แน่นอนที่ขับเคลื่อนกระบวนการพื้นฐานของการชรายังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ [36,37]

แม้ว่ากระบวนการชราของมนุษย์สัมพันธ์กับการทำงานของระบบอวัยวะต่างๆ ที่ลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไป แต่ก็มีความแตกต่างอย่างมากในกลุ่มคนอายุเดียวกัน เนื่องจากปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพิเจเนติกส์รวมกัน ตลอดจนปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม [24] ด้วยเหตุนี้ จึงไม่มีมาตรฐานทองคำในการพิจารณาว่าสิ่งใดที่ก่อให้เกิดการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี และตัวชี้วัดทางชีวภาพเพียงตัวเดียวก็ไม่สามารถให้การวัดความชราทางชีวภาพที่ถูกต้องและเชื่อถือได้ [38] ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา มีการเสนอและประเมินตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพสูงในด้านความชรา แต่ไม่มีรายการใดที่สามารถนำไปใช้ในระดับสากลได้ [39–41] เห็นได้ชัดว่าจำเป็นต้องมีการวิจัยเชิงลึกเพิ่มเติมเพื่อให้ได้ความเข้าใจอย่างเป็นระบบเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของกระบวนการสูงวัย เพื่อให้สามารถคาดการณ์การสูงวัยได้อย่างแม่นยำ และระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหรือความพิการที่เกี่ยวข้องกับวัย

2.2. ลักษณะทางพยาธิวิทยาของไตสูงวัย

การสูงวัยสัมพันธ์กับการทำงานของไตที่ลดลงตามเวลาอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ และเพิ่มความไวต่อโรคไตเฉียบพลันหรือเรื้อรังต่างๆ [5,6] ทำให้เกิดภาระใหญ่หลวงต่อระบบการดูแลสุขภาพทั่วโลก เพื่อที่จะค้นพบวิธีการที่มีประสิทธิภาพในการชะลอการแก่ของไต จำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องระบุปัจจัยที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุของไต [3,42] สุขภาพของไตขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ รวมถึงภูมิหลังทางพันธุกรรม เพศ เชื้อชาติ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบเรื้อรัง รวมถึงปัจจัยทางอีพิเจเนติกส์ (เช่น DNA methylation, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน) ซึ่งทั้งหมดนี้มีบทบาทสำคัญในกระบวนการชราของไต [ 43]. แม้ว่าข้อมูลที่สร้างจากการทดลองทั้งเซลล์และสัตว์จะบ่งชี้ถึงวิถีทางหลายประการที่มีความสำคัญต่อการแก่ของไต (รูปที่ 1) แต่ข้อมูลที่สนับสนุนการมีส่วนร่วมในมนุษย์ยังหาได้ยากในปัจจุบัน พร้อมรับประกันการวิจัยเพิ่มเติม

รูปที่ 1 แผนผังของกลไกหลักและฟีโนไทป์ของการเสื่อมสภาพของไต เมื่ออายุมากขึ้น การทำงานและโครงสร้างของไตก็มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ เส้นทางที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายเส้นทางมีส่วนทำให้ผลลัพธ์ของไตเปลี่ยนแปลงไปในผู้สูงอายุ

เมื่ออายุมากขึ้น การเปลี่ยนแปลงของไตที่ไม่สามารถรักษาให้หายได้ทั้งในระดับจุลภาคและระดับมหภาค ตลอดจนทางคลินิกและการทำงาน มีรายงานว่าน้ำหนักไตลดลงในช่วงทศวรรษที่ 3 ถึง 8 ของชีวิต โดยน้ำหนักจะลดลงมากที่สุดหลังอายุ 50 ปี [44,45] แต่การวิเคราะห์ด้วยภาพบ่งชี้ว่าปริมาตรเนื้อเยื่อไตยังคงไม่เปลี่ยนแปลง [46] โดยทั่วไปอาจมีสาเหตุมาจากการชดเชยการเจริญเติบโตมากเกินไปของไตที่ไม่ได้รับผลกระทบในการตอบสนองต่อการสูญเสียไตที่เกิดจากภาวะไตวายและการฝ่อของท่อ [47] การเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างจำนวนหนึ่งเกิดขึ้นในไตเมื่ออายุมากขึ้น ดังแสดงในรูปที่ 1 โดยส่วนใหญ่รวมถึงจำนวนไตที่ลดลง ขนาดของเนฟรอนทั้งหมดลดลง ความหนาของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต (GBM) ภาวะโกลเมอรูลอสเคลอโรซิส พังผืดคั่นระหว่างหน้า ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว และท่อลีบ ซึ่ง ในที่สุดจะทำให้ไตพลาสมาเพื่อน (RPF) และอัตราการกรองไต (GFR) ลดลงในที่สุด [3,48] นอกจากนี้ ไตที่แก่ชรายังแสดงความเสี่ยงต่อสภาวะที่ไม่พึงประสงค์ เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ตัวกลางในการอักเสบ และปัจจัยไฟโบรติกเพิ่มมากขึ้น [49,50]

โดยรวมแล้ว การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการทำงานของไตที่เกี่ยวข้องกับอายุเหล่านี้อาจทำให้ไตเกิดความผิดปกติของไตเฉียบพลันหรือเรื้อรังต่างๆ อย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้

2.3. ความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

เพื่อความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกระบวนการชรา การแทรกแซงกระบวนการนั้นอย่างมีประสิทธิภาพ การแยกความแตกต่างระหว่างกระบวนการชราตามธรรมชาติและความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง [51] ประเด็นนี้มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ แต่มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในบริบทของโรคไต แม้ว่าการแก่ชรานั้นไม่ได้ก่อให้เกิดโรคไต แต่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการทำงานที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจจูงใจผู้สูงวัยให้เป็นโรคไตต่างๆ ได้ [7] ตัวอย่างเช่น ภายใต้สภาวะที่ไม่พึงประสงค์ เช่น การบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมา (IRI) และความเป็นพิษต่อไตจากการได้รับสารพิษ ผู้สูงอายุมีความไวต่อ AKI เพิ่มขึ้น [42,52] การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าอุบัติการณ์ของโรคไตวายเรื้อรังในผู้สูงอายุสูงกว่าผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าถึง 3-13 เท่า [53,54] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าการชราภาพของเซลล์มีส่วนร่วมในการเกิดโรคไตเบาหวาน (DKD) และน้ำตาลในเลือดสูงยังมีส่วนทำให้เกิดการชราภาพของเซลล์ใน DKD [55,56] แม้ว่าการชราภาพของเซลล์ไตเป็นสาเหตุสำคัญของการหลุดหรือสูญเสียเซลล์ของไตหรือท่อเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับอายุ แต่การชราภาพของเซลล์ไม่ได้มีบทบาทเชิงลบในโรคไตทั้งหมดเสมอไป ตัวอย่างเช่น โรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบแบบ autosomal dominant (ADPKD) เกิดจากการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตที่ไม่สามารถควบคุมได้ และตัวยับยั้ง CDK อย่าง roscovitine สามารถบรรเทาการลุกลามของ ADPKD ได้โดยการส่งเสริมการชราภาพของเซลล์เป็นหลัก ในปัจจุบัน แม้ว่าจะมีการอธิบายลักษณะการเปลี่ยนแปลงของไตตามวัยไว้อย่างดีแล้ว แต่ความแตกต่างระหว่างการแก่ชราตามปกติและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุนั้นจะต้องมีการอธิบายเพิ่มเติม การทำความเข้าใจสาเหตุของการแก่ชราของไตและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจช่วยให้เกิดการพัฒนาอย่างมีเหตุผลของการแทรกแซงโปรไฟแลกติก รวมถึงกลยุทธ์การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายใหม่สำหรับความผิดปกติของไต ผลการศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพิเจเนติกส์ที่เกิดจากสาเหตุต่างๆ (เช่น ยูรีเมีย การชราภาพของเซลล์ จิตใจ วิถีชีวิต และเชื้อโรคต่างๆ) อาจทำให้เกิดการพัฒนาของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ (รูปที่ 2) [24] ในขณะเดียวกัน เป็นที่ทราบกันมากขึ้นว่าการปรับเปลี่ยนอีพีเจเนติกส์ในการพัฒนาไตของตัวอ่อนและไตในผู้ใหญ่นั้นเชื่อมโยงถึงกัน และการควบคุมที่ผิดปกติส่งผลต่อโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ [12] ดังนั้นความเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับกฎระเบียบการปรับเปลี่ยน epigenetic ในการพัฒนาของตัวอ่อนและไตในผู้ใหญ่จะช่วยเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ และพัฒนาวิธีการรักษาโรคใหม่ ๆ เหล่านี้

เมื่อนำมารวมกัน จากการศึกษาในปัจจุบัน เราสามารถสรุปได้ว่าแม้จะมีความก้าวหน้าอย่างมากในการทำความเข้าใจกระบวนการชราของไตและการทำงานของไตที่ลดลงที่เกี่ยวข้อง แต่การเกิดโรคของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุยังคงไม่ได้รับคำตอบ และรับประกันว่าจะมีการสอบสวนเพิ่มเติม

รูปที่ 2 ภูมิทัศน์ของ epigenetic เป็นสื่อกลางในการทำงานร่วมกันระหว่างสาเหตุและความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ สาเหตุทั้งจากภายนอกและภายนอกสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงภูมิทัศน์ของอีพีเจเนติกส์ที่ส่งผลกระทบต่อการแก่ของไตและสรีรวิทยา

3. อีพีเจเนติกส์และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

ปัจจุบัน กลไกที่รับผิดชอบต่อการลดลงของการทำงานของอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับอายุยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพิเจเนติกส์ โดยหลักๆ แล้วรวมถึง DNA methylation ที่ผิดปกติ การดัดแปลงฮิสโตนหลังการแปลความหมาย และการควบคุมโดย ncRNAs มีบทบาทสำคัญในต่างๆ ความผิดปกติของมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคระบบประสาทเสื่อม [59] โรคหัวใจและหลอดเลือด [60] และภาวะกระดูกสันหลังตีบเสื่อม [61] รวมถึงโรคไตต่างๆ [24,62] ในส่วนต่อไปนี้ เราจะสรุปความรู้ปัจจุบันเกี่ยวกับผลกระทบของอีพีเจเนติกส์ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

3.1. DNA Methylation ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ

แม้ว่า Hotchkiss จะอธิบายการดัดแปลงฐาน DNA ของโควาเลนต์มาตั้งแต่ปี 1948 จนกระทั่งปี 1969 Griffifith และ Mahler เสนอว่าการดัดแปลงเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับการปรับการแสดงออกของยีน [64] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในดีเอ็นเอของยูคาริโอตคือ 5-methylcytosine (5mC) [65] ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่ตำแหน่งที่ห้าของวงแหวนไพริมิดีนของไซโตซีน DNA methylation ซึ่งเป็นกลไก epigenetic ที่ระบุครั้งแรก ซึ่งเกิดขึ้นส่วนใหญ่ที่ไดนิวคลีโอไทด์ของ cytosine-ฟอสเฟต-guanine (CpG) ภายในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีน [66] มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการแสดงออกของยีนผ่านการยับยั้งปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะที่มีผลผูกพันกับ DNA หรือการสรรหาผู้ไกล่เกลี่ยของโครมาติน การเปลี่ยนแปลง (เช่น เอนไซม์ปรับเปลี่ยนฮิสโตน) [67–70] ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รูปแบบ DNA methylation ถูกสร้างขึ้นเป็นประจำและดูแลรักษาโดย DNA methyltransferases (DNMT) สามชนิด [70,71] รวมถึง DNMT1, DNMT3a และ DNMT3b ในขณะที่ในทางตรงกันข้าม DNA demethylation สามารถทำได้โดยเอนไซม์การโยกย้ายสิบเอ็ดสิบเอ็ด (TET) โดยการแปลง 5mC เป็น 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีน (5hmC) [72,73]

การควบคุมแบบไดนามิกของ DNA methylation และ demethylation เป็นหนึ่งในกลไกการควบคุม epigenetic ที่สำคัญที่สุดในเซลล์ยูคาริโอต ซึ่งจนถึงขณะนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่า DNA methylation ที่ผิดปกติของตำแหน่ง CpG ที่เฉพาะเจาะจงอาจทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ละเอียดอ่อนเพื่อระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [61,74] โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคไตที่เกี่ยวข้องกับวัย เช่น CKD และ ESRD เป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญทั่วโลก เนื่องจากมีอัตราการเจ็บป่วยสูงในกลุ่มผู้สูงอายุ การศึกษาหลายชิ้นได้สำรวจความสัมพันธ์ระหว่างรูปแบบ DNA methylation และโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ [75–77] ตัวอย่างเช่น การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงทั่วทั้งจีโนมของ DNA methylation ในตัวอย่างชิ้นเนื้อไตที่ได้รับจากผู้บริจาคไตที่มีสุขภาพดี 95 รายที่มีอายุระหว่าง 16 ถึง 73 ปี [11] ตำแหน่งเมทิเลชันของ CpG ทั้งหมด 92,778 ตำแหน่งถูกระบุว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับอายุของผู้บริจาคผ่านการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงทั่วทั้งจีโนมใน DNA เมทิลเลชัน (มากกว่า 800,000 ตำแหน่ง CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

แม้จะมีการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมหลายครั้งและการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้ง epigenome ได้ระบุการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน DNA methylation ที่มีความชราและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ แต่ในปัจจุบันยังคงขาดหลักฐานโดยตรงที่บ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบการแสดงออกของยีนโดยเฉพาะ เช่นเดียวกับยีน DNA methylation ที่จำเพาะมีอิทธิพลต่อการแก่ของไต [17,18] การศึกษาล่าสุดได้ให้หลักฐานที่ชัดเจนในการเปิดเผยคุณลักษณะที่สำคัญของ epigenetic ของการเสื่อมสภาพของไต [17] เมื่อเร็วๆ นี้ Gao และเพื่อนร่วมงานรายงานว่าการฉีด D-กาแลคโตส (D-gal) ในระยะยาวหรือไตที่แก่ชราตามธรรมชาติทำให้เกิดการยับยั้ง KLOTHO และปัจจัยต่อต้านริ้วรอย ปัจจัยนิวเคลียร์ ที่ได้มาจากอีรีทรอยด์ 2-เช่น 2 (NRF2) อย่างมีนัยสำคัญ พร้อมด้วยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ DNMTs (ชนิดย่อยของ DNMT1, DNMT3a และ DNMT3b) เช่นเดียวกับไฮเปอร์เมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ยีน NRF2 และ KLOTHO [17] การบริหารงานของ DNA-demethylating agent, SGI-1027 และ OLP ช่วยลด DNA methylation ของโปรโมเตอร์ NRF2 และ KLOTHO ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และบรรเทาการเปลี่ยนแปลงการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและการทำงานของ D-gal ที่เกิดจาก D-gal ในไตของหนู โดยเฉพาะอย่างยิ่งผลการต่อต้านความชราของไตของ SGI -1027 ในหนูอายุที่เกิดจากการ D-gal ถูกยกเลิกอย่างมีนัยสำคัญโดยการปิดเสียง KLOTHO ในร่างกาย จากการศึกษานี้ เราสามารถสรุปได้ว่าการควบคุมที่ผิดปกติของ DNMT1/3a/3b มีส่วนอย่างมากต่อกระบวนการชราของไตและการแทรกแซงของ epigenetic ด้วยสาร DNA-demethylating สามารถบรรเทาการเปลี่ยนแปลงของอายุของไตได้ แนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงของรูปแบบการแสดงออกของยีนโดยเฉพาะ และ DNA methylation ของจีโนมสามารถทำได้แน่นอน ส่งผลต่อกระบวนการชราของไต ดังนั้น การพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงอีพีเจเนติกส์ที่ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ จะนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่ ๆ ที่สามารถชะลอหรือบรรเทาความชราของไตและความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับอายุได้

จากการวิจัยในปัจจุบันเกี่ยวกับ DNA methylation ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ (ตารางที่ 1) เราสามารถสรุปได้ว่า DNA methylation อาจทำหน้าที่ควบคุมที่สำคัญทั้งในความชราของไตตามปกติและโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ อย่างไรก็ตาม การศึกษาในปัจจุบันยังไม่เพียงพอที่จะอธิบายกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของ DNA methylation ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ นอกจากนี้ การตรวจสอบเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังขาดการตรวจสอบยืนยันการทดลอง ในสัตว์ทดลอง ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาอย่างเป็นระบบมากขึ้นที่มุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลง DNA methylation ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุและการใช้งานทางคลินิกในอนาคต

ตารางที่ 1. DNA methylation ในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับอายุ