การประเมินความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมในการเสื่อมของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่การทำงานของไมโตคอนเดรียและการส่งสัญญาณแคลเซียม ตอนที่ 6
Aug 30, 2024
แอมป์เค
โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK) เป็นเซ็นเซอร์พลังงานเซลล์หลักและมีบทบาทสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลทางเมตาบอลิซึม
ความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และความทรงจำเป็นจุดสนใจและการวิจัยของนักวิทยาศาสตร์มาโดยตลอด ในอดีต ผู้คนเชื่อว่าความทรงจำเป็นเพียงการทำงานของสมองส่วนใดส่วนหนึ่งเท่านั้น แต่การศึกษาวิจัยจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ แสดงให้เห็นว่าเซลล์ยังมีบทบาทสำคัญในความทรงจำอีกด้วย
ในร่างกายมนุษย์ เซลล์ประสาทเป็นเซลล์หลักที่รับผิดชอบในการส่งข้อมูลและควบคุมพฤติกรรม ผ่านการโต้ตอบและการส่งข้อมูลของเซลล์ประสาท เราสามารถรับรู้โลก คิด และกระทำได้ อย่างไรก็ตาม การศึกษาพบว่าความจำของเซลล์ประสาทมีจำกัด และความจำระยะยาวจำเป็นต้องได้รับการสนับสนุนจากเซลล์ประเภทอื่น
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เกลียมีบทบาทสำคัญในการสร้างความจำระยะยาว หน้าที่หลักของเซลล์ภูมิคุ้มกันคือการระบุและกำจัดเชื้อโรค แต่ยังอาจตรวจจับความผิดปกติในเนื้อเยื่อสมองและส่งเสริมการสร้างความจำด้วยการปล่อยสารเคมีออกไป เซลล์ไกลอัลยังมีบทบาทสำคัญในการสร้างและบำรุงรักษาหน่วยความจำโดยลดการรบกวนระหว่างเซลล์ประสาท และด้วยเหตุนี้จึงทำให้การส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ประสาทแข็งแรงขึ้น
นอกจากนี้ โดยการเปลี่ยนองค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์และรักษาจำนวนและความเสถียรของเซลล์ เซลล์ยังสามารถส่งผลต่อความตื่นเต้นง่ายและการยับยั้งเซลล์ประสาทในระยะยาว ซึ่งส่งผลต่อการสร้างและการปรับปรุงความจำ
โดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และความทรงจำมีความใกล้ชิดกันมาก และเราจำเป็นต้องรักษาเซลล์ให้แข็งแรงเพื่อส่งเสริมความจำที่ดี การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ การออกกำลังกายที่เหมาะสม การปฏิสัมพันธ์และการเรียนรู้ทางสังคมที่มากขึ้น และการลดความเครียด มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพของเซลล์และการสร้างความจำระยะยาว เราควรใส่ใจสุขภาพกายของเราอย่างจริงจังและใส่ใจกับการบำรุงรักษาเซลล์ในชีวิตประจำวันให้มากขึ้นเพื่อให้เกิดการเรียนรู้และประสิทธิภาพชีวิตที่ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche เป็นยาจีนโบราณที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของ Cistanche มาจากส่วนผสมออกฤทธิ์หลายชนิดใน Cistanche รวมถึงกรดแทนนิค โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ไกลโคไซด์ ฯลฯ ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี
AMPK ถูกเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงที่บ่งบอกถึงความเครียดที่มีพลัง (เช่น อัตราส่วน AMP/ATP ที่เพิ่มขึ้น, ภาวะขาดออกซิเจน, ค่า pH ของเซลล์ลดลง, ความเข้มข้นของ ICa เพิ่มขึ้น2+ เป็นต้น) และผ่านทางฟอสโฟรีเลชั่นโดยไคเนส LKB1, CaMKK และ TAK{{2 }} (ตรวจสอบแล้วใน[346, 347])
AMPK ออกฤทธิ์หลายอย่างเพื่อกระตุ้นการผลิต ATP เช่น การกระตุ้นการดูดซึมกลูโคส ไกลโคไลซิส และการออกซิเดชันของกลูโคสและกรดไขมัน ขณะเดียวกันก็จำกัดการบริโภค ATP ของเซลล์โดยการยับยั้งการผลิตกรดไขมันและคอเลสเตอรอล [298, 347]
AMPK ยังส่งเสริมการเพิ่มการผลิตพลังงานของไมโตคอนเดรียในระยะยาวโดยฟอสโฟรีเลติ้ง PGC-1 และปัจจัยการถอดรหัส O (FOXO) ของ fork-head box เพื่อกระตุ้นการสร้างพลังงานทางชีวภาพของไมโตคอนเดรีย [299, 300, 309, 348–351]
AMPK ถูกเปิดใช้งานโดย ROS ซึ่งตามรายละเอียดก่อนหน้านี้ได้รับการยกระดับใน NDD จำนวนมาก [352, 353] เนื่องจากการเปิดใช้งาน AMPK อาจทำให้การผลิต ROS รุนแรงขึ้น ซึ่งอาจสร้างวงจรการตอบรับเชิงบวกที่นำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเพิ่มเติมและการด้อยค่าของการเผาผลาญ [354] ดังนั้น AMPK จึงมีศักยภาพที่จะสร้างผลกระทบทั้งเชิงบวกและเชิงลบต่อ NDD
ข้อมูลที่สนับสนุนทั้งด้านบวกและด้านลบของการเปิดใช้งาน AMPK มีอยู่ใน NDD ส่วนใหญ่ และผลลัพธ์เชิงบวกสุทธิและผลลัพธ์ที่เป็นอันตรายของการเปิดใช้งาน AMPK มีแนวโน้มที่จะแตกต่างกันไปตามความผิดปกติที่แตกต่างกัน กิจกรรม AMPK ที่ได้รับการยกระดับได้รับการรายงานในสมองของ APPswe/PS1dE9 และ APPswe, ind, โมเดลเมาส์ของ AD [355, 356]. มีการเสนอกลไกหลายอย่างเพื่ออธิบายว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร
ประการแรกความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่มีอยู่เนื่องจากการสะสม A [201, 357, 358] หรือการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียลดลงและการกระจายตัวที่เพิ่มขึ้น [359] อาจทำให้เกิดความเครียดที่มีพลังและการกระตุ้น AMPK
ประการที่สอง A ทำให้เกิด ICa2+ fux มากเกินไปเนื่องจากการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ NMDA ซึ่งสามารถกระตุ้น AMPK-kinase, CaMKK [355,360] ได้ ประการที่สาม การผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น [201] และการยกระดับ ICa 2+ [361] ดาวน์สตรีมของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียสามารถเพิ่มกิจกรรม AMPK ใน AD ในที่สุดกิจกรรมของ NADPH oxidase ที่เพิ่มขึ้นจะสังเกตได้ในสมอง AD และแนะนำให้เปิดใช้งาน AMPK [362]
แม้ว่าการเปิดใช้งาน AMPK ในตอนแรกอาจเป็นการตอบสนองแบบปรับตัวเพื่อบรรเทาความเครียดที่มีพลังใน AD แต่ข้อมูลส่วนใหญ่บ่งชี้ว่าการเปิดใช้งาน AMPK ที่ผิดปกติในที่สุดก็กลายเป็นอันตราย
ตัวอย่างเช่น AMPK สามารถเพิ่มนิพจน์ A และ A สามารถกระตุ้น AMPK ได้อีก ซึ่งสามารถระงับศักยภาพในระยะยาวและทำให้ความจำเสื่อม[298] ในทำนองเดียวกันการเปิดใช้งาน AMPK จะเพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นของเทาว์ [363] และลดการจับกันของเทาว์กับไมโครทูบูลส์ [360, 363] ซึ่งอาจเร่งให้เกิดเทาโอพาธีย์
ผลกระทบเหล่านี้ช่วยอธิบายว่าทำไมการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ AMPK ด้วยสารประกอบ C หรือการระเหยทางพันธุกรรมของหน่วยย่อย AMPK 2 จึงเป็นประโยชน์ในโมเดล APPswe/PS1dE9mouse ของ AD [364]
ข้อมูลเพิ่มเติมที่สนับสนุนบทบาทที่เป็นอันตรายของ AMPK ใน AD มาจากการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าการรักษาหนู AD ด้วย AMPKactivator metformin ส่งผลให้เกิดการควบคุมการถอดรหัสของ -secretase ซึ่งนำไปสู่การสร้าง A เพิ่มขึ้นและหน่วยความจำแย่ลง [365, 366]
การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ากิจกรรม AMPK ช่วยเพิ่มความบกพร่องทางการเผาผลาญและการลุกลามของ AD โดยมีส่วนสนับสนุนหรือแพร่กระจายสภาพแวดล้อมที่ทำให้เกิดโรค เป็นที่น่าสังเกตว่ามีการสังเกตผลประโยชน์บางประการของการเปิดใช้งาน AMPK ในโมเดลโฆษณาด้วย
ในดรอสโซฟิล่า A จะระงับ AMPKsignaling [367] ซึ่งบ่งชี้ว่ากิจกรรม AMPK ที่ไม่เพียงพอมากกว่าที่มากเกินไปอาจส่งผลต่อความก้าวหน้าของ AD สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การเปิดใช้งาน AMPK โดย AICAR ในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองของหนูจะลดเนื้อหา A และการล้มลงของหน่วยย่อย AMPK 2 จะเพิ่มการผลิต A [368]
การเปิดใช้งาน AMPK เพื่อตอบสนองต่อ leptinsignaling ช่วยลด tau phosphorylation [369, 370] และสารประกอบที่กระตุ้น AMPK เช่น resveratrol และ metformin กระตุ้นการเผาผลาญ ลดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และปรับปรุงพยาธิวิทยาของ AD [371–373]
ข้อมูลที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นประโยชน์และเป็นผลเสียของ AMPK ใน AD อาจสะท้อนถึงความแตกต่างระหว่างแบบจำลองและประเภทเซลล์ต่างๆ ที่ศึกษาเกี่ยวกับการแสดงออกที่แตกต่างกันของไอโซฟอร์มหน่วยย่อย AMPK และการควบคุมของพวกมัน กิจกรรมสัมพันธ์ และเป้าหมายเซลล์เฉพาะ หรืออาจเนื่องมาจากโรคความแตกต่างชั่วคราว ความก้าวหน้า
AMPK น่าจะมีผลกระทบที่แตกต่างกันต่อพลังและความเสื่อมของระบบประสาทใน PD ขึ้นอยู่กับระยะแบบจำลองของโรค [374]
AMPK ถูกกระตุ้นในหนูที่ได้รับการบำบัดด้วย MPP+ ซึ่งเป็นแบบจำลองในร่างกายทั่วไปสำหรับ PD เช่นเดียวกับในเซลล์ SH-SY5Y (สายเซลล์นิวโรบลาสโตมาของมนุษย์) ที่ได้รับการรักษาด้วย MPP+ ในหลอดทดลอง [375] ข้อมูลที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน AMPK มีประโยชน์และส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ [375, 376]
ตัวอย่างเช่น การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ AMPK จะเพิ่มการตายของเซลล์ประสาทในการตอบสนองต่อการรักษาด้วย MPP+ ในขณะที่ AMPK การแสดงออกมากเกินไปส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ [375]
เพื่อให้สอดคล้องกับการค้นพบนี้ AMPK ร่วมมือกับ Parkin เพื่อรักษาการควบคุมคุณภาพของไมโตคอนเดรียและส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท [374] อย่างไรก็ตาม ความเป็นไปได้ของผลกระทบที่เป็นอันตรายของการเปิดใช้งาน AMPK ต่อพลังของเซลล์และการอยู่รอดใน PD ไม่สามารถแยกออกได้ทั้งหมด ตัวอย่างเช่น การเปิดใช้งาน AMPK ที่ไม่ตอบสนองต่อการสูญเสีย ATP ของเซลล์มีส่วนเกี่ยวข้องในการเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามีน [377]
ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่ออธิบายบทบาทที่แม่นยำของ AMPKactivation ใน PD และชี้แจงว่าจะส่งเสริมการทำงานของการเผาผลาญและความมีชีวิตโดยรวมของเซลล์หรือไม่ สมองของผู้ป่วย HD และโมเดลเมาส์ HD แสดงการเปิดใช้งาน AMPK มากเกินไป [354, 378, 379]
มีรายงานทั้งความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในรูปแบบ HD [380] และข้อบกพร่องเหล่านี้อาจมีส่วนทำให้เกิดการเปิดใช้งาน AMPK หรือในทางกลับกัน อาจเป็นผลมาจากกิจกรรม AMPK ที่มากเกินไป โปรตีน mHtt น่าจะเริ่มต้นความเครียดจากการเผาผลาญซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งาน AMPK แบบดาวน์สตรีม
mHtt สามารถรวมตัวกันบนเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและรบกวน mCa2+ fux ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของ Ca2+- [381, 382] มวลรวม mHtt ยังลดกิจกรรม Complex II และ Complex III [170, 383, 384] และทำให้การค้ามนุษย์ไมโตคอนเดรียลดลง [385] ผลกระทบทั้งหมดนี้สามารถรบกวนสมดุลพลังงานของเซลล์และกระตุ้นการเปิดใช้งาน AMPK
วรรณกรรมที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่า AMPKactivation เป็นอันตรายต่อ HD และถึงจุดสูงสุดใน neuronalapoptosis [354, 379] ผลกระทบนี้อาจเกี่ยวข้องกับการปราบปรามยีนการอยู่รอด Bcl-2 [379] กิจกรรม AMPK ที่มากเกินไปจะเป็นพิษเนื่องจากการรบกวนทางเมตาบอลิซึมหรือไม่นั้นยังคงต้องได้รับการพิจารณา
การอักเสบของระบบประสาท
การศึกษาก่อนหน้านี้ระบุว่าการทำงานของสมองอย่างเหมาะสมนั้นจำเป็นต้องมีการส่งสัญญาณประสานงานระหว่างเซลล์ประสาทและเซลล์เกลีย และการรบกวนในการสื่อสารพาราเซลล์สามารถนำไปสู่การพัฒนา NDD
นอกจากนี้ สมมติฐานการอักเสบชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น microglia เป็นแรงผลักดันให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทและความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน NDD ในทางกลับกัน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียสามารถส่งเสริมการอักเสบได้ (ดูใน [386, 387])
Microglia เป็นมาโครฟาจของสมองชนิดพิเศษที่มีฟังก์ชั่นหลักในการป้องกันโฮสต์ รวมถึงการกำจัดเศษเซลล์ ของเสียจากการเผาผลาญ เชื้อโรค และสารพิษต่อระบบประสาท [388]
Microglia เป็นเซลล์แบบไดนามิกที่สามารถเปลี่ยนรูปร่างและได้รับการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ (การกระตุ้น) เพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อหรือการบาดเจ็บ ในสภาวะสมดุลระหว่างการพักผ่อน microglia มีโครงสร้างแบบแยกส่วนพร้อมกระบวนการแตกแขนงเพื่อเฝ้าระวังสภาพแวดล้อมในท้องถิ่น [389]
หลังจากการเปิดใช้งาน microglia จะเคลื่อนที่ได้สูง โดยสมมติว่าอยู่ในรูปของอะมีบาที่มีกระบวนการที่มีความหนาสั้น และเศษเซลล์ phagocytose ตัวกลางไกล่เกลี่ยที่หลั่งสารหลั่ง เช่น ไซโตไคน์ และสร้าง ROS เพื่อเพิ่มศักยภาพในการอักเสบเฉียบพลัน [389]
ในขณะที่คิดว่าจะทำหน้าที่ป้องกันในระหว่างการอักเสบเฉียบพลัน การกระตุ้น microglia แบบถาวรจะก่อให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทแบบโทเรื้อรังและความไม่สมดุลของรีดอกซ์ที่เกี่ยวข้องกับ NDD ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [390, 391]
สิ่งนี้ทำให้เกิดลูปตอบรับเชิงบวกโดยที่ซูเปอร์ออกไซด์ที่สร้างจากไมโตคอนเดรียกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลีย โดยเริ่มการผลิต ROS เพิ่มเติม ROS ที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้สามารถส่งเสริมการปรับเปลี่ยนเอนไซม์ TCA ภายหลังการแปลและกระตุ้นการกลายพันธุ์ของ mtDNA ซึ่งในทางกลับกันสามารถประนีประนอมกับพลังและกระตุ้นการทำงานของไมโตคอนเดรียได้ [392]
คิดว่าแหล่งเชื้อเพลิงจะมีการเปลี่ยนแปลงใน NDD ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญเฉพาะเซลล์เพื่อรักษาการผลิต ATP [393] ข้อมูลการทดลองขั้นต่ำที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าการสลับวิถีเมแทบอลิซึมที่คล้ายกันเกิดขึ้นระหว่างการกระตุ้นไมโครเกลีย
การศึกษาแบบถอดเสียงแนะนำว่า microglia แสดงยีนที่จำเป็นทั้งหมดสำหรับ OxPhos และ glycolysis [394] ข้อมูลที่จำกัดแนะนำว่า microglia ได้รับการตั้งโปรแกรมใหม่ระหว่างการเปิดใช้งานเพื่อให้เกิด glycolysis มากกว่า OxPhos [395–397]
การกระตุ้นการทำงานของไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) ของเซลล์ไมโครเกลียของหนูที่ถูกเปลี่ยนรูป (BV{0}} เซลล์) ลด OxPhos และลดการผลิต ATP ด้วยการเพิ่มการผลิตแลคเตทไปพร้อมกัน [397]
ข้อสังเกตเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจากเงินทุนสำหรับการผลิตแลคเตทที่เพิ่มขึ้นและการดูดซึมกลูโคส (การแสดงออกที่สูงของ GLUT1 และ GLUT4) ไมโครเกลียที่ไม่ทำงาน ซึ่งนิยมใช้แอโรบิกไกลโคไลซิสและการเพิ่มขึ้นในฟลักซ์ทางเดินของเพนโตสฟอสเฟต [396]
สารไกล่เกลี่ยการอักเสบหลายชนิดที่เกิดจากการอักเสบของระบบประสาทเรื้อรังอาจส่งผลต่อการเผาผลาญพลังงานของไมโตคอนเดรียและการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย ซึ่งมีส่วนทำให้เกิด NDD (ทบทวนใน [387])
อย่างไรก็ตาม กลไกทางโมเลกุลโดยตรงยังไม่แม่นยำในเซลล์ประสาทและเซลล์ glial ซึ่งปัจจัยการอักเสบเหล่านี้ส่งผลต่อการเผาผลาญของไมโตคอนเดรีย
รายงานไม่กี่ฉบับในเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาทแนะนำว่าสารไกล่เกลี่ยการอักเสบ TNF และ IL-1 ลดการทำงานของเอนไซม์ในวงจร TCA รวมถึง PDH และ -KGDH โดยมีการลดลงพร้อมกันในกิจกรรมของ Complex I และ II [398]
- กิจกรรมของ KGDH ได้รับการรายงานว่าลดลงโดย myeloperoxidase ที่มาจากการอักเสบซึ่งได้รับการควบคุมใน microglia ในเนื้อเยื่อสมอง AD [399] สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยการอักเสบสามารถส่งผลกระทบต่อเซลล์ inglial เมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียใน AD
นอกจากนี้ มีการรายงาน TNF เพื่อลดการแสดงออกของ PGC-1 ในเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท[400] อย่างไรก็ตาม การทำงานร่วมกันโดยตรงระหว่างการอักเสบของระบบประสาทและเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียใน NDD ที่แตกต่างกันยังคงเป็นที่เข้าใจได้ไม่ดีนัก และดังนั้นจึงรับประกันว่าจะมีการสอบสวนเพิ่มเติม
For more information:1950477648nn@gmail.com
