Rapalogs และ MTOR Inhibitors เป็นยาอายุวัฒนะ

ราปาไมซินซึ่งเป็นตัวยับยั้งกลไกเป้าหมายของราปามัยซิน (mTOR) ได้รับการสนับสนุนการทดลองที่แข็งแกร่งที่สุดจนถึงปัจจุบันในฐานะศักยภาพในการรักษาต่อต้านริ้วรอยในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ราปาไมซินได้รับการทดสอบซ้ำแล้วซ้ำอีกในหนูที่มีอายุยืนซึ่งมีความแตกต่างทางพันธุกรรม ซึ่งแตกต่างจากสารประกอบอื่นๆ จำนวนมากที่อ้างว่ามีอิทธิพลต่อการมีอายุยืนยาว ซึ่งราปาไมซินได้รับการทดสอบซ้ำแล้วซ้ำอีกในหนูที่มีอายุยืนยาวซึ่งมีพันธุกรรมต่างกัน ซึ่งจะช่วยยืดอายุขัยเฉลี่ยและสูงสุด อย่างไรก็ตาม กลไกที่อธิบายถึงผลกระทบเหล่านี้ยังห่างไกลจากความชัดเจน และรายการผลข้างเคียงที่เพิ่มขึ้นทำให้สงสัยว่าราปาไมซินจะมีประโยชน์ต่อมนุษย์ในท้ายที่สุด บทวิจารณ์นี้กล่าวถึงโอกาสในการพัฒนาที่ใหม่กว่า ปลอดภัยกว่าการบำบัดต่อต้านริ้วรอยขึ้นอยู่กับแอนะล็อกของราปาไมซิน (เรียกว่าราพาล็อก) หรือแนวทางอื่นๆ ที่กำหนดเป้าหมายการส่งสัญญาณ mTOR

คลิกที่นี่เพื่อรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ Cistanche สำหรับการรักษาต่อต้านวัย

ประวัติโดยย่อของราปาไมซินและกลไกเป้าหมายของราปามัยซิน ราปามัยซินถูกค้นพบในดินของเกาะอีสเตอร์ โดยเป็นสารประกอบที่ผลิตโดย Streptomyces hygroscopicus ที่สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของยีสต์ Candida albicans แต่ไม่ส่งผลต่อการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (1) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม พบว่าราปาไมซินยับยั้งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และต่อมาถูกนำมาใช้เป็นการรักษามาตรฐานเพื่อป้องกันการปฏิเสธการรับสินบนในผู้รับการปลูกถ่ายและเพื่อรักษาความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติ (2, 3) ราปามัยซินยังยับยั้งการเจริญเติบโตและการเพิ่มจำนวนเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในวงกว้าง กระตุ้นให้เกิดความสนใจในการใช้เป็นยารักษามะเร็ง (4) ในทางกลไก ราปามัยซินจะจับกับ FKBP12 ซึ่งเป็นอิมมูโนฟิลลินที่มีฤทธิ์ของโพรลิลไอโซเมอเรส โปรตีนเพิ่มเติมสองชนิดที่จำเป็นสำหรับผลกระทบในยีสต์ได้รับการระบุในหน้าจอทางพันธุกรรมในปี พ.ศ. 2534 และเรียกว่าเป้าหมายของราปาไมซิน 1 (TOR1) และ TOR2 (5) ระหว่างปี พ.ศ. 2537 และ พ.ศ. 2538 กลุ่มที่แยกจากกัน 3 กลุ่มแยกไคเนส 289-kDa ที่ถูกผูกมัดและยับยั้งโดยสารเชิงซ้อน rapamycin-FKBP12 ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (6–8) ไคเนสนี้เป็นที่รู้จักในฐานะเป้าหมายทางกลไกของราปามัยซิน (mTOR) และมีความคล้ายคลึงกันประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์กับโปรตีน TOR ของ Saccharomyces cerevisiae และได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงในหมู่ยูคาริโอต พบ mTOR ในสองคอมเพล็กซ์ที่มีการทำงานที่แตกต่างกันและความไวที่แตกต่างกันต่อการกระทำของราปาไมซิน mTOR complex 1 (mTORC1; ประกอบด้วย mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแปลและการเจริญเติบโตของเซลล์ผ่านฟอสโฟรีเลชั่นของสารตั้งต้นที่รวมถึง S6 ไคเนส (S6K) และปัจจัยการเริ่มต้นของยูคาริโอต eIF4E โปรตีนที่มีผลผูกพัน (4E-BP) และถูกยับยั้งอย่างมีประสิทธิภาพโดยราปาไมซิน ในทางตรงกันข้าม mTORC2 (ประกอบด้วย mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR) ควบคุมชุดสารตั้งต้นที่หลากหลาย รวมถึง AKT S473, เซรั่ม/กลูโคคอร์ติคอยด์ควบคุมไคเนส และ PKC- และดื้อต่อราปามัยซินอย่างรุนแรง แม้ว่าร่างกายจะถูกทำลายในระหว่างการสัมผัสเรื้อรัง mTORCs รับอินพุตผ่านกลไกการส่งสัญญาณที่หลากหลายและมีบทบาทในหลายแง่มุมของสรีรวิทยา ซึ่งได้รับการทบทวนในเชิงลึกแล้ว (9) โดยสังเขป mTORC1 ตอบสนองต่อสัญญาณที่รวมถึงกรดอะมิโน กลูโคส WNT ลิแกนด์ ออกซิเจน แคมป์ และอินซูลิน/IGF-1 กฎระเบียบของกิจกรรม mTORC2 ไม่ชัดเจน แต่อาจเกี่ยวข้องกับการมีปฏิสัมพันธ์กับไรโบโซม (10) การส่งสัญญาณ Insulin/IGF-1 ไปยัง mTORC1 ส่วนหนึ่งเป็นสื่อกลางโดย mTORC2 ผ่าน AKT phosphorylation ในทางกลับกัน การเปิดใช้งาน mTORC1 จะป้อนกลับเพื่อลดทอนสัญญาณอินซูลิน/IGF-1 ผ่าน S6K1 และ GRB10 (รูปที่ 1 และอ้างอิง 11)

การเชื่อมต่อการส่งสัญญาณ mTOR กับอายุ บทบาทของการส่งสัญญาณ TOR ในอายุที่มากขึ้นได้รับการเปิดเผยครั้งแรกในปี 2546 เมื่อ Vellai และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่า RNAi ต่อต้านการให้-363/ CeTor ช่วยยืดอายุขัยของ Caenorhabditis elegans อย่างมีนัยสำคัญ และทำงานโดยอิสระจาก daf{{2} } ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของ FOXO ที่เคยแสดงให้เห็นว่ามีอิทธิพลต่ออายุขัย (12) ตามมาอย่างรวดเร็วด้วยการสาธิตว่าการยับยั้งทางพันธุกรรมของการส่งสัญญาณ TOR ช่วยยืดอายุขัยใน Drosophila melanogaster และยีสต์รุ่น S. cerevisiae (13, 14) การยับยั้งการส่งสัญญาณ mTOR ทางพันธุกรรมในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นเรื่องละเอียดอ่อน เนื่องจาก mTOR โปรตีนไคเนส, แร็พเตอร์, ริกเตอร์ และ mLST8 ล้วนมีความจำเป็นต่อการพัฒนา (15) เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราแสดงให้เห็นว่า Mtor plus /–Mlst8 plus /– หนูเพศเมียได้ลดกิจกรรมของ mTORC1 และเพิ่มอายุขัย ซึ่งคล้ายกับฟีโนไทป์ที่รายงานโดย Sel man และเพื่อนร่วมงานสำหรับหนูที่ไม่มี S6K1 ซึ่งเป็นหนึ่งในสารตั้งต้นหลักของ mTORC1 (16, 17 ). ดังนั้นความเชื่อมโยงระหว่างการส่งสัญญาณ mTOR และการมีอายุยืนยาวจึงได้รับการสงวนไว้ตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (ตารางที่ 1)

ผลของราปาไมซินต่อการมีอายุยืนยาว

ราปาไมซินยืดอายุขัยในยีสต์ หนอน และแมลงวัน (ตารางที่ 2 และการอ้างอิง 18–21) ในปี พ.ศ. 2552 ราปาไมซินได้รับการแสดงเพื่อยืดอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดของหนูตัวผู้และตัวเมียที่ต่างกันทางพันธุกรรม ที่น่าสังเกตคือ การรักษาไม่ได้เริ่มขึ้นจนกว่าหนูจะอายุครบ (20 เดือน) ซึ่งเทียบเท่ากับคนอายุ 60 ปีโดยประมาณ ในการศึกษาติดตามผลที่เริ่มต้นที่อายุ 9 เดือน ราปามัยซินขยายอายุขัยเฉลี่ยในเพศชายและเพศหญิง 10 เปอร์เซ็นต์และ 18 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ และอายุขัยสูงสุด 16 เปอร์เซ็นต์และ 13 เปอร์เซ็นต์ (23) ราปามัยซินถูกห่อหุ้มด้วยไมโครแค็ปซูลในสารเคลือบลำไส้ที่ช่วยให้นำส่งอาหารได้ในระหว่างการศึกษาเหล่านี้ และระดับเลือดที่ได้รับนั้นสูงกว่าช่วงการรักษาทั่วไปสำหรับการกดภูมิคุ้มกันในมนุษย์ประมาณสามเท่า (24)

รูปที่ 1 การส่งสัญญาณ mTOR พบ mTOR ในสองคอมเพล็กซ์ mTORC1 และ mTORC2 mTORC1 ได้รับการควบคุมบางส่วนผ่านทางคอมเพล็กซ์ TSC ซึ่งโดยปกติจะทำหน้าที่เป็นโปรตีนกระตุ้นการทำงานของ GTPase สำหรับ Rheb เพื่อยับยั้งการส่งสัญญาณของ mTORC1 นอกจากนี้ mTORC1 ยังถูกควบคุมโดยกรดอะมิโนผ่านตระกูล GTP ขนาดเล็กที่จับกับ GTP (Rag) ของตระกูล GTPases โปรตีน Rag เปิดใช้งาน mTORC1 โดยการแปล mTORC1 เป็น lysosome ผ่านการโต้ตอบกับตัวควบคุมที่ซับซ้อน (110) mTORC1 ส่งเสริมการเติบโตโดยการเพิ่มการกำเนิดทางชีวภาพของไรโบโซม การแปลภาษา และกระบวนการอะนาโบลิกอื่นๆ ในขณะที่ยับยั้งการดูดเลือดอัตโนมัติ mTORC1 ยับยั้งการส่งสัญญาณอินซูลิน/ IGF-1 ผ่านการควบคุมโดยตรงของ Grb10 และ S6K ซึ่งต่อมาจะลดการส่งสัญญาณไปยัง mTORC2 เป็นประจำ AKT ซึ่งเป็นสารยับยั้ง TSC1/2 เป็นหนึ่งในหลายสารตั้งต้นโดยตรงของ mTORC2 กระบวนการที่ควบคุมโดยการส่งสัญญาณ mTOR จะแสดงเป็นสีแดง ผู้ที่ควบคุมโดยสัญญาณ mTOR จะแสดงเป็นสีน้ำเงิน

การศึกษาอื่น ๆ ยังพบผลในเชิงบวกของราปาไมซินต่ออายุขัย เฉินและคณะ พบว่าราปาไมซินลดอัตราการเสียชีวิตในชายสูงอายุC57BL/6 เมาส์ (25) อนิซิมอฟและคณะ แสดงให้เห็นว่าราปาไมซินยืดอายุขัยสูงสุด (อายุเฉลี่ยของ 10 เปอร์เซ็นต์สุดท้ายที่รอดชีวิต) ในหนูอายุสั้นสายพันธุ์ที่มีแนวโน้มเป็นเนื้องอกได้ง่าย (FVB/N HER-2/neu ดัดแปลงพันธุกรรม) (26) แม้ว่าการศึกษานี้จะให้หลักฐานที่ชัดเจนว่าราปาไมซินสามารถเป็นประโยชน์ในการก่อมะเร็ง แต่การเลือกสายพันธุ์ทำให้แยกผลต้านมะเร็งออกจากอายุที่มากขึ้นได้ยาก อย่างไรก็ตาม ราปาไมซินยังยืดอายุขัยในหนู 129/Sv ซึ่งเป็นสายพันธุ์ที่มีสายเลือดที่มีช่วงชีวิตปกติมากกว่าและอุบัติการณ์ของเนื้องอก (27) ที่น่าประทับใจคือ 22.9 เปอร์เซ็นต์ของหนูที่ได้รับการรักษายังคงมีชีวิตอยู่เมื่อสัตว์ควบคุมตัวสุดท้ายตาย

เมื่อนำมารวมกัน ข้อสังเกตเหล่านี้ทำให้ราปาไมซินเป็นตัวเลือกที่ได้รับการสนับสนุนที่ดีที่สุดสำหรับยาอายุยืนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การทำความเข้าใจกลไกการทำงานของมันมีศักยภาพในการให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับธรรมชาติของกระบวนการชราภาพ และอาจนำไปสู่แนวทางการรักษาใหม่ ๆ เพื่อบรรเทาภาระของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ อย่างไรก็ตาม กลไกที่มีผลในการต่อต้านวัยของราปาไมซินยังไม่ชัดเจน (ตารางที่ 2)

กลไกที่เป็นไปได้ของการยืดอายุขัยโดยราปาไมซิน

ผลต้านมะเร็ง มะเร็งเป็นสาเหตุการตายที่พบบ่อยที่สุดของหนูทดลอง และราปาไมซินเป็นยาต้านมะเร็ง ดังนั้นจึงยังคงเป็นไปได้ที่การยืดอายุขัยของราปามัยซินเป็นรองจากการยับยั้งเนื้องอกและไม่เกี่ยวข้องกับกระบวนการชรา มีเหตุผลหลายประการที่เราไม่นิยมรุ่นนี้ ขั้นแรก การทดลองเริ่มต้นที่เชื่อมโยงการยับยั้งราปาไมซินและการยับยั้ง mTOR กับการมีอายุยืนยาวได้ดำเนินการในสิ่งมีชีวิตที่ส่วนใหญ่เป็นหลังไมโทซิส (หนอนและแมลงวัน) หรือเซลล์เดียว (ยีสต์) ดังนั้นจึงไม่พบมะเร็ง ประการที่สอง ราปาไมซินช่วยเพิ่มอายุยืนสูงสุด โดยให้การสนับสนุนแนวคิดที่ว่าราปามัยซินชะลอการเกิดโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ การกำหนดเป้าหมายโรคเดียวไม่ควรเพิ่มอายุขัยของบุคคลที่มีอายุยืนที่สุดในกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากบุคคลที่อายุมากที่สุดจะมีความเสี่ยงสูงมากสำหรับสาเหตุการตายส่วนใหญ่หรือทั้งหมด เว้นแต่กระบวนการชราภาพพื้นฐานจะถูกเลื่อนออกไป ประการที่สาม ราปาไมซินได้รับการแสดงเพื่อชะลอการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุหลายอย่างในหนู รวมถึงการสูญเสียการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิด (25) การลดลงของความรู้ความเข้าใจ (28) จอประสาทตา (29) การสะสมของการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ย่อยในกล้ามเนื้อหัวใจ การเสื่อมของตับ เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ เอ็นแข็งและการออกกำลังกายลดลง (30) ยิ่งกว่านั้น ราปาไมซินยังใช้รักษาโรคในสัตว์ฟันแทะรุ่นของภาวะหัวใจโตมากเกินไป (31, 32) และโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท (33–35) ซึ่งเป็นภาวะที่ส่งผลต่อมนุษย์สูงวัย แม้ว่าการป้องกันมะเร็งจะมีบทบาทสำคัญอย่างชัดเจนต่อผลประโยชน์ในการรอดชีวิตที่ได้รับจากราปามัยซิน สิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจว่ามะเร็งเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ และการป้องกันมะเร็งเป็นผลที่คาดว่าจะได้รับจากการบำบัดใดๆ ที่ชะลอความชรา

แปล. mTORC1 ผ่าน S6K และ 4E-BP มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแปล และควรพิจารณาว่าการสังเคราะห์โปรตีนที่ลดลงต่อ se อาจไกล่เกลี่ยผลกระทบของราปามัยซินต่อการมีอายุยืนยาวหรือไม่ ตัวอย่างเช่น การลดอัตราการแปลโดยรวมอาจช่วยให้มีความเที่ยงตรงดีขึ้นระหว่างการสังเคราะห์ และ/หรือบรรเทาความเครียดในกลไกที่ลดคุณภาพโปรตีนที่ผิดพลาด พับผิด หรือเสียหาย (36) แท้จริงแล้ว การทดลองใน S. cerevisiae, C. elegans และ D. melanogaster ได้แสดงให้เห็นว่าการลบหรือการลดลงของหน่วยย่อยของไรโบโซม S6K หรือปัจจัยการเริ่มต้นการแปลโดยใช้ siRNA เป็นตัวกลางส่งผลให้อายุขัยเพิ่มขึ้นและการลบ S6K1 ยืดอายุขัยในหนูตัวเมีย ในขณะที่การลบ 4E-BP จะบล็อกผลกระทบของการจำกัดแคลอรี่ (CR) ในแมลงวัน (13, 37–40)

การค้นพบล่าสุดท้าทายมุมมองที่ว่าการแปลเป็นกุญแจสู่ประโยชน์ของการยับยั้ง TOR/mTOR แม้ว่าหนูตัวเมียที่ไม่มี S6K1 จะยืดอายุขัย แต่ก็ไม่มีผลกระทบต่อการแปลโดยรวม อย่างน้อยก็ในกล้ามเนื้อโครงร่าง (41) นอกจากนี้ อายุขัยที่ยาวนานของเวิร์มที่ไม่มีปัจจัยเริ่มต้นการแปลที่สำคัญยังสามารถเพิ่มขึ้นได้อีกโดยการลบ TOR ซึ่งหมายความว่ามีกลไกที่แตกต่างกันอยู่ในการเล่น (38) ยิ่งไปกว่านั้น การยืดอายุเนื่องจากการลบปัจจัยการเริ่มต้นการแปลขึ้นอยู่กับ daf-16 ในขณะที่การยืดอายุโดยการลดลงของ TOR, S6K หรือหน่วยย่อยของไรโบโซมไม่ได้ชี้ให้เห็นอีกครั้งถึงการมีส่วนร่วมของกลไกที่แตกต่างกันหลายอย่าง (12 , 37). น่าสนใจ การลด TOR โดยใช้ RNAi ล้มเหลวในการยืดอายุขัยของเวิร์มกลายพันธุ์ eat-2 ซึ่งเป็นแบบจำลองสำหรับ CR แม้จะยับยั้งอัตราการสังเคราะห์โปรตีนที่ต่ำอยู่แล้วเพิ่มอีก 49 เปอร์เซ็นต์ (37) นอกจากนี้ การหยุดการทำงานของโฮโมล็อกเวิร์มของ AMPK ก็เพียงพอแล้วที่จะยับยั้งการยืดอายุขัยในสัตว์ที่ขาด S6K ซึ่งดูเหมือนจะไม่ส่งผลต่อการแปล (16) เห็นได้ชัดว่าความสัมพันธ์ระหว่างการแปลและการมีอายุยืนยาวนั้นซับซ้อนกว่าที่คาดไว้ในตอนแรก

การแปล mRNA ที่เฉพาะเจาะจงอาจส่งผลต่อช่วงชีวิต

ในขณะที่การสูญเสียฟังก์ชัน mTOR อย่างสมบูรณ์มีผลกระทบอย่างมากต่อการแปลทั่วไป แต่ราปาไมซินมีผลที่ละเอียดกว่า ซึ่งน่าจะเป็นเพราะส่วนย่อยของฟังก์ชันของ 4E-BP นั้นดื้อต่อราปาไมซิน (42, 43) ทั้งราปาไมซินและการยับยั้ง mTOR ที่สมบูรณ์ต้องการยับยั้งการแปล mRNAs ด้วยลวดลาย 5 ′terminal oligo pyrimidine motifs ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับยีนเหล่านี้ในการมีอายุยืนยาว (43, 44) แม้จะมีการสังเคราะห์โปรตีนโดยรวมลดลง แต่ CR ในแมลงวันก็ช่วยเพิ่มการแปลชุดย่อยของ mRNAs ที่มี UTRs สั้นและมีโครงสร้างน้อยกว่าโดยเฉพาะ รวมถึงยีนไมโทคอนเดรียที่เข้ารหัสด้วยนิวเคลียร์ (40) จำเป็นต้องมีพื้นผิว TOR 4E-BP สำหรับเอฟเฟกต์นี้และเพื่อยืดอายุการใช้งาน ในยีสต์ที่ไม่มีหน่วยย่อยของไรโบโซมหรือ TOR การยืดอายุขัยทั้งหมดจำเป็นต้องเพิ่มการแปลของสำเนาเฉพาะ GCN4 (45) การแสดงออกของ GCN4 ถูกจำกัดโดย ORF อัปสตรีมหลายตัวที่ปกติจะแยกไรโบโซมที่จับกับ mRNA ภายใต้เงื่อนไขของกิจกรรม TOR ที่ลดลงหรือความอุดมสมบูรณ์ของหน่วยย่อยไรโบโซมขนาดใหญ่ ORF ต้นน้ำจะถูกบายพาสบ่อยกว่าเพื่อเริ่มต้นการแปลของ GCN4 ORF ตัวอย่างเหล่านี้เน้นรายละเอียดปลีกย่อยในระเบียบการแปลซึ่งเราเพิ่งจะเริ่มเข้าใจ

ตารางที่ 2 ผลของราปาไมซินต่อการมีอายุยืนยาว

การตรวจร่างกาย ผลอีกอย่างหนึ่งของการยับยั้ง mTOR ที่เชื่อมโยงกับการมีอายุยืนยาวคือการเหนี่ยวนำให้เกิด autophagy ซึ่งเป็นกระบวนการที่เซลล์รีไซเคิลโปรตีนและออร์แกเนลล์ การตรวจเลือดอัตโนมัติช่วยให้เซลล์สามารถอยู่รอดได้ในสภาวะที่มีสารอาหารจำกัด และเป็นกลไกหลักในการขจัดส่วนประกอบที่เสียหายออก ภายใต้เงื่อนไขของสารอาหารที่เพียงพอ mTOR phosphorylates และยับยั้ง kinase ULK1 ที่เริ่มต้น autophagy (46) การยับยั้งยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy จะลดอายุขัยในยีสต์ (ตามลำดับ), C. elegans และ Drosophila และการส่งเสริม autophagy ในระบบประสาทของแมลงวันจะยืดอายุขัย (47–49) นอกจากนี้ autophagy ยังจำเป็นสำหรับการขยายโดย rapamycin ของยีสต์ตามลำดับอายุ (47) และสำหรับการยืดอายุโดย CR หรือการยับยั้งทางพันธุกรรมของการส่งสัญญาณ mTOR ในเวิร์ม (50)

ใน autophagy ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมก็ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในกระบวนการชรา ที่สำคัญที่สุด การชักนำให้เกิด autophagy นั้นเพียงพอที่จะฟื้นฟูเนื้อเยื่อวิทยาของตับและการทำงานของหนูอายุมาก (51) นอกจากนี้ ดูเหมือนว่า autophagy จะถูกควบคุมในหนู CR และเพื่อไกล่เกลี่ยผลประโยชน์บางอย่างของอาหาร CR ที่มีต่อหัวใจ ตับ และไต (52–54) เซลล์จากหนูแคระ Snell อายุยืนยังแสดงหลักฐานของ autophagy ที่เพิ่มขึ้น (55)คาร์ดิโอไมโอไซต์ iที่แยกได้จากหนูอายุมากมี autophagy ต่ำกว่าและแสดงข้อบกพร่องในการจัดการแคลเซียม ซึ่งทั้งสองอย่างนี้แก้ไขได้โดยการสัมผัสกับ rapamycin ex vivo (56) อย่างไรก็ตาม autophagy ที่เพิ่มขึ้นอาจไม่เป็นประโยชน์เสมอไป และแท้จริงแล้วอาจส่งผลต่อฟีโนไทป์ของหนู progeroid ที่แก่ก่อนวัย (57)

ที่น่าสนใจคือ ราปาไมซินช่วยแก้ไขการแตกของนิวเคลียสและการชราภาพก่อนวัยอันควรในเซลล์ที่ได้มาจากผู้ป่วย Hutchinson Gilford progeria ซึ่งเป็นกลุ่มอาการแก่ก่อนวัยที่หาได้ยาก (58) โรคนี้เป็นผลมาจากการสะกดผิดของ lamin A ซึ่งเรียกว่า progerin ซึ่งสะสมในระดับมากในผู้ป่วยและยังตรวจพบในปริมาณที่น้อยลงในช่วงอายุของเซลล์ปกติ (59, 60) Rapamy cin ดูเหมือนจะกระตุ้นการกำจัด progerin จากเซลล์ที่เป็นโรคผ่าน autophagy และอาจจำกัดการสะสมของ progerin ตามอายุตามปกติเช่นกัน โดยรวมแล้ว การควบคุม autophagy ที่เหมาะสมน่าจะเป็นปัจจัยสำคัญของการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี

รูปที่ 2 การรักษาด้วยราปาไมซินเรื้อรังขัดขวาง mTORC2 (A) ในร่างกาย สารอาหารและปัจจัยการเจริญเติบโตผลักดันกิจกรรมของ mTORC1 และ mTORC2 ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโต อายุ และความไวของอินซูลิน (B) การรักษาแบบเฉียบพลันด้วยราปาไมซินยับยั้งการส่งสัญญาณ mTORC1 จำกัดการเจริญเติบโตและส่งเสริมอายุยืนโดยไม่ลดความไวของอินซูลิน (C) การรักษาเรื้อรังด้วยราปาไมซินยับยั้งทั้ง mTORC1 และ mTORC2 จำกัดการเจริญเติบโตและทำให้การส่งสัญญาณอินซูลินบกพร่อง แต่ส่งเสริมอายุยืน

บำรุงสเต็มเซลล์. ราปาไมซินมีผลที่น่าสนใจหลายอย่างต่อการทำงานของสเต็มเซลล์ การส่งสัญญาณที่กระทำมากกว่าปกของ mTORC1 เนื่องจากการลบ Pten การลบ tuberous sclerosis 1 (Tsc1) หรือการเปิดใช้งาน AKT ที่เป็นส่วนประกอบจะลดจำนวนและความสามารถในการทำงานของ HSCs (61–63) การรักษาด้วยราปาไมซินสามารถฟื้นฟูความสามารถในการต่ออายุตัวเองตามปกติในประชากรย่อยของ HSCs ของหนูที่มีความเครียดออกซิเดชันสูงตามธรรมชาติและความสามารถในการทำงานลดลง (64) ไม่นานมานี้ เฉินและคณะ สังเกตว่ากิจกรรม mTORC1 นั้นเพิ่มขึ้นใน HSC ที่ได้มาจากหนูที่มีอายุมาก ซึ่งแสดงการขาดดุลการทำงานที่ชวนให้นึกถึงสิ่งที่เกิดจากการลบ Tsc1 (25) ราปามัยซินฟื้นฟูความสามารถในการทำงานของ HSCs จากหนูที่มีอายุมาก และเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อไวรัสไข้หวัดใหญ่ ราปามัยซินยังเพิ่มการต่ออายุเซลล์ต้นกำเนิดในลำไส้ด้วยการยับยั้ง mTORC1 ในเซลล์ Paneth ที่อยู่ติดกัน ซึ่งคล้ายกับผลกระทบที่พบในสัตว์ CR (65) นอกจากนี้ ราปาไมซินยังปรับปรุงการสร้างโปรแกรมใหม่ของเซลล์ร่างกายเพื่อสร้างเซลล์ต้นกำเนิดที่มี pluripotent ซึ่งแนะนำการส่งเสริมการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดโดยทั่วไป (66) ในทางกลับกัน ราปามัยซินบั่นทอนศักยภาพของประชากรจำนวนมาก ลดการเพิ่มจำนวน และส่งเสริมความแตกต่างในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของมนุษย์ (67, 68) ในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของหนู การแสดงออกของเครื่องหมาย pluripotency สามารถต้านทานต่อการรักษาด้วยราปามัยซินได้ดีกว่า แต่ขนาดของเซลล์และการเพิ่มจำนวนยังคงลดลงและความแตกต่างจะเพิ่มขึ้น (67, 69) ที่น่าสนใจคือ ราปาไมซินทำลายเซลล์ที่เริ่มเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวและยับยั้งทั้งความสามารถในการสร้างใหม่และการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้มาจาก hemangioma ในวัยแรกเกิด ซึ่งบ่งชี้ถึงผลในการป้องกันเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (61, 70) เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าราปาไมซินปรับเปลี่ยนพฤติกรรมของเซลล์ต้นกำเนิด และโดยทั่วไปสนับสนุนการคงไว้ของ "ความเป็นต้นกำเนิด" และฟีโนไทป์ที่อ่อนเยาว์กว่าในเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้ใหญ่ที่ได้รับการศึกษา

ในฐานะที่เป็นสารกดภูมิคุ้มกันไม่ควรมองข้ามเมื่อพูดถึงเรื่องอายุยืน

เรื้อรัง,การอักเสบระดับต่ำเป็นคุณลักษณะของอายุและโรคเรื้อรังเกือบทุกชนิดมีส่วนประกอบของการอักเสบ (71) การอภิปรายอย่างสมบูรณ์เกี่ยวกับผลกระทบทางภูมิคุ้มกันวิทยาของราปามัยซินอยู่นอกเหนือขอบเขตของการทบทวนวรรณกรรมนี้ และหัวข้อนี้ได้รับการกล่าวถึงที่อื่น (72) ที่สำคัญ ยานี้มีทั้งผลบวกและลบต่อภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ โดยผลลัพธ์สุทธิที่ซับซ้อนกว่าการกดภูมิคุ้มกันอย่างง่าย ดังตัวอย่างจากความสามารถในการเพิ่มภูมิคุ้มกันของหนูอายุที่ต่อต้านไวรัสไข้หวัดใหญ่ (25) mTORC2-กลไกที่ขึ้นต่อกัน แม้จะมีความจำเพาะสูงของราปาไมซินสำหรับ mTORC1 ในระหว่างการรักษาแบบเฉียบพลัน แต่การสัมผัสแบบเรื้อรังยังสามารถยับยั้ง mTORC2 ผลกระทบนี้ถูกสังเกตเป็นครั้งแรกในเซลล์เพาะเลี้ยงบางสายพันธุ์ (73) และเราเพิ่งแสดงให้เห็นว่ามันเกิดขึ้นภายในร่างกายในเนื้อเยื่อต่างๆ รวมทั้งตับ กล้ามเนื้อ และไขมัน (ดูรูปที่ 2) ขณะนี้ยังไม่ชัดเจนว่าการยับยั้ง mTORC2 มีบทบาทในการทำให้ราปามัยซินมีอายุยืนยาวขึ้นหรือไม่ หนูเพศเมียที่ไม่มี S6K1 และ Mtor บวก /–Mlst8 บวก /– หนูเพศเมียเห็นได้ชัดว่าอายุยืนเนื่องจากความบกพร่องใน mTORC1-ขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณแบบบุ๋ม แต่ข้อมูลจาก C. elegans แนะนำว่าการยับยั้ง mTORC2 ยังสามารถส่งเสริมอายุยืน ( 21, 74). ที่น่าสนใจ การยืดอายุขัยโดยการหยุดชะงักของ mTORC1 ในเวิร์มต้องใช้ผิวหนัง-1 (ความคล้ายคลึงกันของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม NRF1/2) และ daf-16 (ความคล้ายคลึงกันของ FOXOs ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ทั้งสองปัจจัยการถอดความที่ควบคุมยีนที่เกี่ยวข้อง การป้องกันความเครียด อย่างไรก็ตาม การยืดอายุขัยโดย rapamycin หรือการหยุดชะงักของ mTORC2 ต้องใช้ SKN เท่านั้น-1 สอดคล้องกับบทบาทในการป้องกันความเครียดโดยทั่วไปในประโยชน์ของราปาไมซิน ทั้งหนอนและแมลงวันที่มีฟังก์ชัน TOR บกพร่องจะต้านทานความเครียด และตรวจพบการเหนี่ยวนำของยีนเป้าหมาย NRF1/2 และ FOXO ในตับของหนูที่ได้รับราปามัยซิน (2 มก. /กก. ทุกวันเป็นเวลาสองสัปดาห์) (20, 21)