การศึกษาโปรตีโอมิกเชิงปริมาณเปิดโปงเส้นทางไฟบริโนเจนในโรคตับหลายใบ Ⅲ

4. การอภิปราย

โรคตับหลายใบ(PLD) โดยทั่วไปคืออาการภายนอกไตที่เกี่ยวข้องกับออโตโซมที่โดดเด่นโรคไต polycystic(ADPKD). PLD มีลักษณะเฉพาะคือการขยายตัวของท่อน้ำดีแบบก้าวหน้าและการลุกลามของซีสต์หลายถุง ซึ่งกินพื้นที่อย่างน้อยครึ่งหนึ่งของปริมาตรของเนื้อเยื่อตับ กลยุทธ์การรักษาในปัจจุบันหลายประการขึ้นอยู่กับขั้นตอนการผ่าตัดและเภสัชวิทยาเพื่อปรับปรุงอาการของโรค ด้วยเหตุนี้ การรักษา PLD จึงไม่ได้ผล และทางเลือกเดียวในการรักษาคือการปลูกถ่ายตับ [45] สาเหตุหลักมาจากกลไกระดับโมเลกุลภายในที่สำคัญของการเกิดซิสโตเจเนซิสยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แนวทางหลักมุ่งเน้นไปที่วิถีการส่งสัญญาณของ cAMP และสารอะนาล็อกของโซมาโทสแตติน และเป้าหมายใหม่หลายประการ (ตัวอย่างเช่นฮิสโตน ดีอะเซติเลส 6,Cdc25A phosphatase, PPAR- และ matrix metalloproteases) ได้รับการประเมินในการศึกษาพรีคลินิก แต่จำเป็นต้องได้รับการทดสอบทางคลินิก [8] ดังนั้น ความสนใจที่เกิดขึ้นใหม่ในการทำความเข้าใจวิถีโมเลกุลและการพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ จึงเพิ่มขึ้น [2,8] วัตถุประสงค์ของงาน SWATH-MS ในปัจจุบันและนวนิยายนั้นโดดเด่นด้วยการเปลี่ยนแปลงทางโปรตีโอมิกในตับหลายใบ และเพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่และเป้าหมายการรักษาสำหรับ PLD

คลิกเพื่อ cistanche herba สำหรับโรคไต

ในการศึกษาก่อนหน้านี้ เราได้ระบุในแบบจำลอง orthologous ของ ADPKD (Pkd1cond / cond; Tam-Cre) ซึ่งเป็นหน้าต่างการพัฒนาสำหรับการสร้างซิสโตเจเนซิสของไต โดยแนะนำว่าช่วงเวลาของเหตุการณ์รองอาจส่งผลต่อความรุนแรงของโรคไตเรื้อรัง ด้วยการใช้กลยุทธ์เดียวกัน เราตรวจสอบว่าช่วงการพัฒนาของไตนี้สอดคล้องกับช่วงการพัฒนาของตับที่คล้ายกันทันเวลาหรือไม่ สิ่งที่น่าสนใจคือเราสังเกตว่าฟีโนไทป์ของตับเปาะไม่เกิดขึ้นตามเวลาเดียวกัน ซึ่งบ่งบอกว่าไตและตับอาจมีกลไกที่แตกต่างกันในการเกิดซิสโตเจเนซิส การศึกษาเพิ่มเติมควรมุ่งเน้นไปที่การระบุกลไกทั่วไปและกลไกต่าง ๆ ของโรคในอวัยวะทั้งสอง และการระบุช่วงพัฒนาการของตับที่ไม่ทราบสำหรับการสร้างซิสโตเจเนซิส สำหรับการวิเคราะห์เพิ่มเติม เราใช้วิธีการโปรตีโอมิกเชิงปริมาณยุคหน้า SWATH-MS เพื่อทำการวิเคราะห์โปรตีโอมที่แตกต่างกันของโรคตับเรื้อรังในฟีโนไทป์ PLD ที่ไม่รุนแรงและรุนแรงกว่าภายในหน้าต่างการพัฒนาไตเดียวกัน ข้อมูลของเราชี้ให้เห็นว่าในระยะขั้นสูงของการลุกลามของโรค จำนวนวิถีทางที่ถูกยกเลิกการควบคุมจะเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเนื่องมาจากผลกระทบรองของโรค ในทำนองเดียวกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ตอกย้ำความคิดที่ว่าการเติบโตของซีสต์ผ่านไปด้วยสองขั้นตอนใหญ่: การเริ่มต้นของซีสต์และการลุกลามของซีสต์ [46] สิ่งที่น่าสนใจคือทั้งการวิเคราะห์โปรตีโอมจากสถานะเรื้อรังที่ไม่รุนแรง (กลุ่ม p14) และสถานะเรื้อรังที่รุนแรง (กลุ่ม p12) ระบุโปรตีนเชิงซ้อนของการละลายลิ่มเลือดที่เกี่ยวข้องโดยตรงกับโรคเรื้อรังในตับ ในระยะที่รุนแรงของโรค เราระบุว่า ANXA2 เป็นหนึ่งในโปรตีนที่น่าสนใจเพื่อตรวจสอบว่าเป็นเป้าหมายในการรักษา PLD ANXA2 เป็นโปรตีนที่จับกับเมมเบรนที่ควบคุมด้วยแคลเซียมซึ่งผลิตโดยเซลล์หลายประเภท รวมถึงเซลล์เยื่อบุผิว เดนไดรต์ เซลล์โทรโฟบลาสต์ และเนื้องอก ตลอดจนโมโนไซต์และมาโครฟาจ บทบาทหลักคือการรักษากิจกรรมโปรตีโอไลติกบนผิวเซลล์ แต่ยังตอบสนองการทำงานของภายในเซลล์หลายอย่าง เช่น ภาวะ exocytosis, endocytosis, การซ่อมแซมเยื่อหุ้มเซลล์ [47] และการบำรุงรักษารอยต่อระหว่างเซลล์ที่มีลักษณะคล้ายสานุศิษย์ [48] ฟังก์ชั่นมากมายของมันมีส่วนช่วยในการละลายลิ่มเลือด ควบคุมการอักเสบและการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน และการบาดเจ็บและซ่อมแซมเนื้อเยื่อ เป็นผลให้ความผิดปกติของ ANXA2 มีส่วนเกี่ยวข้องในโรคต่างๆ ของมนุษย์ เช่น การเปลี่ยนแปลงเมทริกซ์นอกเซลล์และการเกิดพังผืดในตับ [49,50] ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปในการลุกลามของโรคของ PLD [8] สิ่งที่น่าสนใจคือ ในระยะที่รุนแรงของโรคตับ การวิเคราะห์โปรตีโอมของเราค้นพบโปรตีนหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับไฟบริโนเจนคอมเพล็กซ์ ในระหว่างการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อและหลอดเลือด ไฟบริโนเจนจะถูกเปลี่ยนเอนไซม์โดยทรอมบินไปเป็นไฟบริน และในระหว่างการสลายไฟบริโน ไฟบรินจะถูกสลายโดยพลาสมินของเอนไซม์หลัก (พลาสมิโนเจนรูปแบบออกฤทธิ์) Fibrinogens มีความเกี่ยวข้องกับ MAPK [51,52] และ integrins [53] ซึ่งเป็นสองแนวทางที่แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิผลในการบำบัด ADPKD ในการศึกษาพรีคลินิก [54,55] แม้แต่แบบจำลองสัตว์ของหนึ่งในไฟบริโนเจนที่แสดงออกมากเกินไป (FIBA) ก็แสดงให้เห็นว่าเป็นโรคเรื้อรัง [56] นอกจากนี้ กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของกลุ่มไฟบริโนเจนใน PLD ยังนำเสนอมุมมองใหม่ในการรักษาโรคเมื่อเปรียบเทียบกับยาทดลองในปัจจุบัน [57] ด้วยเหตุนี้ การลดลงของกลุ่มนี้อาจสนับสนุนกลไกการออกฤทธิ์ใหม่สำหรับยาที่โปรตีนในตระกูลไฟบริโนเจนจะเป็นเป้าหมายในการรักษา ตัวอย่างที่ดีกว่าคือการปิดล้อมของ ERR (ตัวรับที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนเอสโตรเจน) ซึ่งเป็นตัวรับนิวเคลียร์เด็กกำพร้า [58,59] ซึ่งปรับระดับไฟบริโนเจนในสภาวะภาวะไฟบริโนเจนในเลือดต่ำที่เกิดจากโรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร เบาหวานประเภท 2 การบาดเจ็บของตับ และแอลกอฮอล์ -ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [60,61] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ตัวเอกผกผัน เช่น GSK5182 (CAS: 877387-37-6) [60–66] และ DN200434 [67,68] จะเสนอการกระทำที่เป็นประโยชน์ดังกล่าวผ่านการลดระดับไฟบริโนเจน

โดยสรุป เราได้ระบุเป้าหมายและวิถีใหม่หลายประการที่เกี่ยวข้องกับสรีรวิทยาของ PLD โดยเทคโนโลยี SWATH-MS โปรตีโอมิกเชิงปริมาณ เราเน้นย้ำถึงโอกาสในการรักษาแบบใหม่ที่นำเสนอโดยไฟบริโนเจนและการละลายลิ่มเลือด (และโปรตีนที่ระบุที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ) สาเหตุหลักมาจากข้อเท็จจริงที่ว่าการตรวจสอบทั้งหมดที่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญนั้นเกี่ยวข้องกับไฟบริโนเจนคอมเพล็กซ์ อย่างไรก็ตาม มีความเป็นไปได้ที่จะยืนยันสิ่งนี้ในการศึกษาพรีคลินิกในอนาคต รวมถึงการศึกษาเชิงหน้าที่เพิ่มเติมเพื่อระบุลักษณะบทบาทที่แท้จริงของผู้สมัครเป้าหมายของเราใน PLD โดยสรุป งานนี้ได้สร้างกลไกและโอกาสใหม่สำหรับการวิจัยในอนาคตในด้านสรีรวิทยาของ PLD ซึ่งนำไปสู่แนวทางการรักษาโรคแบบใหม่ที่เป็นไปได้

5. สรุป

เรารายงานการศึกษาเชิงปริมาณโปรตีโอมิกแบบใหม่ที่ใช้เทคโนโลยี SWATH-MS เปรียบเทียบโปรตีโอมของตับชนิดป่าและโพลีซีสติก มีการระบุเส้นทางและเป้าหมายใหม่ๆ หลายประการ ซึ่งขยายความรู้เกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลในสาขา PLD และเน้นย้ำว่ากลุ่มไฟบริโนเจนเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่ที่เป็นไปได้

วัสดุเสริม: สามารถดาวน์โหลดข้อมูลสนับสนุนต่อไปนี้ได้ที่: https: //www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines10020290/s1 รูปที่ S1: การวิเคราะห์มวลสาร DDA เชิงคุณภาพในกลุ่มต่างๆ ของการศึกษา รูปที่ S2: TAS (ผลรวมพื้นที่ทั้งหมด) แผนการปรับสภาพกลุ่ม p14, รูปที่ S3: TAS (ผลรวมพื้นที่รวม) แผนการปรับสภาพของกลุ่ม p12, รูปที่ S4: รูปแผนที่ความร้อนของการวิเคราะห์คลัสเตอร์แบบไม่ได้รับการดูแลของโปรตีนที่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญตามการวิเคราะห์ SWATH-MS, รูปที่ S5: แบบไม่ได้รับการดูแล การวิเคราะห์คลัสเตอร์แผนที่ความร้อนของโปรตีนทั้งหมดที่ตรวจพบโดย SWATH-MS รูปที่ S6: PCA ที่ไม่ได้รับการดูแลจากข้อมูล SWATH-MS รูปที่ S7: การเสริมสมรรถนะ GO และการวิเคราะห์วิถีทางของโปรตีนที่ควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในการสร้างเซลล์ในตับตามสตริงและปฏิกิริยาตามลำดับ รูปที่ S8: เต็ม แผนที่ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและโปรตีนตามสตริง รูปที่ S9: กล่องแปลงของข้อมูลโปรตีโอมิกเชิงปริมาณ SWATH-MS ของเป้าหมายที่เลือกสำหรับการตรวจสอบความถูกต้อง ตาราง S1: ID วิเคราะห์ตัวอย่าง การกระจายในแต่ละกลุ่ม และการรวมกลุ่มตัวอย่างสำหรับการได้มาของปืนลูกซองวิ่งเพื่อสร้าง ไลบรารีสเปกตรัม, ตาราง S2: รายการลำดับไพรเมอร์ที่ใช้สำหรับการวิเคราะห์ RT-qPCR, ตารางที่ 1

ผลงานของผู้เขียน:แนวความคิด MAG-G และแอร์; ระเบียบวิธี, AC, MV-G., LN-G., AM-V., MdPC-V. และเอสบีบี; การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ AC; แหล่งข้อมูล: MAG-G และเอสบีบี; การดูแลจัดการข้อมูล AC; การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ AC; การเขียน—การตรวจทานและการแก้ไข MAG-G., SBB และ LN-G.; การแสดงภาพ MAG-G และแอร์; การกำกับดูแล, MAG-G.; การบริหารโครงการ MAG-G.; การจัดหาเงินทุน MAG-G ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและยอมรับต้นฉบับฉบับตีพิมพ์แล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ได้รับทุนจาก Instituto de Salud Carlos III ภายใต้กองทุน FIS/FEDER PI15/01467 และ PI18/00378 (สำหรับ MAG-G.) และโดยรางวัล Xunta de Galicia IN607B 2016/020 (สำหรับ MAG-G.) การสนับสนุนเงินเดือนจัดทำโดยกลุ่มมิตรภาพก่อนปริญญาเอก Xunta de Galicia ปี 2016 ถึง AC และกลุ่มมิตรภาพก่อนปริญญาเอก Xunta de Galicia ปี 2017 ถึง MV-G

อ้างอิง

1. คอนสเซ่น ดับบลิวอาร์; โรคตับ Drenth, JPH Polycystic: ภาพรวมของการเกิดโรค อาการทางคลินิก และการจัดการ Orphanet J. Rare Dis. 2014, 9, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

2. ซานโตส-ลาโซ่ อ.; อิซเกียร์โด-ซานเชซ, ล.; ลี-ลอว์, เพนซิลเวเนีย; เปรูโกเรีย, เอ็มเจ; มาร์ซิโอนี ม.; มาริน, เจเจจี; บูจันดา, ล.; Banales, JM ความก้าวหน้าใหม่ในโรคตับหลายใบ เซมิน. โรคตับ 2017, 37, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

3. ท.สุวาเบะ; ชูคูร์ ส.; แชมเบอร์เลน น. คิลเลียน, เจเอ็ม; คิง เพื่อนรัก; เอ็ดเวิร์ด ม.; เซนัม, เอสอาร์; แมดเซ่น, ซีดี; เชบิบ ฟอร์ตเวิร์ท; โฮแกน พิธีกร; และคณะ ระบาดวิทยาของโรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบที่มีลักษณะเด่นแบบออโตโซม ในเขตโอล์มสเตด คลินิก. แยม. สังคมสงเคราะห์ เนโฟรล. 2020, 15, 69–79. [CrossRef] [PubMed]

4. คอร์โดโด อ.; เบซาดา-เซเรเซโด, ล.; García-González, MA พื้นฐานทางพันธุกรรมและเซลล์ของโรคไต Polycystic ที่โดดเด่นของ Autosomal—ไพรเมอร์สำหรับแพทย์ ด้านหน้า. กุมาร 2017, 5, 279. [CrossRef] [PubMed]

5. เบิร์กมันน์ ซี.; กวย-วูดฟอร์ด, LM; แฮร์ริส พีซี; โฮริ ส.; ปีเตอร์ส ดีเจเอ็ม; ตอร์เรส, VE โรคไตที่มีถุงน้ำหลายใบ แนท. รายได้ Dis. พริม. 2018, 4, 1–24. [ครอสอ้างอิง]

6. คอร์โดโด อ.; วิโซโซ-กอนซาเลซ ม.; Garcia-Gonzalez, MA พยาธิสรีรวิทยาโมเลกุลของโรคไต polycystic ถอยแบบ autosomal นานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 2021, 22, 6523. [CrossRef]

7. แวน แอร์ทส์, อาร์เอ็มเอ็ม; ฟาน เดอ ลาร์ชอต, LFM; บานาเลส, เจเอ็ม; Drenth, JPH การจัดการทางคลินิกของโรคตับหลายใบ เจ. เฮปาทอล. 2018, 68, 827–837. [ครอสอ้างอิง]

8. เปรูโกเรีย เอ็มเจ; มายุก ทีวี; มาริน เจเจ; มาร์ซิโอนี ม.; บูจันดา, ล.; ลารุสโซ NF; บานาเลส, โรคตับแบบมีถุงน้ำหลายใบของ JM: ข้อมูลเชิงลึกขั้นสูงเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุล แนท. รายได้ Gastroenterol. เฮปาทอล. 2014, 11, 750–761. [ครอสอ้างอิง]

9. บานาเลส เจเอ็ม; มายุก ทีวี; กราดิโลน, เซาท์แคโรไลนา; มายุก, AI; เมดินา เจเอฟ; LaRusso, NF เอฟเฟกต์แคมป์ Epac และโปรตีนไคเนสเอ (PKA) มีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างซิสโตเจเนซิสในตับของแบบจำลองสัตว์ของโรคไต polycystic ไตแบบถอยอัตโนมัติ (ARPKD) วิทยาตับ 2552, 49, 160–174 [ครอสอ้างอิง]

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า

รับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับการติดเชื้อในไต