Pyroptosis อยู่ในระดับแนวหน้าของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง
Nov 14, 2023
เชิงนามธรรม
ความต้านทานของเนื้องอกต่อการตายของเซลล์และสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกันเป็นสองปัจจัยสำคัญที่ทำให้การตอบสนองการรักษาไม่ดีในระหว่างการแทรกแซงของมะเร็ง ไพโรพโทซิส ซึ่งเป็นวิถีการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้และสลายไขมันซึ่งแตกต่างไปจากอะพอพโทซิส ในเวลาต่อมาได้จุดประกายความสนใจอย่างน่าทึ่งในหมู่นักวิจัยโรคมะเร็งในเรื่องศักยภาพที่จะควบคุมทางคลินิกและเพื่อแก้ไขปัญหาเหล่านี้ หลักฐานล่าสุดบ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำให้เกิด pyroptosis ในเซลล์เนื้องอกนำไปสู่การตอบสนองต่อการอักเสบที่รุนแรงและการถดถอยของเนื้องอกที่ทำเครื่องหมายไว้ ภายใต้ฤทธิ์ต้านเนื้องอกของมัน ไพโรพโทซิสจะถูกสื่อกลางโดยโปรตีนแกสทรินที่สร้างรูพรุน ซึ่งเอื้อต่อการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันและการแทรกซึมผ่านการปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและวัสดุที่สร้างภูมิคุ้มกันหลังจากการแตกของเซลล์ เมื่อพิจารณาถึงธรรมชาติของการอักเสบแล้ว ไพโรพโทซิสที่ผิดปกติอาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการก่อตัวของสภาพแวดล้อมจุลภาคที่สนับสนุนเนื้องอก ดังที่เห็นได้จากการควบคุมโปรตีนแกสทรินในมะเร็งบางชนิด ในการทบทวนนี้ มีการแนะนำวิถีทางระดับโมเลกุลที่นำไปสู่ภาวะไพโรโทซิส ตามด้วยภาพรวมของความเชื่อมโยงที่ดูเหมือนพันกันระหว่างไพโรพโทซิสและมะเร็ง เราอธิบายสิ่งที่ทราบเกี่ยวกับผลกระทบของ pyroptosis ต่อภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง และให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับศักยภาพของการควบคุม pyroptosis ในฐานะเครื่องมือ และนำไปใช้กับกลยุทธ์ต้านมะเร็งแบบใหม่หรือที่มีอยู่
cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน
คำสำคัญ: ไพโรโทซิส ภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก แกสเดอร์มิน มะเร็ง ภูมิต้านทาน
พื้นหลัง
ในขณะที่การค้นพบที่หลบเลี่ยงมานาน การดำรงอยู่และความสำคัญทางสรีรวิทยาของวิถีการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ (PCD) ที่แตกต่างจากการตายของเซลล์ได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากความชุกของการต้านทานการตายของเซลล์ในเนื้องอกสูง [1] ในรูปแบบที่แตกต่างกันเหล่านี้ pyroptosis ซึ่งเป็น PCD แบบตายและ lytic มีความโดดเด่นจากรูปแบบอื่น ๆ เนื่องจากมีความสามารถในการกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบที่ทรงพลัง [2] เช่นเดียวกับการตายของเซลล์ซึ่งเป็นรูปแบบการตายของเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้ เชื่อกันว่าไพโรพโทซิสมีอยู่โดยหลักในการป้องกันเชื้อโรคโดยกระตุ้นการตอบสนองของยาต้านจุลชีพผ่านการปล่อยเนื้อหาเซลล์ที่สร้างภูมิคุ้มกันโรค รวมถึงรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ [3] ต่างจากการตายของเซลล์ตายซึ่งเป็นสื่อกลางโดย pseudokinase (MLKL) ที่มีลักษณะคล้ายโดเมนไคเนสผสมเชื้อสายและเป็นอิสระจากแคสเปส [4] ไพโรปโตซิสเป็นสื่อกลางโดยโปรตีนในตระกูลแกสทริน (GSDM) และเช่นเดียวกับการตายของเซลล์ โดยส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับแคสเปส [5] รูปแบบอื่นของการตายของเนื้อร้ายที่ได้รับการควบคุม เช่น เฟอร์โรพโทซิส ก็เพิ่งเกิดขึ้นเช่นกัน [6–10] และถูกเปรียบเทียบกับเนื้อร้ายและการตายของเซลล์ในตารางที่ 1
ภารกิจในการเอาชนะมะเร็งและผลกระทบร้ายแรงทั่วโลกทำให้เราต้องเผชิญกับการโกงความตายและการตรวจพบโดยเซลล์มะเร็งซ้ำแล้วซ้ำเล่า ในขณะที่ยังคงเป็นกระบวนการที่ค่อนข้างคลุมเครือ ไพโรพโทซิสเป็นตัวแทนของวิธีการที่มีศักยภาพและควบคุมได้ ไม่เพียงแต่เลี่ยงการต้านทานอะพอพโทซิสเท่านั้น แต่ยังกระตุ้นภูมิคุ้มกันจำเพาะของเนื้องอก และ/หรือเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาที่มีอยู่ ที่นี่ เราจะหารือเกี่ยวกับความรู้ปัจจุบันของไพโรพโทซิสในบริบทของภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง เพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับศักยภาพในการต่อสู้กับมะเร็ง
ตารางที่ 1 การเปรียบเทียบรูปแบบการตายของเซลล์ที่เลือก
ภาพรวมของไพโรโทซิส
Pyroptosis ได้รับการอธิบายครั้งแรกในทศวรรษปี 1990 ในมาโครฟาจที่ติดเชื้อ S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] และ S. flexneri [12] แม้ว่าเดิมทีคิดว่าเป็นกระบวนการอะพอพโทซิส แต่การศึกษาเพิ่มเติมเผยให้เห็นว่าการตายของเซลล์ที่เกิดจากแบคทีเรียนี้ขึ้นอยู่กับแคสเปสอย่างมาก-1 [13] ซึ่งเป็นแคสเปสที่ไม่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการอะพอพโทซิส (กล่าวคือ แคสเปส{{6 }}) หลังจากนั้นไม่นานในปี พ.ศ. 2544 PCD นี้ได้รับการตั้งชื่อว่า pyroptosis หรือ "ไฟตกลงมา" เพื่ออธิบายการปล่อยสัญญาณการอักเสบโดยเซลล์ที่กำลังจะตาย เซลล์ Pyroptotic มีคุณสมบัติหลายอย่างร่วมกับเซลล์อะพอพโทติก เช่น การควบแน่นของโครมาตินและการกระจายตัวของ DNA แต่สามารถแยกแยะได้จากนิวเคลียสที่สมบูรณ์ การสร้างรูพรุน การบวมของเซลล์ และการสลายออสโมติก (ตารางที่ 1) [14] โดยทั่วไป การแตกของเซลล์ pyroptotic เกิดขึ้นได้จากการกระตุ้นด้วย caspase ของโปรตีน GSDM ที่สร้างรูพรุน ภายหลังการจับกันของ DAMPs หรือรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) [15] แคสเปสเดียวกันเหล่านี้อาจมีส่วนโดยตรงหรือโดยอ้อมต่อการสุกของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบซึ่งควบคู่ไปกับ DAMPs เริ่มต้นหรือขยายเวลาการตอบสนองการอักเสบเมื่อปล่อยออกมา แม้ว่าการทำหน้าที่ป้องกันที่สำคัญในการแก้ปัญหาเชื้อโรค แต่ไพโรพโทซิสก็มีส่วนเกี่ยวข้องในฐานะปัจจัยแทรกซ้อนในโรคต่างๆ ของมนุษย์ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด [16] โรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม [17] และเอชไอวี/เอดส์ [18] ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม เช่น โรคเบาหวาน อาจได้รับการส่งเสริมโดยไพโรพโทซิสผ่านการอักเสบเรื้อรังและการผลิตไซโตไคน์ที่รบกวนอินซูลิน [19] ในมะเร็ง บทบาทของ pyroptosis ดูเหมือนจะมีสองด้าน ด้านหนึ่ง pyroptosis สามารถนำไปสู่การถดถอยของเนื้องอกได้อย่างรวดเร็ว และอีกด้านหนึ่งสามารถเอื้อต่อการพัฒนาของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกได้ ดังนั้นเซลล์มะเร็งอาจระงับหรือกระตุ้นไพโรโทซิสเพื่อรองรับการลุกลามขึ้นอยู่กับบริบท
ประโยชน์ของ Cistanche Tubulosa-เสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน
กลไกทางโมเลกุลของไพโรพโทซิส
มีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นในอนาคต ปัจจุบันมีแนวทางหลัก 2 แนวทางและทางเลือกอื่นหลายแนวทางที่ได้รับการอธิบายจนถึงปัจจุบัน (รูปที่ 1) ในวิถีทางหลัก ไพโรพโทซิสถูกชักนำโดย GSDMD และเกี่ยวข้องกับแคสเพสที่มีการอักเสบ-1 (วิถีทางแบบบัญญัติ) หรือแคสเพส-4/5 (หรือแคสเพสของเมาส์-11) (วิถีทางที่ไม่ใช่แบบบัญญัติ) จากเส้นทางทางเลือก ที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางที่สุดคือไพโรโทซิสที่เกิดจาก GSDME ผ่านแคสเปส-3 [5] แม้ว่าเส้นทางที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับสมาชิกครอบครัว GSDM คนอื่นๆ และแคสเปสหรือแกรนไซม์ก็ได้รับการรายงานเช่นกัน ในเชิงโครงสร้าง GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D และ GSDME ล้วนประกอบรวมด้วยโดเมนที่สร้างรูพรุนที่ปลาย N และโดเมนควบคุมที่ปลาย C ที่ถูกต่อกันโดยบริเวณตัวเชื่อมโยง [20] ภายใต้สภาวะปกติ บริเวณตัวเชื่อมต่อยอมให้โดเมนของปลาย C พับทับด้านบนของโดเมนของปลาย N และยับยั้งการมีฤทธิ์ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตของมันได้อย่างเชิงหน้าที่ อย่างไรก็ตาม การแตกแยกที่ตำแหน่งตัวเชื่อมโยงโดยแคสเปสหรือแกรนไซม์ จะละทิ้งโครงสร้างการยับยั้งอัตโนมัตินี้ และนำไปสู่การย้ายส่วนของโดเมนที่ปลาย N ไปในพลาสมาและเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย เมื่อจับกันแล้ว โดเมนที่ปลาย N จะโอลิโกเมอไรซ์และก่อตัวเป็นรูพรุนของเมมเบรนที่เอื้อต่อการหลั่งของเนื้อหาที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น อินเตอร์ลิวคิน (IL)- 1 และ IL-18 และทำให้เกิดการสลายเซลล์ผ่านทางตัวกั้นออสโมติก การหยุดชะงัก [21]. ในส่วนต่อๆ ไป จะมีการสรุปขั้นตอนที่เกี่ยวข้องในแต่ละเส้นทางที่นำไปสู่ภาวะไพโรโทซิส
วิถีทางการอักเสบที่เป็นที่ยอมรับ
ในวิถีทางการอักเสบที่เป็นที่ยอมรับไปสู่ไพโรพโทซิส การรับรู้ DAMPs (เช่น ไฟบริโนเจน โปรตีนช็อกความร้อน DNA) และ/หรือ PAMP (เช่น แฟลเจลลิน ไกลแคน ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS)) โดยตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) นำไปสู่การกระตุ้นของ สารเชิงซ้อนการส่งสัญญาณไซโตทอลิกตามลำดับที่เรียกว่าอินฟลามาโซม ซึ่งโดยทั่วไปประกอบด้วยโปรตีนตัวรับความรู้สึก อะแดปเตอร์ และเอฟเฟกเตอร์แคสเพส [22] แม้ว่า PRR ต่างๆ เช่น NOD-like receptors (NLR) และ toll-like receptors (TLR) มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการนี้ มีเพียงส่วนย่อยของสิ่งเหล่านี้เท่านั้นที่ทราบกันว่าสามารถประกอบตัวอักเสบได้โดยตรงและกระตุ้นการทำงานของ cysteine protease caspase{ {3}} [23] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PRR/เซ็นเซอร์การอักเสบในชุดย่อยนี้ประกอบด้วยโดเมนที่มีโดเมนไพรินของตระกูล NLR (NLRP) 1, NLRP3, NLRP4, ขาดในมะเร็งผิวหนัง 2 (AIM2) และไพริน หลังการกระตุ้น เซ็นเซอร์เหล่านี้ส่วนใหญ่โต้ตอบกับโปรตีนคล้ายจุดที่เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสของโปรตีนอะแดปเตอร์ที่มี CARD (ASC) ซึ่งกระตุ้นแคสเปส-1 ผ่านการจัดหาและการตัดแยกของโพรแคสเปส-1 นอกเหนือจากการปลดปล่อยและเปิดใช้งานโดเมนปลาย N ที่เป็นอันตรายของ GSDMD (GSDMD-N) แล้ว แคสเปส-1 ยังทำให้ pro-IL-1 และ pro-IL-18 เติบโตจนกลายเป็น IL{{22 }} และ IL-18 ซึ่งถูกปล่อยออกมาผ่านรูพรุนของเยื่อเนื้อตายที่เกิดจาก GSDM DN [24]
ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor
เส้นทางการอักเสบที่ไม่เป็นที่ยอมรับ
ในทางตรงกันข้ามกับวิถีทางการอักเสบแบบโคโนนิคัล วิถีทางแบบอักเสบที่ไม่ใช่แบบบัญญัตินั้นไม่ขึ้นอยู่กับแคสเพส-1 และพึ่งพาแคสเพส-4 และ -5 ในมนุษย์แทน และแคสเพส-11 ในหนูเมาส์ [25]. การกระตุ้นแคสเปสเหล่านี้เกิดขึ้นผ่านการจับโดยตรงของ LPS กับโปรแคสเปสที่เกี่ยวข้อง และข้ามความต้องการเซ็นเซอร์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ การนำส่ง LPS ของไซโตพลาสซึมที่มีต้นกำเนิดมาจากแบคทีเรียแกรมลบอาจเกิดขึ้นผ่านการติดเชื้อหรือถุงเยื่อหุ้มเซลล์ แม้ว่าแคสเปสเหล่านี้จะไม่กระตุ้น IL-1 และ IL-18 โดยตรง แต่การกระตุ้นให้เกิดไพโรโทซิสผ่านทางการแตกแยกของ GSDMD นำไปสู่การไหลออกของโพแทสเซียมไอออนที่กระตุ้นการทำงานของ NLRP3 การอักเสบและควบคุมการทำงานของแคสเปส{{11} } [26].
รูปที่ 1 แผนผังวิถีการส่งสัญญาณไพโรโทซิส วิถีทางการอักเสบแบบโคโนนิคัลไปสู่ไพโรปโทซิสถูกชักนำโดยสิ่งเร้าต่างๆ และส่งผลให้เกิดการกระตุ้นแคสเปส-1 ในขณะที่วิถีทางที่ไม่ใช่แบบบัญญัติถูกชักนำโดย LPS และส่งผลให้เกิดการกระตุ้นแคสเพส-4/5 ทั้งแคสเพสที่ถูกกระตุ้น-1 และแคสเพส-4/5 ตัดย่อย GSDMD ที่ถูกยับยั้งอัตโนมัติที่บริเวณตัวเชื่อมโยงเพื่อปลดปล่อยโดเมนปลาย N ของ GSDMD (GSDMD-N) จากโดเมนปลาย C ของตัวกด (GSDMD-C) . จากนั้น GSDMD-N จะย้ายตำแหน่งไปยังพลาสมาเมมเบรน และผ่านกระบวนการโอลิโกเมอไรเซชันและการสร้างรูพรุน ซึ่งทำให้เกิดแรงดันออสโมติกเพิ่มขึ้น และการสลายเซลล์ในที่สุด การก่อตัวของรูพรุนยังอำนวยความสะดวกในการปล่อยเนื้อหาภายในเซลล์และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ IL-18 และ IL-1 หลังจากการกระตุ้นด้วยแคสเปส-1 ผ่านวิถีทางเลือกอื่น GSDMD ยังอาจถูกแยกออกโดยแคสเพส-8 เช่นเดียวกับ GSDME ซึ่งสามารถแยกออกเพิ่มเติมโดยแคสเพส-3 และแกรนไซม์ B นอกจากนี้ GSDMD-N และ GSDMB-N ยังสามารถกระตุ้นตามลำดับได้เช่นกัน NLRP3 หรือแคสเปส-4 ในเส้นทางทางเลือกอื่น GSDMB ถูกแยกออกโดย caspase -1 หรือ granzyme A ในขณะที่ GSDMC ถูกแยกออกโดย caspase -8 และควบคุมการถอดรหัสภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนผ่านการโต้ตอบ pSTAT3 กับลิแกนด์ความตายที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 กลไกของ GSDMA - ยังไม่มีการอธิบาย pyroptosis ที่เป็นสื่อกลาง AIM2 ขาดในมะเร็งผิวหนัง 2; DAMPs รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอันตราย FADD โปรตีนโดเมนการตายที่เกี่ยวข้องกับ Fas GSDMA/B/C/D/E, แกสทริน A/B/C/D/E; อิลลินอยส์, อินเตอร์ลิวคิน; LPS, ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์; NLRP1/3/4, โดเมนไพรินของตระกูล NLR ที่มีโดเมน 1/3/4; PAMPs รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค RIPK1, ซีรีนที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ / ทรีโอนีน - โปรตีนไคเนส 1; pSTAT3, ทรานสดิวเซอร์สัญญาณฟอสโฟและแอคติเวเตอร์ของการถอดรหัส 3; TAK1 (หรือเรียกอีกอย่างว่า MAP 3 K7) ซึ่งเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโตของไคเนสที่กระตุ้นด้วยเบต้า 1
ทางเลือกอื่น
มีการเปิดเผยว่าในบางบริบท เช่น เคมีบำบัดหรือการบำบัดมะเร็งแบบมุ่งเป้า วิถีจากอะพอพโทซิสไปจนถึงไพโรพโทซิสสามารถถูกชักนำโดยผ่านแคสเพส- 3 [5] แม้ว่าโดยหลักแล้วจะเกี่ยวข้องกับการตายแบบอะพอพโทซิสและการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา แคสเปส-3 สามารถเป็นสื่อกลางของไพโรปโทซิสผ่านทางการแตกแยกของ GSDME ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของรูพรุน GSDME-N และการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ในทำนองเดียวกัน เมื่อระดับ GSDME สูง ไพโรพโทซิสจะถูกแจ้งเตือนอย่างรวดเร็วหลังจากการเปิดใช้งานแคสเปส-3 แต่เมื่อระดับ GSDME ต่ำ จะมีการแจ้งอะพอพโทซิสแทน [5] เมื่อพิจารณาว่าโปรตีเอสส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับ pyroptosis ยังสามารถเป็นสื่อกลางการตายของเซลล์ได้เมื่อขาดโปรตีน GSDM ตามลำดับ [27, 28] เป็นการแนะนำว่าความสมดุลระหว่าง pyroptosis และ apoptosis นั้นส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับระดับโปรตีน GSDM แนวคิดนี้จำเป็นต้องมีหลักฐานเพิ่มเติม เนื่องจากขัดแย้งกับการศึกษาที่ท้าทายบทบาทของ GSDME ในภาวะไพโรพโทซิส [29, 30] นอกจากนี้ ยังมีการรายงานวิถีทางไพโรโทซิสทางเลือกอื่นๆ อีกหลายทาง และโดยสรุป ได้แก่ การตัดแยก GSDMD โดยแคสเปส-8 [31] การตัดแยก GSDME โดยแคสเพส-8 [32] หรือแกรนไซม์ B (GzmB) [33] การตัดแยก GSDMB โดยแคสเพส-1 [34] หรือแกรนไซม์ A (GzmA) [35], การตัดแยก GSDMC โดยแคสเพส- 8 และการควบคุมการถอดรหัสโดยเดธ-ลิแกนด์ 1 (PD-L1) และ pSTAT3 ที่ถูกกระตุ้นด้วยโปรแกรมที่กระตุ้นภาวะขาดออกซิเจน [36] และการสร้างรูพรุนของ GSDMA ผ่านกลไกที่ไม่รู้จัก [37]
ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor
Pyroptosis และองค์ประกอบในมะเร็ง
บทบาทที่ไม่ชัดเจนของ pyroptosis ในมะเร็งดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับบริบทและขึ้นอยู่กับชนิดของเซลล์ พันธุกรรม และระยะเวลาของการเหนี่ยวนำให้เกิด pyroptosis หลังจากการแสดงออกที่ผิดปกติและกิจกรรมที่ยืดเยื้อ GSDMs, inflammasomes และ/หรือ pro-inflammation cytokines สามารถมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของเนื้องอกโดยการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน ส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านของเยื่อบุผิวไปเป็น mesenchymal และ/หรือควบคุมเมทริกซ์ metalloproteinases สำหรับการเปลี่ยนแปลงเมทริกซ์นอกเซลล์ [38] เมื่อเร็วๆ นี้พบว่า pyroptosis สามารถกระตุ้นการลุกลามของเนื้องอกในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) โดยการเพิ่มการแสดงออกของแอนติเจนนิวเคลียร์ของเซลล์ที่ขยายตัวผ่านการปลดปล่อยโปรตีนกล่องกลุ่มที่เคลื่อนที่ได้สูง 1 (HMGB1) [39] ในบริเวณที่เป็นพิษของการปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ MDA-MB-231 ในหนูเปลือย มีการรายงานการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสที่เป็นสื่อกลางของ PD-L1- ไปยังสวิตช์ไพโรพโทซิสเพื่ออำนวยความสะดวกในการตายของเนื้องอกเรื้อรัง [36] ซึ่งสามารถส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก และขัดขวางภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง [40] อย่างไรก็ตาม เมื่อวางผลกระทบเหล่านี้ pyroptosis ยังสามารถเริ่มการปราบปรามและการดำเนินการของเนื้องอกได้ [5, 33, 41–43] ตัวอย่างเช่น ในเซลล์มะเร็งเซลล์ตับ (HCC) การชักนำให้เกิดไพโรพโทซิสผ่านการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 ได้ขัดขวางศักยภาพในการแพร่กระจายของเนื้อร้าย ในหลอดทดลอง และการเติบโตของเนื้องอก ในสิ่งมีชีวิต ในแบบจำลองซีโนกราฟต์ของเมาส์ [44] อย่างมีนัยสำคัญ แนวคิดที่ว่าการปราบปรามไพโรโทซิสทำให้เกิดข้อได้เปรียบในการคัดเลือกในเซลล์ HCC ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยการสังเกตว่าระดับ mRNA ของแคสเปส-1 และโปรตีนถูกลดระดับลงอย่างมากในเนื้อเยื่อ HCC ของมนุษย์และสายเซลล์ [45]
เมื่อพิจารณาถึงบทบาทสองประการของ pyroptosis ส่วนประกอบระดับโมเลกุลของมันก็แสดงออกมาอย่างผิดปกติและแตกต่างในมะเร็งชนิดต่างๆ อย่างที่ใครๆ คาดคิด (ตารางที่ 2) ตัวอย่างเช่น GSDM ถูกยกเลิกการควบคุมในมะเร็งเต้านม มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งปอด และอื่นๆ และแสดงให้เห็นว่าสามารถควบคุมการแพร่กระจาย การแพร่กระจายของเนื้อร้าย การดื้อต่อการรักษา และภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง ในขณะที่ทำหน้าที่เป็นยีนก่อมะเร็งหรือตัวยับยั้งเนื้องอก [65, 66] . ในมะเร็งกระเพาะอาหาร (GC) การแสดงออกของ GSDMD ลดลงอย่างเห็นได้ชัดและส่งผลให้มีการแพร่กระจายของเนื้องอกเพิ่มขึ้นทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ซึ่งอาจเกิดจากการเร่งการเปลี่ยนเซลล์ S/G2 [57] ในทางกลับกัน ระดับโปรตีน GSDMD เพิ่มขึ้นอย่างน่าทึ่งในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่อยู่ติดกัน และสัมพันธ์กับขนาดเนื้องอกที่ใหญ่ขึ้น ระยะการแพร่กระจายของเนื้องอกที่ลุกลามมากขึ้น และในมะเร็งของต่อมในปอด (LUAD) การพยากรณ์โรคแย่ลง [27 ] ยิ่งไปกว่านั้น การล้มลงของ GSDMD ในเซลล์ NSCLC ยังลดการแพร่กระจายผ่านการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์และการยับยั้งการส่งสัญญาณ EGFR/Akt เช่นเดียวกับ GSDMD การแสดงออกของ GSDME ก็ลดลงใน GC เช่นเดียวกับมะเร็งเต้านมและ CRC [47, 59, 67] โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน CRC การล้มลงของ GSDME เพิ่มการรุกรานของเซลล์และจำนวนโคโลนี ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปของ GSDME ลดการเติบโตของเซลล์และการสร้างอาณานิคม [51] เมื่อตรวจสอบตัวอย่างการผ่าตัดของ GC หลัก การแสดงออกของ GSDMC จะเห็นได้เฉพาะในบางกรณีเท่านั้น แม้ว่าจะมีการควบคุมใน CRC ในทางตรงกันข้าม ซึ่งส่งเสริมการก่อมะเร็งและการแพร่กระจาย ในหลอดทดลอง และการเติบโตของเนื้องอก ในร่างกาย [50] ระดับ GSDMB ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับอัตราการแพร่กระจายที่สูงขึ้นและอัตราการรอดชีวิตที่ลดลงในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม [46] ในบรรดาองค์ประกอบ pyroptosis อื่น ๆ การแสดงออกของ AIM2 ลดลงอย่างเห็นได้ชัดหรือหายไปในเนื้องอก CRC ส่วนใหญ่ที่สังเกตและเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่ไม่ดี [52] ระดับ AIM2 ที่ต่ำยังมีความสัมพันธ์กับการลุกลามของเนื้องอกที่สูงขึ้นใน HCC ในขณะที่ AIM2 การแสดงออกที่มากเกินไปทำให้การเพิ่มจำนวนและการบุกรุกของเซลล์ลดลง [61] ระดับ NLRP1 ลดลงในเนื้อเยื่อเนื้องอกซีอาร์ซีในทำนองเดียวกัน และเชื่อมโยงกับการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้นและการรอดชีวิตที่ไม่ดี [54] อย่างไรก็ตาม NLRP1 ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการสนับสนุนเนื้องอกเช่นกัน ตัวอย่างเช่นในมะเร็งผิวหนังพบว่า NLRP1 มีส่วนทำให้เกิดการดื้อยา [62] และในมะเร็งเต้านมมีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้อเยื่อปฐมภูมิและสัมพันธ์กับการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลือง [49] ในหนู NLRP1 ยังส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม การบุกรุก การแพร่กระจาย และการเกิดเนื้องอก [49] ต่อไป ระดับ mRNA ของแคสเปส-1 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อเยื่อมะเร็งเต้านมของผู้ป่วย [48] และการสูญเสียแคสเปส-1 มีความสัมพันธ์กับการเกิดเนื้องอกของต่อมลูกหมาก [64] และซีอาร์ซี [53] แม้จะมีบทบาทในการยับยั้งเนื้องอกอย่างเห็นได้ชัดในมะเร็งเหล่านี้ การแสดงออกของแคสเปส-1 ก็เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในเนื้อเยื่อไกลโอมาของมนุษย์ และแนะนำให้มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มจำนวนและการย้ายเซลล์ไกลโอมาผ่านการควบคุมไพโรโทซิสและมีส่วนสนับสนุนต่อเนื้องอกเฉพาะที่ในภายหลัง สภาพแวดล้อมจุลภาค [60]
จำเป็นต้องพูด การอธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง pyroptosis และมะเร็งจะยังคงต้องมีการตรวจสอบอย่างละเอียด เมื่อพิจารณาถึงการขาดความเห็นพ้องต้องกันในการศึกษาต่างๆ ความท้าทายประการหนึ่งคือการแยกแยะและแยกส่วนบทบาทและการควบคุมเฉพาะของเนื้องอกของส่วนประกอบโมเลกุลไพโรพโทติกแต่ละส่วน ด้วยวิถีทางที่หลากหลายที่นำไปสู่ภาวะไพโรโทซิสและองค์ประกอบหลายตัวที่ทับซ้อนกัน จึงเป็นการชี้นำว่าการระบุลักษณะพิเศษของผลกระทบต่อเนื้องอกโดยรวมของแต่ละวิถีทาง แทนที่จะเป็นผลกระทบส่วนบุคคลของแต่ละองค์ประกอบ อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิผลมากกว่าในการทำความเข้าใจและ/หรือคาดการณ์การปรับภาวะไพโรพโทซิสของเนื้องอก อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเส้นทาง pyroptosis ใหม่ยังคงถูกค้นพบ ช่องว่างในความรู้ของเราอาจทำให้เราไม่สามารถเข้าใจธีมการมอดูเลตที่ใหญ่กว่าได้ จนกว่าเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องทั้งหมดจะได้รับการอธิบายและจัดระเบียบตามสคีมาปัจจุบันหรือเส้นทางใหม่
ตารางที่ 2 การแสดงออกของส่วนประกอบ pyroptotic ที่เลือกสรรในมะเร็งและผลที่ตามมาที่เกี่ยวข้อง
ตารางที่ 2 การแสดงออกของส่วนประกอบ pyroptotic ที่เลือกสรรในมะเร็งและผลที่ตามมาที่เกี่ยวข้อง (ต่อ)
ความสัมพันธ์ระหว่าง pyroptosis และภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง
ความสามารถของการตายของเซลล์ในการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเรียกว่าการตายของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (ICD) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ศักยภาพในการสร้างภูมิคุ้มกันของเซลล์มะเร็งที่กำลังจะตายนั้นถูกกำหนดโดยคุณสมบัติของแอนติเจนและสารเสริม เช่น การมีอยู่ของแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก และการปลดปล่อย DAMP จากภายนอก ตามลำดับ [68, 69] ซึ่งแตกต่างจากการตายของเซลล์ซึ่งเป็นกระบวนการที่ทนต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยพื้นฐาน ไพโรพโทซิสมีกลไกระดับโมเลกุลเพื่อกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบที่รุนแรง และแนะนำให้ใช้เป็นรูปแบบหนึ่งของ ICD ในบางกรณี [33] แม้ว่าความเชื่อมโยงระหว่าง pyroptosis และภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งยังไม่ชัดเจน แต่การศึกษาจำนวนมากขึ้นแสดงให้เห็นว่าการกวาดล้างเนื้องอกที่ใช้ pyroptosis ทำได้โดยการขยายการกระตุ้นและการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ยิ่งไปกว่านั้น นอกเหนือจากการถูกกระตุ้นโดยธรรมชาติผ่านตัวกระตุ้นความเครียดและสวิตช์จากการตายของเซลล์ไปเป็นไพโรพโทซิสแล้ว เซลล์เนื้องอกแบบไพโรพโทซิสสามารถถูกกระตุ้นได้โดยตรงจากเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิด ซึ่งบ่งชี้ว่าไพโรพโทซิสอาจมีส่วนร่วมในวงจรตอบรับเชิงบวกในภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง ในส่วนต่อไปนี้ การตรวจสอบล่าสุดที่เกี่ยวข้องกับไพโรโทซิสในภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งจะถูกเน้นตามโปรตีน GSDM ที่เกี่ยวข้อง
ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย
คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity
【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
จีเอสดีเอ็มเอ
บอเรต (Phe-BF3) ร่วมกับการส่งมอบอนุภาคนาโนทองคำ (NP) Wang และคณะ รายงานว่าประสบความสำเร็จในการส่งไอโซฟอร์มของเมาส์ของ GSDMA, Gsdma3, คัดเลือกเข้าสู่ HeLa ของมนุษย์ (ปากมดลูก), เซลล์ EMT6 ของเมาส์ (สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) และเซลล์มะเร็งของเมาส์ 4 T1 (สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ซึ่งนำไปสู่ภาวะไพโรโทซิสใน 20–40% ของเซลล์ขึ้นอยู่กับเซลล์ เส้น [70]. เมื่อระบบนำส่งนี้ถูกนำไปใช้กับหนู BALB/c ที่ปลูกถ่ายใต้ผิวหนังด้วยเซลล์ T1 หรือ EMT6 4 เซลล์หลังจากการเติบโตสองสัปดาห์ การรักษาด้วย NP–Gsdma3 และ Phe-BF3 สามครั้ง โดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำหรือในเนื้องอก ส่งผลให้เนื้องอกหดตัวอย่างเห็นได้ชัด ; และหลังจากผ่านไป 25 วัน ภาระของเนื้องอกก็น้อยมาก ในการเปรียบเทียบ ไม่มีการหดตัวของเนื้องอกเมื่อฉีด NP – Gsdma3 หรือ Phe-BF3 เพียงอย่างเดียว หรือเมื่อ NP – Gsdma3 และ Phe-BF3 กลายพันธุ์ที่ไม่สร้างรูขุมขนกลายพันธุ์ถูกฉีดเข้าด้วยกัน แนะนำว่าฟังก์ชัน Gsdma3 จำเป็นต่อผลการต่อต้านเนื้องอกที่สังเกตได้ . สิ่งที่น่าสนใจคือในหนู BALB/c ที่ได้รับการรักษาด้วย NP – Gsdma3 และ Phe-BF3 พบว่า pyroptosis ในเซลล์เนื้องอก T1 น้อยกว่า 15% นั้นเพียงพอที่จะกำจัดการปลูกถ่ายเนื้องอกในเต้านมทั้งหมด อย่างไรก็ตาม ผลการถดถอยของเนื้องอกนี้ไม่พบในหนู Nu/Nu ที่ขาดทีเซลล์ที่เจริญเต็มที่ ซึ่งแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าผลการกำจัดเนื้องอกของไพโรปโทซิสแบบสื่อกลาง Gsdma3- อย่างน้อยในบางส่วนขึ้นอยู่กับระบบภูมิคุ้มกัน ด้วยเหตุนี้ การเพิ่มขึ้นของการแทรกซึมของทีเซลล์ CD3+ ทีเซลล์ เช่นเดียวกับการลดลงของเซลล์ควบคุม CD4+ FOXP3+ ทีในหนูเมาส์ BALB/c จึงพบได้เฉพาะในเนื้องอก 4 T1 เท่านั้น รับการรักษาด้วย NP– Gsdma3 และ Phe-BF3 นอกจากนี้ การลดลงของจำนวนเซลล์ CD4+ และ CD8+ ในแบบจำลองการรักษานี้ป้องกันการถดถอยของเนื้องอก ซึ่งหมายความว่าทั้งเซลล์ตัวช่วย CTL และ CD4+ T มีบทบาทที่ขาดไม่ได้ในระหว่างที่เกิดไพโรพโทซิส การกวาดล้างเนื้องอก เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้องอก T1 ที่ควบคุมด้วย PBS 4 ตัว การวิเคราะห์เพิ่มเติมยังเผยให้เห็นด้วยว่าในขณะที่ CD4+, CD8+, Natural Killer (NK) และจำนวนเซลล์มาโครฟาจ M1 เพิ่มขึ้นในการรักษา NP– Gsdma3 และ Phe-BF3 เนื้องอก จำนวนโมโนไซต์ นิวโทรฟิล เซลล์กดรับที่ได้มาจากไมอีลอยด์ และมาโครฟาจ M2 ลดลง นอกจากการเพิ่มระดับ IL-1 , IL-18 และ HMGB1 ในซีรั่มและเนื้องอกแล้ว ยีนเอฟเฟกต์กระตุ้นภูมิคุ้มกันและต้านเนื้องอกจำนวนมาก (เช่น Cd69, Gzma, Gzmb) ก็พบว่าได้รับการควบคุม และมียากดภูมิคุ้มกันและโปรเนื้องอกต่างๆ ยีน (เช่น Csf1, Vegfa, Cd274) ลดลงในเนื้องอก 4 T1 ที่รับการรักษาด้วย NP – Gsdma3 และ Phe-BF3 ในหนู BALB / c [70]
จีเอสดีเอ็มดี
Xi และเพื่อนร่วมงานมุ่งความสนใจไปที่ทีลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTL) โดยตรวจสอบการแสดงออกของยีน GSDM ของ CTL ที่เกี่ยวข้องกับตัวทำเครื่องหมายทีเซลล์ CD8+ ใน LUAD, มะเร็งเซลล์สความัสปอด (LUSC) และตัวอย่างเนื้องอกเมลาโนมาโดยใช้ข้อมูล จาก Cancer Genome Atlas (TCGA) [71] จากสมาชิกยีน GSDM ห้าตัว มีเพียงการแสดงออกของ GSDMD เท่านั้นที่แสดงความสัมพันธ์เชิงบวกกับยีนตัวทำเครื่องหมายทีเซลล์ CD8+ (เช่น CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB และ IFNG) ใน CTL ทั่วทั้งกลุ่มเนื้องอกทั้งสามกลุ่ม ความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการแสดงออกของ GSDMD และ CD8A, GZMB และ IFNG ใน CTL ก็พบได้ในเนื้องอกประเภทอื่น ๆ อีกมากมาย และในตัวอย่างเนื้องอกหลัก 30 ตัวอย่างจากผู้ป่วยที่มี NSCLC ซึ่งยืนยันเพิ่มเติมถึงความสัมพันธ์ที่เห็นจาก TCGA การศึกษาเพิ่มเติมเผยให้เห็นว่าการแสดงออกของ GSDMD ใน CTL ที่ถูกกระตุ้นจากหนู OT-1 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์เม็ดเลือดขาว naïve T ในทำนองเดียวกัน ทีเซลล์ CD8+ ของมนุษย์เพิ่มการควบคุม GSDMD หลังจากการกระตุ้นของพวกมัน และในตัวอย่างเนื้อเยื่อ LUAD และ LUSC พบโปรตีน GSDMD ในระดับสูงในลิมโฟไซต์ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอก (TIL) ในทีเซลล์ OT-1 และ CD8+ ที่กระตุ้นโดยมนุษย์ การกระตุ้นแคสเปส-11 หรือแคสเปส-4 ได้รับการปรับปรุงตามลำดับ และกำหนดเป้าหมายพวกมันด้วยกิ๊บสั้น RNA ที่ถูกลดทอน GSDMD ความแตกแยก เมื่อเปิดใช้งาน OT -1 T เซลล์ถูกเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์มะเร็งปอด Lewis ที่แสดงโอวัลบูมิน (3LL-OVA) พบว่าการแปลร่วมของ GSDMD และ GzmB ใน CTL ใกล้กับไซแนปส์ภูมิคุ้มกันของพวกมัน นอกจากนี้ความเป็นพิษต่อเซลล์ CTL ต่อเซลล์ 3LL-OVA ก็ลดลงหลังจากการล้มลงของ GSDMD ผลลัพธ์ที่คล้ายกันถูกบันทึกโดยใช้ CTL ของมนุษย์และเซลล์ H1299 NSCLC [71] เมื่อพิจารณาว่าวิธีสำคัญวิธีหนึ่งที่ CTL ฆ่าเซลล์เนื้องอกคือโดยการปล่อยโมเลกุลที่เป็นพิษต่อเซลล์เข้าไปในไซแนปส์ภูมิคุ้มกันที่พวกมันก่อตัวขึ้น มีการสันนิษฐานว่าการนำส่ง GSDMD และ GzmB ไปยังเซลล์มะเร็งเอฟเฟกต์อาจเป็นกลไกที่เป็นรากฐานของความเป็นพิษต่อเซลล์ของ CTL ที่เห็นใน การศึกษาครั้งนี้ [71]
จีเอสดีเอ็มบี
ไม่นานหลังจากรายงานของ Xi และเพื่อนร่วมงาน กลไกของการเกิด pyroptosis ของเซลล์เนื้องอกที่เกิดจาก NK และ CTL ผ่านการปลดปล่อยแกรนไซม์ได้รับการเสริมด้วยการศึกษาหลายชิ้น [33, 35, 72] ตรงกันข้ามกับ Xi et al. อย่างไรก็ตาม Zhou et al. มีส่วนเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ GzmA และ GSDMB มากกว่า GzmB และ GSDMD ในบรรทัดของเซลล์ที่พวกเขาตรวจสอบ สนับสนุนแนวคิดที่ว่าการตอบสนองของเซลล์ต่อ granzymes และ GSDMs เป็นบริบทและขึ้นอยู่กับประเภทของเซลล์ [35, 71] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พบว่าการบังคับแสดงออกของ GSDMB แต่ไม่มีสมาชิก GSDM อื่นๆ ในไตของตัวอ่อนมนุษย์ (HEK)- 293 ทีเซลล์ที่ขาดการแสดงออกภายนอกของ GSDM ทำให้เกิดการฆ่าแบบไพโรโทติกของทีเซลล์ 293 ตัวโดย NK ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงร่วมกัน{{10 }}เซลล์ MI [35] สิ่งที่น่าสนใจคือการฆ่าเซลล์ NK ที่ใช้สื่อกลาง GSDMB ดูเหมือนจะไม่ขึ้นกับแคสเปส เนื่องจากการรักษาด้วยสารยับยั้งแพน-แคสเปสไม่มีผล อย่างไรก็ตาม การยับยั้งแกรนไซม์หรือการสลายแกรนูลของเซลล์ NK และเพอร์ฟอริน ไม่เพียงแต่ขัดขวางไพโรโทซิสที่เกิดจากเซลล์ NK เท่านั้น แต่ยังขัดขวางความแตกแยกของ GSDMB ในเซลล์ 293 T อีกด้วย จากแกรนไซม์ของมนุษย์ห้าชนิดในเซลล์ HEK-293F พบว่ามีเพียง GzmA เท่านั้นที่แยก GSDMB อย่างรวดเร็วในรูปแบบที่คล้ายคลึงกับที่เห็นในการทดสอบการฆ่าเซลล์ NK เมื่อ GzmA ถูกอิเล็กโตรโพเรชันเข้าไปในเซลล์ 293 T ที่สร้างใหม่โดย GSDMB จะทำให้เกิดความแตกแยกของ GSDMB และการฆ่าแบบไพโรโทติกอย่างกว้างขวาง แต่เมื่อการกลายพันธุ์ GzmA S212A ที่ขาดโปรตีเอสได้รับการจัดอันดับด้วยไฟฟ้าหรือการกลายพันธุ์ GSDMB K244A ที่ไม่สามารถแยกออกได้หรือการกลายพันธุ์คู่ K229A / K244A ถูกแสดงออก การเหนี่ยวนำ pyroptosis ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในทำนองเดียวกัน GzmA-mediated cleavage ของ GSDMB เป็นสิ่งจำเป็นภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาสำหรับการฆ่า pyroptotic เซลล์ NK ของเซลล์ 293 T และการหยุดชะงักใด ๆ ของความแตกแยกเช่นการแสดงออกกลายพันธุ์ GSDMB ชี้เซลล์ 293 T ไปสู่การต้านทาน pyroptosis ในเซลล์มะเร็งของมนุษย์แสดงออกภายนอก GSDMB โดยเฉพาะ OE19 (มะเร็งหลอดอาหาร), SW837 (CRC) และ SKCO1 (CRC) แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าการนำส่ง GzmA ผ่านทางอิเล็กโตรโพเรชันหรือเพอร์ฟอรินเพียงพอที่จะกระตุ้นให้เกิดไพโรโทซิสที่ใช้สื่อกลาง GSDMB [35]
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สายเซลล์มะเร็งอื่นๆ ที่มีระดับ GSDMB ที่ประเมินค่าไม่ได้ เช่น OE33 (เซลล์มะเร็งหลอดอาหาร) และ HCC1954 (เซลล์มะเร็งเต้านม) อาจถูกชักนำให้เกิดการถอดรหัสเพื่อเพิ่มการแสดงออกของ GSDMB ผ่านการสัมผัสกับไซโตไคน์ซึ่งโดยทั่วไปจะปล่อยออกมาโดยเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ถูกกระตุ้น เช่น อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFN-) และเนื้องอกเนื้อร้ายแฟคเตอร์-อัลฟา (TNF-) [35] ในทางกลับกัน IFN-priming ช่วยเพิ่มการตายของเซลล์ pyroptotic อย่างมีนัยสำคัญในเซลล์จำนวนหนึ่งเหล่านี้ แม้ว่าผลกระทบนี้ในท้ายที่สุดจะขึ้นอยู่กับ GzmA ก็ตาม คล้ายกับการฟักตัวของพวกมันด้วยเซลล์ NK-92 MI, ทีเซลล์ 293 ทีเซลล์ที่แสดง CD19 และ GSDMB ถูกพบว่าผ่านการตัดแยกของ GSDMB และไพโรโทซิสเพื่อตอบสนองต่อการฟักตัวด้วยทีเซลล์ของแอนติ-CD19 ไคเมอริกแอนติเจนรีเซพเตอร์ (CAR) -T ของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม การเหนี่ยวนำความแตกแยกและไพโรพโทซิสนี้ไม่ได้เกิดขึ้นเมื่อ GSDMB เวอร์ชันที่ไม่สามารถแยกออกได้แสดงออกมาในเซลล์ 293 T หรือเมื่อ GZMA ล้มลงในเซลล์ CAR-T ก้าวไปข้างหน้า กลุ่มแสดงให้เห็นว่า แม้ว่า GSDMB จะไม่มีออร์โธล็อกในหนู แต่ CTL ที่สร้างจากหนูแปลงพันธุ์ OT{17}} สามารถใช้ GzmA ของเมาส์ (mGzmA) เพื่อแยก GSDMB ของมนุษย์และกระตุ้นให้เกิดไพโรโทซิสในเซลล์ MC38 CRC ของเมาส์ที่แสดง GSDMB ของมนุษย์ การใช้ความรู้นี้กับแบบจำลอง ในสัตว์ทดลอง กลุ่มนี้ไม่พบความแตกต่างที่เห็นได้ชัดเจนในการเจริญเติบโตของเซลล์ CT26 CRC ของเมาส์ที่แกะสลักในหนู BALB/c ไม่ว่า GSDMB ของมนุษย์จะถูกสร้างขึ้นใหม่ในเซลล์หรือไม่ก็ตาม ต่อมาถูกนำเสนอว่าการรับรู้เซลล์เนื้องอก CT26 โดย CTL ในแบบจำลองอาจถูกขัดขวางโดยอันตรกิริยาของโปรตีนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ 1 (PD-1)– ลิแกนด์ที่ถูกโปรแกรม-เดธ 1 (PD-L1) ดังนั้น ป้องกันการนำส่ง mGzmA ของ CTL ไปยังเซลล์ CT26 เป้าหมาย และการเหนี่ยวนำของไพโรโทซิสของเซลล์ CT26 อย่างน่าทึ่ง ด้วยการปิดกั้นการจับ PD-1-PD-L1 ในแบบจำลองผ่านการฉีดแอนติบอดี PD-1 กลุ่มจึงสามารถลดการเติบโตของเนื้องอก CT26 กลุ่มควบคุมได้เล็กน้อย และยับยั้งการเจริญเติบโตของ GSDMB- ของมนุษย์ได้เกือบทั้งหมด แสดงเนื้องอก CT26 การยับยั้งบางส่วนของการเติบโตของเนื้องอกยังพบได้ในเนื้องอก CT26 ซึ่งแสดงออกรูปแบบกลายพันธุ์คู่ที่ต้านทาน GzmA ของ GSDMB ภายใต้สภาวะของแอนติบอดี PD-1 แต่เฉพาะในขอบเขตที่ใกล้กับเนื้องอกกลุ่มควบคุมเท่านั้น กลุ่มยังรายงานการค้นพบที่คล้ายกันโดยใช้แบบจำลองเนื้องอกมะเร็งผิวหนังชนิด B16-F10 ที่ก้าวร้าวมากขึ้นในหนู C57BL/6 [35] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้ไม่เพียงแต่แสดงให้เห็นว่า pyroptosis ที่ใช้สื่อกลาง GSDMB ทำหน้าที่ปลายน้ำของ GzmA แต่เซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นพิษต่อเซลล์อาจส่ง GzmA ไปยังเซลล์มะเร็งที่แสดง GSDMB เพื่ออำนวยความสะดวกในการสร้างภูมิคุ้มกันต่อต้าน
GSDME
จางและคณะ ยังรายงานกลไกเดียวกันของการเหนี่ยวนำ pyroptosis โดยเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นพิษต่อเซลล์ แต่ชี้ไปที่การมีส่วนร่วมของ GSDME และ GzmB [33] จากการค้นพบเหล่านี้ แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของเมาส์ GSDME (mGSDME) ในเซลล์มะเร็งเต้านม 4T1E ของ murine ที่ถูกปลูกถ่ายเข้าไปในหนู BALB/c ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องนั้นยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก 4T1E อย่างมีนัยสำคัญ และนำไปสู่การเพิ่มขึ้นในการแทรกซึมของเซลล์ NK และมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAM) [33] นอกจากนี้ การแสดงออกของเซลล์ NK และ CD8+ TIL ของ GzmB และเพอร์โฟรินในเนื้องอกเหล่านี้เพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับการผลิต CD8+ TIL ของ IFN- และ TNF เมื่อถูกกระตุ้นโดยฟอร์โบล 12- ไมริสเตต { {11}}อะซิเตตและไอโอโนมัยซิน ในทางกลับกันการแสดงออกของ mGSDME เวอร์ชันไม่ทำงานหรือไม่สามารถแยกออกได้ในเซลล์ 4T1E ช่วยบรรเทาผลกระทบเหล่านี้ได้อย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่การทำให้ล้มลงของ mGSDME ในเนื้องอก EMT6 มีผลตรงกันข้าม เมื่อเซลล์เนื้องอก 4T1E ซึ่งแสดงโปรตีนเรืองแสงสีเขียวที่ได้รับการปรับปรุง (eGFP) ถูกปลูกฝังในหนูเหล่านี้ จำนวน CD8+ TIL ที่เป็นบวกของ eGFP จะถูกมองว่าสูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเซลล์ 4T1E แสดงออก mGSDME มากเกินไปเช่นกัน TILs ที่เป็นบวกของ eGFP ใน mGSDME ที่แสดงออกมากเกินไปของเนื้องอกก็มีการแสดงออกของ perforin ที่สูงขึ้นและการผลิตไซโตไคน์รองจากการย้อมสี GFP; และการเพิ่มขึ้นของ TAM ที่เป็นบวกของ eGFP เป็นสองเท่าในเนื้องอกเหล่านี้เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมบ่งชี้อย่างชัดเจนว่า phagocytosis ของเซลล์เนื้องอกมีมากขึ้น ซึ่งอาจช่วยส่งเสริมภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวต้านมะเร็งได้ เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการปราบปรามของเนื้องอกที่ใช้สื่อกลาง GSDME และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน หนู NSG ที่ไม่มีเซลล์เม็ดเลือดขาวที่โตเต็มที่ และหนู BALB/c ที่ขาด perforin ถูกใช้แยกกันโดยกลุ่มเพื่อเผยให้เห็นว่าผลการต่อต้านเนื้องอกของ GSDME นั้นเป็นทั้งเซลล์เม็ดเลือดขาวและ perforin- ขึ้นอยู่กับและเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของเซลล์ NK และ CD8+ ที จากการตรวจสอบเพิ่มเติม พบว่าสายพันธุ์เซลล์ NK YT ของมนุษย์สามารถกระตุ้นไพโรโทซิสในเซลล์ HeLa ที่แสดง GSDME และคาดเดาจากการทดลองโดยใช้เซลล์นิวโรบลาสโตมาของมนุษย์ SH-SY5Y ว่าการเหนี่ยวนำนี้เกิดขึ้นได้ผ่านทาง GzmB ซึ่งไม่เพียงแต่แยก GSDME ที่ ไซต์เดียวกันกับ caspase-3 แต่เปิดใช้งาน caspase ทางอ้อม-3 การทดลองวัคซีน/ความท้าทายยังแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าไพโรพโทซิสเป็นรูปแบบหนึ่งของ ICD ซึ่งสอดคล้องกับการแทรกซึมที่เพิ่มขึ้นและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตได้ในระหว่างการทดลองก่อนหน้านี้กับเซลล์ที่แสดงออกเกิน mGSDME [33]
การค้นพบนี้สอดคล้องกับผลการวิจัยของ Liu และคณะ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเซลล์ CAR-T สามารถกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ของเซลล์เนื้องอกที่ใช้ GSDME ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว B และเซลล์เนื้องอกที่เป็นของแข็งผ่านการปลดปล่อย perforin และ GzmB [72] ในทำนองเดียวกัน GzmB ก็แสดงให้เห็นว่าสามารถแยก GSDMB ได้อย่างรวดเร็วและกระตุ้นแคสเปส-3 ในเซลล์ Luc-Raji และ NALM- 6 แม้ว่าการปลดปล่อยและศักยภาพในการกระตุ้น pyroptosis ของเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิด B16 ของเมาส์นั้นขึ้นอยู่กับ CAR-T สัมพรรคภาพแอนติเจนของเนื้องอกในเซลล์และโดเมนการส่งสัญญาณร่วมหรือปริมาณของมันเมื่อปล่อยออกมา ตามลำดับ การบำบัดมาโครฟาจที่ได้มาจากมนุษย์ด้วยส่วนลอยเหนือตะกอนจากเซลล์ CD19-CAR-T ที่เพาะเลี้ยงร่วมกันและเซลล์มะเร็ง (NALM-6, Raji หรือเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด B หลัก) กระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นมาโครฟาจของแคสเปส{{14} }, การตัดแยกของ GSDMD และการปลดปล่อย IL-6 และ IL-1 อย่างไรก็ตาม การสังเกตเหล่านี้ไม่พบว่าเซลล์มะเร็งที่เพาะเลี้ยงบกพร่องใน GSDME หรือมาโครฟาจในแคสเปส-1, GSDMD หรือ NLRP3 นอกจากนี้ยังเผยให้เห็นอีกด้วยว่า ATP และ HMGB1 ในส่วนลอยเหนือตะกอนของไพโรพโทติกที่เพาะเลี้ยงร่วมนั้นเพียงพอตามลำดับในการส่งเสริมการหลั่ง IL-1 มาโครฟาจและการควบคุม IL-6 ตามลำดับ โดยภาพรวม การค้นพบเหล่านี้เป็นภาพล่วงหน้าที่เห็นในโมเดลเมาส์กลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์ (CRS) ที่เกิดจากเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว CAR-T (โดยใช้เซลล์ Raji หรือ NALM-6 ในหนูสีเบจที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรงรวมกัน) ซึ่งบ่งชี้ว่า CAR-T การบำบัดด้วยเซลล์ทำให้เกิด CRS ผ่าน pyroptosis ที่รองรับ GSDME แนวคิดนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมเมื่อมีการวิเคราะห์เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดบีปฐมภูมิจากผู้ป่วยก่อนการรักษาด้วยเซลล์ CD19-CAR T และแสดงให้เห็นว่าระดับ GSDME ที่เพิ่มขึ้นจะสัมพันธ์กับ CRS ที่รุนแรงมากขึ้น [72]
นอกเหนือจากนั้น เป็นที่น่าสังเกตว่าในการศึกษาที่แยกต่างหาก ไพโรโทซิสที่เกิดจากการรักษาในเซลล์มะเร็งผิวหนังผ่าน GSDME และแคสเปส-3 ช่วยส่งเสริมการปลดปล่อย HMGB1 ตามลำดับ และเชื่อมโยงโดยตรงกับการแทรกซึมของทั้งทีเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและเซลล์เดนไดรต์ที่ถูกกระตุ้น [73]. ดังนั้นจึงได้รับการแนะนำโดยกลุ่มว่า DAMP เช่น HMGB1 อาจกระตุ้นเซลล์เดนไดรติก ซึ่งในทางกลับกัน จะกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มจำนวนและการสุกของทีเซลล์ และมีส่วนช่วยในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก [73]
cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน
แนวโน้มของ pyroptosis ในการรักษาต้านมะเร็ง
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาจำนวนมากขึ้นได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้และศักยภาพในการรักษาของการควบคุม pyroptosis เพื่อสร้างภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง ผ่านการกำหนดเป้าหมายและวิธีการจัดส่งที่หลากหลาย (รูปที่ 2) การใช้อนุภาคขนาดเล็กที่ได้มาจากเซลล์เนื้องอก (TMP) เช่น Gao และคณะ ได้ส่ง methotrexate เข้าไปในเซลล์มะเร็งท่อน้ำดี (CCA) เพื่อกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางของ GSDME ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของมาโครฟาจจากผู้ป่วย และการจัดหานิวโทรฟิลไปยังบริเวณเนื้องอกเพื่อทำลายเนื้องอกที่สั่งการด้วยยา [74] ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อระบบนำส่ง methotrexate-TMP นี้ถูกฉีดเข้าไปในรูของท่อน้ำดีของผู้ป่วย CCA ที่อยู่นอกตับ ผู้ป่วย 25% พบว่ากระตุ้นการทำงานของนิวโทรฟิลและการแก้ปัญหาการอุดตันของทางเดินน้ำดี พบว่า pyroptosis ที่ใช้สื่อกลาง GSDME ได้รับการกระตุ้นในมะเร็งผิวหนังผ่านการรวมกันของสารยับยั้ง BRAF และ MEK ทำให้เกิดการแทรกซึม / การกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันและการถดถอยของมะเร็งผิวหนัง [73] ในอีกกลยุทธ์หนึ่ง เมตฟอร์มินซึ่งเป็นยาที่ใช้กันมากที่สุดในการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 ถูกนำมาใช้เพื่อยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งโดยการกระตุ้นไพโรโทซิสทางอ้อมผ่านแคสเปส-3 [75] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เมตฟอร์มินมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและกระตุ้นทางเดิน AMPK/SIRT1/NF-κB ซึ่งส่งเสริมการสะสม Bax และการปล่อยไซโตโครม c ซึ่งในทางกลับกันนำไปสู่การกระตุ้นแคสเปส-3 และความแตกแยกของ GSDME [75] สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กหลายชนิดที่กำหนดเป้าหมายไปที่มะเร็งปอดชนิดกลายพันธุ์ KRAS-, EGFR- หรือ ALK ยังถูกค้นพบเพื่อกระตุ้นให้เกิดการเสียชีวิตแบบ pyroptotic ผ่านทางแคสเปส-3- การแตกแยกที่เป็นสื่อกลางของ GSDME หลังจากการกระตุ้นวิถีอะพอพโทซิสจากภายในของไมโตคอนเดรีย [43] การค้นพบของกลุ่มชี้ให้เห็นว่าวิถี PCD ทั้งสองนี้ควบคุมซึ่งกันและกันและอาจใช้ pyroptosis เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาที่กำหนดเป้าหมายด้วยยาต้านมะเร็ง แม้ว่าผลกระทบนี้จะลดลงเมื่อการทำงานของ apoptotic ยังคงเหมือนเดิม [43] ในเซลล์มะเร็งเต้านม การรักษาด้วย RIG- 1 agonist กระตุ้นให้เกิดกระบวนการอะพอพโทซิสจากภายนอกและไพโรพโทซิส กระตุ้น STAT1 และ NF-κB และควบคุมคีโมไคน์ที่รับสมัครลิมโฟไซต์ [76] ดังนั้น การลดลงของการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมและการเติบโตของเนื้องอกจึงมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของเซลล์เม็ดเลือดขาวของเนื้องอกหลังจากการกระตุ้น RIG-1 ในหนูเมาส์ [76] แม้ว่าการเปลี่ยนจากการตายของเซลล์ไปเป็น pyroptosis ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ แต่พบว่าสารยับยั้ง NF-κB 13d ที่สังเคราะห์เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าสามารถจับกุมเซลล์มะเร็งในระยะ G2/M และเพื่อส่งเสริมสวิตช์นี้ [77] การรักษาด้วย 13d ยังสร้างผลต้านมะเร็งที่แข็งแกร่งในร่างกายในขณะที่แสดงความเป็นพิษต่ำ [77] คล้ายกับ L61H10 สารประกอบอีกชนิดหนึ่งรายงานว่ากระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนจากการตายของเซลล์ไปเป็นไพโรปโทซิส ซึ่งอาจผ่านการยับยั้ง NF-κB [78]
อุปสรรคสำคัญประการหนึ่งในการพัฒนากลยุทธ์ต้านมะเร็งที่ใช้ไพโรพโทซิสคือความจริงที่ว่ามะเร็งหลายชนิดควบคุมการแสดงออกของโปรตีน GSDM หรือแสดงรูปแบบที่กลายพันธุ์และไม่ทำงานของพวกมันอย่างมีนัยสำคัญ [33] โชคดีที่ภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกนี้ได้รับความสนใจจากนักวิจัยหลายคนที่เริ่มพัฒนาวิธีแก้ปัญหาที่ชาญฉลาด เช่น Fan และคณะ ผู้ซึ่งเข้าหาปัญหาผ่านการกำหนดเป้าหมายแบบอีพิเจเนติกส์ [79] ด้วยการใช้เดซิตาบีนเพื่อกำจัดเมทิลเลท GSDME ร่วมกับนาโนลิโปโซมที่มียาเคมีบำบัดที่กระตุ้นแคสเปส-3 กลุ่มนี้จึงสามารถกลับการระงับเสียง GSDME ในเซลล์เนื้องอกและชักนำให้เกิดไพโรโทซิสได้อย่างมีประสิทธิภาพ นอกเหนือจากการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก การแพร่กระจายของเนื้อร้าย และการกลับเป็นซ้ำแล้ว สูตรนี้ยังกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันผ่านการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่เกิดจากไพโรพโทซิส [79] เมื่อพิจารณาว่า 91% ของการกลายพันธุ์ GSDME ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมะเร็งประเมินโดย Zhang และคณะ พบว่าทำให้สูญเสียการทำงาน [33] อย่างไรก็ตาม มีการชี้นำว่าการกำหนดเป้าหมายแบบอีพีเจเนติกส์อาจไม่ใช่วิธีที่มีประสิทธิภาพในการกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ในผู้ป่วยบางราย การส่งโปรตีน GSDM ที่ทำงานได้ตรงเป้าหมายไปยังเซลล์มะเร็งผ่านนาโนเทคโนโลยี [70] อาจให้วิธีที่เชื่อถือได้และมีประสิทธิภาพในการหลีกเลี่ยงภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกนี้ อุปสรรคสำคัญอีกประการหนึ่งที่เผชิญกลยุทธ์การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดต้านมะเร็งเกือบทั้งหมดคือการควบคุมที่ผิดปกติซึ่งเกิดจากสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกัน เช่น ผ่านตัวรับแบบยับยั้ง เช่น PD-1 เพื่อแก้ไขปัญหานี้ Lu และคณะ เซลล์ NK92 ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมซึ่งมีตัวรับการแปลงต้นทุนเชิงไคเมอริก (CAR) ที่แปลงสัญญาณ PD ยับยั้ง-1 ไปเป็นสัญญาณกระตุ้น ซึ่งช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอกของเซลล์ต่อเซลล์มะเร็งปอด H1299 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ [80] ในหลอดทดลอง เซลล์ CR NK92 ฆ่าเซลล์ H1299 อย่างรวดเร็วผ่านไพโรโทซิสที่ใช้ GSDME และยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกอย่างมีนัยสำคัญในร่างกาย [80] เมื่อนำมาควบคู่ไปกับการสังเกตของ Liu และเพื่อนร่วมงานเกี่ยวกับ pyroptosis ที่เกิดจากเซลล์ CAR-T [72] ปรากฏว่าการสำรวจในอนาคตเกี่ยวกับการบำบัดด้วย CAR แม้ว่าจะมีความท้าทาย แต่ก็คุ้มค่าอย่างยิ่ง นอกจากนี้ จำนวนรายงานที่น่าตื่นเต้นและเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ที่การเหนี่ยวนำให้เกิดไพโรพโทซิสประสานกับสารยับยั้ง PD-1 เพื่อเปลี่ยนเนื้องอกที่ 'เย็น' ให้ 'ร้อน' บ่งบอกว่าเราเพิ่งเริ่มเข้าใจศักยภาพเชิงรวมกันของไพโรพโทซิส (รูปที่ 2) [35 , 70].
รูปที่ 2 Pyroptosis เพิ่มภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง 'เนื้องอกเย็น': เซลล์เนื้องอกสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคที่ทนทานต่อภูมิคุ้มกัน และหลีกเลี่ยงการตรวจจับและฆ่าภูมิคุ้มกันโดยการสรรหาเซลล์กดภูมิคุ้มกัน เพิ่มโปรตีนจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน ขัดขวางการนำเสนอแอนติเจน และปล่อยปัจจัยยับยั้งภูมิคุ้มกัน 'เนื้องอกที่ร้อนขึ้น': มีการใช้กลยุทธ์ต่างๆ เพื่อกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ของเซลล์เนื้องอกและเนื้องอก "ความร้อน" จากสภาวะที่ไม่มีภูมิคุ้มกัน 'เนื้องอกอุ่น': เซลล์เนื้องอก pyroptotic ปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและวัสดุที่สร้างภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นการกระตุ้นและการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกัน 'เนื้องอกร้อน': เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกแทรกซึมรับรู้และฆ่าเซลล์เนื้องอก และการฆ่านี้อาจมีส่วนร่วมในวงจรตอบรับเชิงบวกที่ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันเฉพาะเนื้องอก การกำจัดเนื้องอกอาจเพิ่มขึ้นอีกด้วยกลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสาน CAR-T, ทีเซลล์ตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก; CR-NK, เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติที่แปลงตัวรับแบบ chimeric costimulatory; DC, เซลล์เดนไดรติก; GSDMs, โปรตีนแกสทริน; HMGB1, โปรตีนกล่องกลุ่มความคล่องตัวสูง 1; IFN- , อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา; อิลลินอยส์, อินเตอร์ลิวคิน; MDSCs เซลล์ต้านที่ได้มาจากไมอีลอยด์; MHC ความซับซ้อนทางจุลพยาธิวิทยาที่สำคัญ NK เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ NP, อนุภาคนาโน; PD-L1, เดธลิแกนด์ที่ถูกโปรแกรมไว้ 1; PD-1, โปรตีนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ 1; TNF- ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก-อัลฟา; Tregs เซลล์ทีควบคุม
ข้อสรุปและมุมมองในอนาคต
ในโหมดการตายของเซลล์ที่มีการอักเสบ ไพโรพโทซิสมีบทบาทสำคัญในการปราบปรามเนื้องอกโดยการกระตุ้นให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกไปสู่การปฏิบัติ ในบางกรณี มีการเสนอแนะว่าการเหนี่ยวนำให้เกิด pyroptosis เพียงอย่างเดียวอาจเพียงพอที่จะขัดขวางการเจริญเติบโตของเนื้องอก แม้ว่าความแปรปรวนในประสิทธิผลและผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้อง (เช่น CRS ในการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T) บอกเป็นนัยว่าการจ้างงานทางคลินิกน่าจะมีประสิทธิผลมากที่สุดเมื่อ ใช้ร่วมกับวิธีการต้านมะเร็งอื่นๆ และปรับให้เหมาะกับผู้ป่วยแต่ละรายและมะเร็ง หนึ่งในความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดที่ต้องเผชิญกับการใช้ pyroptosis ในการรักษาดูเหมือนจะเป็นความผิดปกติในการแสดงออกและการทำงานของส่วนประกอบที่เกี่ยวข้องกับ pyroptosis ไม่เพียง แต่ในมะเร็งที่แตกต่างกันเท่านั้น แต่ยังรวมถึงภายในด้วย อย่างไรก็ตาม ความก้าวหน้าในระบบการกำหนดเป้าหมาย/การนำส่งระดับโมเลกุล พันธุกรรม และอีพิเจเนติกส์ ควบคู่ไปกับความแม่นยำและการแพทย์เฉพาะบุคคล ให้ความหวังว่าในไม่ช้าเราอาจมีเครื่องมือและความรู้ที่จำเป็นในการควบคุมกลไกอันทรงพลังเหล่านี้เป็นอาวุธต่อต้านมะเร็ง
อ้างอิง
1. วงศ์อาร์เอส การตายของเซลล์ในมะเร็ง: จากการเกิดโรคสู่การรักษา J Exp Clin มะเร็ง Res. 2554;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y และคณะ Pyroptosis: ขอบเขตใหม่ของโรคมะเร็ง เภสัชชีวเวช. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. ข้อมูลเชิงลึกล่าสุดเกี่ยวกับการอักเสบ, รูพรุนของกระเพาะอาหาร และ pyroptosis Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5):a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K และอื่นๆ บทบาทของการตายของเซลล์ในชีววิทยาและการรักษามะเร็ง โมลมะเร็ง 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H และคณะ ยาเคมีบำบัดจะกระตุ้นให้เกิดไพโรโทซิสผ่านทางแคสเปส-3 การแยกตัวของผู้บงการ ธรรมชาติ. 2560; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis ในชีววิทยาของเซลล์มะเร็ง โรคมะเร็ง 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, และคณะ Ferroptosis การตายของเซลล์รูปแบบใหม่: โอกาสและความท้าทายในโรคมะเร็ง เจ ฮีมาทอล ออนคอล 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. การตายของเซลล์มะเร็งภูมิคุ้มกันหลายรูปแบบอันเป็นผลมาจากการรักษาพิษต่อเซลล์ต้านมะเร็ง การตายของเซลล์แตกต่างกัน 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. อมารานเต้-เมนเดส จีพี, แอดเจเมียน เอส, บรังโก แอลเอ็ม, ซาเน็ตติ แอลซี, ไวน์ลิช อาร์, บอร์โตลูซี เคอาร์ ตัวรับการจดจำรูปแบบและเครื่องจักรโมเลกุลการตายของเซลล์โฮสต์ อิมมูนอลด้านหน้า 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J และอื่นๆ Ferroptosis, necroptosis และ pyroptosis ในภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง เจ ฮีมาทอล ออนคอล 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Salmonella typhimurium การบุกรุกทำให้เกิดการตายของเซลล์ในแมคโครฟาจที่ติดเชื้อ Proc Natl Acad วิทย์ 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. ไซคลินสกี้ เอ, พรีโวสต์ เอ็มซี, ซานโซเน็ตติ พีเจ Shigella flexneri ทำให้เกิดการตายของเซลล์ในแมคโครฟาจที่ติดเชื้อ ธรรมชาติ. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0
13. ฮิลบี เอช มอส เจ เฮอร์ช ดี เฉิน วาย อารอนเดล เจ บาเนอร์จี เอส และคณะ อะพอพโทซิสที่เกิดจากชิเกลลาขึ้นอยู่กับแคสเปส-1 ซึ่งจับกับ IpaB เจ ไบโอล เคม. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. ฟิงค์ เอสแอล, คุกสัน บีที แคสเปส-1-การสร้างรูขุมขนขึ้นอยู่กับระหว่างไพโรโทซิสทำให้เกิดการสลายออสโมซิสของมาโครฟาจโฮสต์ที่ติดเชื้อ เซลล์ไมโครไบโอล 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y และอื่นๆ การกระตุ้นการอักเสบทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดและการตายของโฮสต์ผ่าน pyroptosis ภูมิคุ้มกัน 2019;50(6):1401–11. e1404.
16 Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. บทบาทของ pyroptosis ในโรคหลอดเลือดหัวใจ เซลล์โปรลิฟ 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. การอักเสบในโรคทางระบบประสาทและระบบประสาทเสื่อม EMBO โมลเมด 2019; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O และคณะ การตายของเซลล์โดยไพโรโทซิสทำให้เกิดการสูญเสีย CD4 ทีเซลล์ในการติดเชื้อ HIV-1 ธรรมชาติ. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M และคณะ NLRP3 pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางในการกระตุ้นการอักเสบทำให้รุนแรงขึ้นทำให้กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดขาดเลือด / การบาดเจ็บกลับคืนสู่สภาพเดิมในหนูเบาหวาน Oxid Med Cell Longev 2017;2017.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y และคณะ ข้อมูลเชิงลึกเชิงโครงสร้างของ GSDMD เปิดเผยพื้นฐานของการยับยั้งอัตโนมัติของ GSDMD ในเซลล์ pyroptosis Proc Natl Acad วิทย์ 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Caspase-1 การแยกโปรตีนอัตโนมัติเป็นสิ่งจำเป็นที่แตกต่างกันสำหรับฟังก์ชันการอักเสบของ NLRP1b และ NLRP3 Proc Natl Acad วิทย์ 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P และคณะ แคสเปสที่อักเสบคือตัวรับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของ LPS ในเซลล์ ธรรมชาติ. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K, และคณะ การกระตุ้น TLR ควบคุมไอโซฟอร์มรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายที่ปล่อยออกมาระหว่างไพโรโทซิส EMBO เจ. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, และคณะ กลไกโครงสร้างสำหรับการกำหนดเป้าหมาย GSDMD โดย caspases ที่ประมวลผลอัตโนมัติใน pyroptosis เซลล์ 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J, และคณะ แคสเปสเป้าหมายการกระตุ้นการอักเสบที่ไม่เป็นที่ยอมรับแบบ noncanonical -11 ธรรมชาติ. 2554; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, และคณะ แคสเปส-11 แยกแก๊สเดอร์มิน D สำหรับการส่งสัญญาณการอักเสบที่ไม่เป็นที่ยอมรับ ธรรมชาติ. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T และอื่นๆ การลดลงของ GSDMD ลดการแพร่กระจายของเนื้องอกผ่านทาง apoptotic ไมโตคอนเดรียภายในและการยับยั้งการส่งสัญญาณ EGFR / Akt และทำนายการพยากรณ์โรคที่ดีในมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก ตัวแทนออนคอล 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. ซึจิยะ เค, นากาจิมะ เอส, โฮโซจิมะ เอส, เหงียน DT, ฮัตโตริ ที, เลอ TM, และคณะ แคสเปส-1 เริ่มต้นการตายของเซลล์ในกรณีที่ไม่มีชุมชน gasdermin D. Nat 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, และคณะ วิถีอะพอพโทติกที่ขึ้นอยู่กับ ASC และแคสเปส-8-แยกจากการอักเสบของ NLRC4 ในมาโครฟาจ ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ และคณะ การตายของเซลล์จากภายนอกและภายในกระตุ้นการทำงานของ pannexin-1 เพื่อขับเคลื่อนการประกอบที่ทำให้เกิดการอักเสบของ NLRP 3 EMBO เจ. 2019;38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA และคณะ ความแตกแยกของ Caspase -8 –8 ขึ้นอยู่กับ gasdermin D ส่งเสริมการป้องกันด้วยยาต้านจุลชีพ แต่ให้ความอ่อนไหวต่อการเสียชีวิตที่เกิดจาก TNF วิทยาศาสตรบัณฑิต 2020; 6(47):eabc3465.
32. ไอซาวะ อี, คาราซาวะ ที, วาตานาเบะ เอส, โคมาดะ ที, คิมูระ เอช, คามาตะ อาร์ และอื่นๆ ไพโรโทซิสที่ไม่สมบูรณ์ที่ขึ้นกับ GSDME ยอมให้มีการปลดปล่อย IL-1 แบบเลือกสรรภายใต้การยับยั้งแคสเปส-1 ไอไซแอนซ์. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X และอื่น ๆ Gasdermin E ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกโดยกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก ธรรมชาติ. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9
34 Li L, Li Y, Bai Y. บทบาทของ GSDMB ใน Pyroptosis และมะเร็ง มะเร็งจัดการ Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, และคณะ Granzyme A จากเซลล์เม็ดเลือดขาวที่เป็นพิษต่อเซลล์จะแยก GSDMB เพื่อกระตุ้น pyroptosis ในเซลล์เป้าหมาย ศาสตร์. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, และคณะ การแสดงออกของแกสเดอร์มิน C ที่เป็นสื่อกลางของ PD-L1- จะเปลี่ยนการตายของเซลล์ไปเป็นไพโรโทซิสในเซลล์มะเร็งและเอื้อต่อการตายของเนื้องอก แนทเซลล์ไบโอล 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, เบอร์เกอร์ริ่ง BM ข้อมูลเชิงลึกที่เกิดขึ้นใหม่เกี่ยวกับบทบาทของผู้บงการในการติดเชื้อและโรคอักเสบ คลินิกทรานส์ อิมมูนอล 2020;9(10):e1186.
38 Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. บทบาทหลายแง่มุมของเส้นทางการตายของเซลล์ pyroptotic ในมะเร็ง โรคมะเร็ง 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. HMGB1 ที่ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์เยื่อบุผิว pyroptotic ที่ใช้ GSDME มีส่วนร่วมในการสร้างเนื้องอกของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ใหญ่ผ่านทาง ERK1/2 เจ ฮีมาทอล ออนคอล 2020;13(1):1–11.
40. วัคกิลา เจ, ลอตเซ่ มอนแทนา. การอักเสบและเนื้อร้ายส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอก แนท เรอ อิมมูนอล. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X และคณะ Simvastatin ยับยั้งการแพร่กระจายและการย้ายถิ่นของมะเร็งปอดชนิดไม่เล็กผ่าน pyroptosis Int J Biol วิทย์ 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z และอื่นๆ ยาเคมีบำบัดพาคลิแทกเซลและซิสพลาตินชักนำให้เกิดไพโรโทซิสในเซลล์มะเร็งปอด A549 แตกต่างกันโดยการกระตุ้นแคสเปส-3/GSDME อะพอพโทซิส 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y, และคณะ การรักษาแบบกำหนดเป้าหมายระดับโมเลกุลทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื้องอก pyroptotic ที่เกิดขึ้นพร้อมกันและขึ้นอยู่กับ GSDME คลินิกมะเร็ง Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X และคณะ Alpinumisoflavone ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งตับและการแพร่กระจายผ่าน pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางของ NLRP3 ตัวแทนเภสัชกรรม 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, และคณะ Pyroptosis เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของมะเร็งเซลล์ตับของมนุษย์ Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. แอร์เกเอต้า-เรดอนโด เอ็ม, ซาร์ริโอ ดี, โมลินา-เครสโป อา, เมเกียส ดี, โมตา เอ, โรโจเซบาสเตียน เอ, และคณะ Gasdermin-B ส่งเสริมการบุกรุกและการแพร่กระจายในเซลล์มะเร็งเต้านม กรุณาหนึ่ง 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. โพล.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y, และคณะ เมทิลเลชั่นของ DFNA5 เพิ่มความเสี่ยงของการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองในมะเร็งเต้านมของมนุษย์ ชุมชน Biochem Biophys Res 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. การแสดงออกของแคสเปส-1 ในเนื้อเยื่อมะเร็งเต้านมและผลกระทบต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์ การตายของเซลล์ และการบุกรุก ออนคอล เล็ตต์. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G และคณะ การแสดงออกที่มากเกินไปของ NLRP1 มีความสัมพันธ์กับการเกิดเนื้องอกและการแพร่กระจายของเนื้องอกในเต้านมของมนุษย์ ไบโอเมด เรส อินเตอร์เนชั่นแนล 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, และคณะ Gasdermin C ได้รับการควบคุมโดยการหยุดการทำงานของการเปลี่ยนตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตประเภท II เมื่อมี APC กลายพันธุ์ ซึ่งส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็งลำไส้ใหญ่ กรุณาหนึ่ง 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G, และคณะ เมทิลเลชั่นโปรโมเตอร์ที่ผิดปกติและฤทธิ์ยับยั้งเนื้องอกของยีน DFNA5 ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ อองโคยีน 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, และคณะ การขาดการแสดงออกของ melanoma 2 (AIM2) ในเซลล์เนื้องอกมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการรอดชีวิตที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ อินท์ เจ แคนเซอร์. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, บูธ CJ, Strowig T, Jin C, และคณะ การสร้างเนื้องอกที่เกิดจากการอักเสบในลำไส้ใหญ่ถูกควบคุมโดยแคสเปส-1 และ NLRC4 Proc Natl Acad วิทย์ 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z, และคณะ DAC สามารถฟื้นฟูการแสดงออกของ NALP1 เพื่อยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในมะเร็งลำไส้ใหญ่ โรคการตายของเซลล์ 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K และคณะ GASDERMIN ถูกระงับบ่อยครั้งในมะเร็งกระเพาะอาหาร เป็นเป้าหมายของ LMO1 ในการส่งสัญญาณอะพอพโทติกที่ขึ้นกับ TGF{2}} อองโคยีน 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T และอื่นๆ การแสดงออกและการทำงานที่โดดเด่นของยีนตระกูล GSDM สี่ยีน (GSDMA-D) ในเยื่อบุผิวทางเดินอาหารส่วนบนที่ปกติและเป็นมะเร็ง ยีน โครโมโซม มะเร็ง 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, และคณะ การลดลงของแกสทรินดีส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็งกระเพาะอาหารโดยควบคุมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับวัฏจักรของเซลล์ เจ ดิ๊ก ดิส. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. อากิโนะ เค, โตโยต้า เอ็ม, ซูซูกิ เอช, อิมาอิ ที, มารุยามะ อาร์, คุซาโนะ เอ็ม, และคณะ การจำแนก DFNA5 เป็นเป้าหมายของการยับยั้งการทำงานของ epigenetic ในมะเร็งกระเพาะอาหาร วิทยามะเร็ง 2550;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, ซื้อ K, Hermans C, Broeckx G, และคณะ การกำหนดผลในการยับยั้งเนื้องอกที่อาจเกิดขึ้นของ GSDME ในแบบจำลองเมาส์มะเร็งลำไส้ที่เกิดจากสารเคมีและดัดแปลงพันธุกรรม โรคมะเร็ง 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, และคณะ miRNA-214 ยับยั้งการแพร่กระจายและการย้ายถิ่นของเซลล์ในเซลล์ไกลโอมาที่มีเป้าหมายเป็นแคสเพส 1 ที่เกี่ยวข้องกับไพโรโทซิส ออนคอลเรส 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W และอื่น ๆ การสูญเสียการแสดงออกของ AIM2 ส่งเสริมการลุกลามของมะเร็งตับผ่านการเปิดใช้งานเส้นทาง mTOR-S6K1 Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. ไจ่ ซี, แซมซั่น เจเอ็ม, ยามาอุจิ ที, วาดดี พีเค, มัตสึโมโตะ วาย, ไดนาเรลโล แคลิฟอร์เนีย และคณะ เซ็นเซอร์การอักเสบ NLRP1 ช่วยให้เกิดการดื้อยาต่อเทโมโซโลไมด์ในมะเร็งผิวหนังของมนุษย์ โรคมะเร็ง 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM และคณะ NLRP1 ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกโดยเพิ่มการกระตุ้นการอักเสบและยับยั้งการตายของเซลล์ในมะเร็งผิวหนังระยะลุกลาม อองโคยีน 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. การสูญเสียแคสเปส-1 และการแสดงออกของโปรตีนแคสเปส-3 ในมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ มะเร็ง Res 2544; 61(3):1227–32.
65 Wang M, Chen X, Zhang Y. หน้าที่ทางชีวภาพของ Gasdermins ในมะเร็ง: จากกลไกระดับโมเลกุลไปจนถึงศักยภาพในการรักษา ฟรอนท์เซลล์เดฟไบโอล 2021;9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: กลไกและโรค การถ่ายโอนสัญญาณ Tar 2021;6(1):1–21.
67 Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. การวิเคราะห์ Methylation ของ Gasdermin E แสดงให้เห็นถึงคำมั่นสัญญาที่ดีในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ โรคมะเร็ง 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, และคณะ Pyroptosis: รูปแบบใหม่ของการตายของเซลล์ในการต่อสู้กับโรคมะเร็ง J Exp Clin มะเร็ง Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, และคณะ การตรวจหาการตายของเซลล์ภูมิคุ้มกันและความเกี่ยวข้องในการรักษาโรคมะเร็ง โรคการตายของเซลล์ 2020;11(11):1–13, 1013 https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, และคณะ ระบบ bioorthogonal เผยการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งของ pyroptosis ธรรมชาติ. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T และอื่นๆ GSDMD จำเป็นสำหรับการตอบสนองของเอฟเฟคเตอร์ CD8+ ทีเซลล์ต่อเซลล์มะเร็งปอด อินท์ อิมมูโนฟาร์มาคอล 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T และอื่นๆ Gasdermin E– E-mediated เซลล์เป้าหมาย pyroptosis โดยเซลล์ CAR T ทำให้เกิดอาการปล่อยไซโตไคน์ วิทย์อิมมูนอล. 2020;5(43)
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, และคณะ สารยับยั้ง BRAF และ MEK กลายพันธุ์ควบคุมสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอกผ่านไพโรโทซิส มะเร็งดิสคอฟ 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.ซีดี-19-0672
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y และคณะ ไมโครเวซิเคิลที่ได้มาจากเซลล์เนื้องอกที่บรรจุ Methotrexate สามารถบรรเทาอาการอุดตันของทางเดินน้ำดีในผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีนอกตับได้ แนท ไบโอเมด อิงลิช. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0
75 Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metformin เปิดใช้งานทางเดิน AMPK/SIRT1/NF- κB และทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเพื่อขับเคลื่อน pyroptosis ของเซลล์มะเร็งที่ใช้สื่อกลาง GSDME วัฏจักรของเซลล์ 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI และคณะ ตัวเอก RIG-I ที่ออกฤทธิ์ทางการรักษาทำให้เกิดการฆ่าเซลล์เนื้องอกที่สร้างภูมิคุ้มกันในมะเร็งเต้านม มะเร็ง Res 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, และคณะ ออกแบบและเพิ่มประสิทธิภาพ Nsubstituted EF 24 ให้เป็นสารยับยั้ง NF-κBที่มีประสิทธิผลและความเป็นพิษต่ำสำหรับการรักษามะเร็งปอดผ่านสวิตช์จากการตายของเซลล์ไปเป็นไพโรปโทซิส ยาเคมีชีวภาพ Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X และคณะ อนุพันธ์ของไทโอไพรันที่มีความเป็นพิษต่อหนูต่ำและมีศักยภาพในการรักษาโรคมะเร็งปอดซึ่งออกฤทธิ์ผ่านสวิตช์อะพอพโทซิส-ทู-ไพโรพโทซิสที่เป็นสื่อกลางของ NF-κB อะพอพโทซิส 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-ป
79. พัดลม JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R, และคณะ pyroptosis เซลล์เนื้องอกที่ใช้ Epigenetics เพื่อเพิ่มผลทางภูมิคุ้มกันของสารนาโนเคมีบำบัด นาโน เล็ท. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T, และคณะ ตัวรับ PD1- NKG2D-41BB แบบไคเมอริกชนิดใหม่เพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอกของเซลล์ NK92 ต่อเซลล์มะเร็งปอด H1299 ของมนุษย์โดยการกระตุ้นไพโรโทซิส โมล อิมมูนอล. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
