ผลการป้องกันของ Tubuloside B ต่อการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจาก TNF

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

Min DENG, Jin-yuan ZHAO, Xiao-dong JU, Peng-fei TU, Yong JIANG, Zheng-bin LI

อะพอพโทซิสมีบทบาทสำคัญต่อสภาวะสมดุลในกระบวนการเซลล์ต่างๆ รวมทั้งในการพัฒนาระบบประสาท[1] การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อาจนำไปสู่สภาวะทางพยาธิวิทยาต่างๆ เช่น สมองขาดเลือด[2,3] ความผิดปกติของระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคฮันติงตัน และเส้นโลหิตตีบด้านข้างอะไมโอโทรฟิก[4-7]; เช่นเดียวกับโรคไข้สมองอักเสบที่ล่าช้าหลังจากพิษคาร์บอนมอนอกไซด์เฉียบพลัน[8] หลักฐานหลายบรรทัดชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความไม่สมดุลของเซลล์ระหว่างการผลิตและการกำจัดชนิดออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS) ทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทและเนื้อร้าย[9-11] ดังนั้นจึงควรระบุสารประกอบที่สามารถต่อต้านการกระทำที่เป็นอันตรายของ ROS และทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระในการปกป้องเซลล์ประสาทจากอะพอพโทซิส.

ทูบูโลไซด์ บีเป็นหนึ่งใน phenylethanoids ที่แยกได้จากลำต้นของCistancheซัลซ่า ยาสมุนไพรจีน ซึ่งเป็นยาดิบที่สำคัญที่ใช้เป็นทั้งสารต่อต้านซีลีเนียมและสารต้านความเมื่อยล้า[12] ฟีนิลทานอยด์หลายชนิดแสดงให้เห็นว่ามีคุณสมบัติในการขับอนุมูลอิสระและป้องกันการบาดเจ็บที่เป็นพิษที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน[13-15] Tumor necrosis factor-alpha (TNF ) เป็นสารรบกวนที่เป็นพิษเนื่องจากมีบทบาทสำคัญในโรคทางระบบประสาท ความตายโดยเนื้อร้ายอย่างใดอย่างหนึ่งหรืออะพอพโทซิสได้รับการตอบสนองต่อ TNF [16] การศึกษาจำนวนมากแนะนำว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในกลไกของเซลล์ที่อาศัย TNFอะพอพโทซิส. ระดับ ROS ที่เพิ่มขึ้นได้รับการบันทึกไว้ในเซลล์หลังการรักษาด้วย TNF [17,18] และการเสียชีวิตจาก TNF สามารถยับยั้งได้โดยอนุมูลอิสระ [19] ดังนั้นเราจึงศึกษาว่าทูบูโลไซด์ บีสามารถป้องกัน TNF ที่เหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสและความเครียดออกซิเดชันในเซลล์ประสาท SH-SY5Y ที่เพาะเลี้ยง

Cistanchesซัลซ่า (CA Mey) G Beck ชนิดหนึ่งของCistanchesที่อยู่ในวงศ์ Orobanchaceae เป็นพืชกาฝากที่มีถิ่นกำเนิดอยู่ทางตะวันตกเฉียงเหนือของจีน ลำต้นของพืชชนิดนี้เป็นยาแผนโบราณที่สำคัญของจีน และใช้สำหรับโรคไต ภาวะมีบุตรยากของเพศหญิง ตกขาวผิดปกติ โรคประสาทอ่อน และอาการท้องผูกในวัยชราอันเนื่องมาจากความเฉื่อยของลำไส้ใหญ่ ส่วนประกอบสำคัญของสมุนไพรนี้คือ ฟีนิลทานอยด์ไกลโคไซด์[28] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ผลการศึกษาหลายชิ้นเน้นย้ำถึงหน้าที่ของทูบูโลไซด์ บีในการส่งเสริมกิจกรรมทางเภสัชวิทยาและชีวภาพต่างๆ[13-15] อย่างไรก็ตาม กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่รองรับการกระทำนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ จากการศึกษาในปัจจุบันพบว่าทูบูโลไซด์ บีมีผลในการป้องกันระบบประสาทอย่างมีนัยสำคัญต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNF ในเซลล์ SH-SY5Yneuronal โดยคงการทำงานของไมโตคอนเดรีย ลดการสร้าง ROS ลดระดับแคลเซียมภายในเซลล์ และยับยั้งกิจกรรมของแคสเปส-3ผ่านกลไกการต้านอนุมูลอิสระ กลไกเหล่านี้อาจเกิดจากฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทของทูบูโลไซด์ บีหรือมีปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยอื่นๆ และอาจส่งผลให้อัตราส่วนของ . ลดลงอะพอพโทซิสในเซลล์

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าสารออกซิไดซ์หรือโปรออกซิแดนท์เป็นสารควบคุมที่สำคัญของอะพอพโทซิสและสามารถชักนำให้อะพอพโทซิส[29,30]. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นองค์ประกอบทั่วไปของการตายของเซลล์ที่เกิดจากอะพอพโทซิสซึ่งเกิดจากสิ่งเร้าต่างๆ เช่น TNF และการสัมผัสสารพิษจากสิ่งแวดล้อม ซึ่งโดยปกติแล้วจะไม่ออกแรงออกซิไดซ์โดยตรง บทบาทสำคัญของความเครียดออกซิเดชันในอะพอพโทซิสได้รับการสนับสนุนอย่างมากจากความสามารถของสารต้านอนุมูลอิสระในเซลล์ต่างๆ ในการสกัดกั้นการตายของเซลล์จากอะพอพโทซิสที่เกิดจากสารที่หลากหลาย[31] สารประกอบที่มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระอาจมีผลในการป้องกันในสถานการณ์ต่างๆ ของความผิดปกติของเซลล์ผ่านการขับอนุมูลอิสระ[32] นอกจากนี้ มีรายงานว่าไกลโคไซด์ฟีนิลโพรพานอยด์หลายชนิดมีคุณสมบัติในการขับอนุมูลอิสระและป้องกันการบาดเจ็บที่เป็นพิษที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ตามแนวคิดนี้ เราพบว่าทูบูโลไซด์ บีลดระดับของ ROS ที่เกิดจาก TNF ซึ่งอาจป้องกันเซลล์ประสาทจากอะพอพโทซิสโดยการขับออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาภายในเซลล์โดยตรง

หลักฐานจำนวนมากชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการทำงานของไมโตคอนเดรียมีส่วนอย่างยิ่งในกระบวนการอะพอพโทติก[33] ความผิดปกติของสภาวะสมดุลของแคลเซียมและการเปลี่ยนแปลงของศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียพบว่ากระตุ้นการเปิดรูพรุนการเปลี่ยนผ่านของไมโตคอนเดรีย (MPTP) หรือกระตุ้นการปลดปล่อยไซโตโครมซีผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับ MPTP ซึ่งรับผิดชอบโดยตรงในการกระตุ้นน้ำตก apoptotic และอาจนำหน้านิวเคลียร์ สัญญาณของอะพอพโทซิส[34]. การเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีเหล่านี้อาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของไมโตคอนเดรีย[35] ข้อเท็จจริงที่ว่าทูบูโลไซด์ บียับยั้งการลดลงของศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและลดการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมภายในเซลล์ที่เกิดจาก TNF ชี้ให้เห็นว่าทูบูโลไซด์บีอาจมีความสามารถในการต่อต้านความเป็นพิษของ TNF โดยการยับยั้งการเปิด MPTP และยับยั้งความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย

สิ่งเร้าภายนอกสามารถเริ่มต้นได้อะพอพโทซิสผ่านกลไกข้างต้นและอาจมาบรรจบกันบนเส้นทางแคสเปสเพื่อดำเนินการขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการอะพอพโทติก[36] โปรตีเอสในตระกูลแคสเปสประกอบด้วยสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอย่างน้อย 14 ตัวที่แสดงออกในเซลล์เกือบทุกประเภทเป็นโพรเอ็นไซม์ที่ไม่ออกฤทธิ์ (ไซโมเจน) ซึ่งได้รับการประมวลผลและกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าโปรอะพอพโทซิสที่หลากหลาย[37] แคสเปส{{4 }} เป็นสมาชิกปลายน้ำของ caspase cascade และทำหน้าที่เป็นตัวกลางในเฟสการดำเนินการ เมื่อแคสเปส-3 สารตั้งต้นโปรตีน CPP32 ถูกกระตุ้นโดยสัญญาณต้นน้ำ เช่น การปลดปล่อยไซโตโครมซีของไมโตคอนเดรีย แคสเปสที่ออกฤทธิ์-3จะแยกสารตกค้างของแอสพาเทตที่จำเพาะในโปรตีนด้วยฟังก์ชันโครงสร้าง การดูแลทำความสะอาด และการควบคุมต่างๆ[{{ 8}}]. เหตุการณ์สลายโปรตีนเหล่านี้สามารถนำไปสู่การตายของเซลล์และนำไปสู่การกระจายตัวของดีเอ็นเอและการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของนิวเคลียร์ ดังนั้น สารที่สามารถยับยั้งการทำงานของแคสเปส-3 อาจปกป้องเซลล์จากการตายของเซลล์[2,31] เนื่องจากทูบูโลไซด์ บียับยั้งการออกฤทธิ์ของแคสเปส-3อย่างเด่นชัดในเซลล์ที่บำบัดด้วย TNF มันมีความสามารถในการป้องกันระบบประสาท

สรุปแล้ว,ทูบูโลไซด์ บีมีผลป้องกันแบบมัลติฟังก์ชั่นในเซลล์ประสาทที่เสียหาย เพราะมันทรงพลังแอนตี้อะพอพโทซิสและกิจกรรมความเครียดจากสารต้านอนุมูลอิสระ มันอาจจะใช้สำหรับทางคลินิกในความบกพร่องทางระบบประสาทและทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ประสาทอะพอพโทซิส.