การลุกลามของโรคไตเรื้อรังที่ไม่ใช่โรคเบาหวานที่เป็นที่ยอมรับถูกระงับโดยการรักษาด้วยเมตฟอร์มินในหนู Ⅱ

ความเสี่ยงของภาวะกรดแลคติคสามารถจัดการได้ในระหว่างการรักษาด้วยเมตฟอร์มินในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่จัดตั้งขึ้น

แม้ว่าการรักษาด้วยเมตฟอร์มินจะแสดงความสามารถในการชะลอการลุกลามไปแล้วก็ตามก่อตั้ง CKDต้องสังเกตว่ามีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าในสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยเมตฟอร์มิน(รูปที่ 5) อย่างไรก็ตาม เพื่อต่อสู้และลดความเสี่ยงของภาวะกรดแลคติค นั่นก็คือเพิ่มระดับแลคเตทมีการปรับขนาดยาเมตฟอร์มิน (ดูวิธีการ) ซึ่งส่งผลให้ค่าเมื่อสิ้นสุดการศึกษาลดลง (รูปที่ 6)

สูตรสมุนไพรสำหรับผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง

เมตฟอร์มินทำให้เกิดรูปแบบการแสดงออกทางโปรตีโอมิกที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญพัฒนาการ และวิถีแห่งวัย

การวิเคราะห์เชิงอนุพันธ์โปรตีโอมิกของCKD ที่ได้รับเมตฟอร์มินสัตว์กับสัตว์ CKD ที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ( P < 0.05) ของโปรตีนในไต 195 รายการ (83 รายการที่ได้รับการควบคุมและ 112 รายการที่ได้รับการควบคุม) ในสัปดาห์ที่ 9 (ตารางเสริม S2) เพื่อระบุเส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมโดยเมตฟอร์มิน เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและโปรตีนขั้นต่ำได้ถูกสร้างขึ้น (//www. networkanalyst.ca/) และสอบปากคำโดยใช้ฐานข้อมูลเส้นทางการส่งสัญญาณ KEGG สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดชุดของวิถีทางที่เชื่อมโยงกับวิถีทางพัฒนาการ (เช่น การส่งสัญญาณของฮิปโป) และการแก่ชรา (เช่น การส่งสัญญาณของ FoxO) เช่นเดียวกับกิจกรรมเมตาบอลิซึม (เช่น เมแทบอลิซึมของไพรูเวต การส่งสัญญาณของอะดีโนซีน โมโนฟอสเฟต ไคเนส [AMPK])

เกี่ยวกับคะแนนการตกแต่งและความน่าจะเป็นพบคำอธิบายประกอบที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับเส้นทางการส่งสัญญาณของฮิปโป (รูปที่ 7) เพื่อยืนยันความสำคัญของการส่งสัญญาณฮิปโปในการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับเมตฟอร์มินในแบบจำลอง CKD การวิเคราะห์การเป็นตัวแทนมากเกินไปของโปรตีนการแสดงออกที่แตกต่างกันหลัก (DEP) รายการยังเน้นถึงความสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณฮิปโปที่มีการจัดลำดับความสำคัญต่อการตอบสนองของเมตฟอร์มิน ดังนั้นความน่าจะเป็นในการเสริมสมรรถนะที่สำคัญที่สุด (โดยใช้การวิเคราะห์ WikiPathways) ถูกพบสำหรับเส้นทาง HippoMerlin Signaling Dysregulation (WP4541) (รูปที่ 8) นอกจากนี้ ทางเดิน kynurenine ยังมีการเติมอย่างมีนัยสำคัญโดยการตอบสนองโปรตีโอมิกที่เกี่ยวข้องกับเมตฟอร์มินในแบบจำลอง CKD อันที่จริงข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่า kynureninase ซึ่งเป็นเอนไซม์ของทางเดิน kynurenine ซึ่งเป็นเส้นทางหลักของ catabolism ของโพรไบโอเป็นโปรตีนที่มีอัตราส่วนการแสดงออกที่ได้รับการควบคุมสูงที่สุด (ทำให้เป็นมาตรฐานเป็นพื้นหลังและเปลี่ยน log2) นั่นคือ 9.55 เท่าในเมตฟอร์มิน สัตว์ที่ได้รับการรักษาเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ได้รับยานพาหนะ (ตารางเสริม S2)

รูปที่ 3|ผลของเมตฟอร์มินต่อเปอร์เซ็นต์พื้นที่โฆษณาคั่นระหว่างหน้า Col1a1 และการแสดงออกของ Tgfb ส่วนไตที่เป็นกรด – ชิฟฟ์ – เปื้อนเป็นระยะ (ก) เปอร์เซ็นต์พื้นที่โฆษณาคั่นระหว่างหน้า (b,c), นิพจน์ Col1a1 (d,e) และนิพจน์ Tgfb (f,g) ในโรคไตเรื้อรังหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเมตฟอร์มินหรือยานพาหนะเริ่มต้นที่ 4 (b,d,f) หรือ 5 สัปดาห์ (c,e,g) หลังจากการชักนำให้เกิดโรคไตเรื้อรัง ข้อมูลถูกนำเสนอเป็น SEM เฉลี่ย แท่ง 0.05, **P < 0.01, ***P < {{10}}.{{17 }}01 และ ****P < 0.0001 เทียบกับยานพาหนะ P < 0.05 และ P < 0.01 เทียบกับสัปดาห์ที่ 4 และ 5 #P < ¼ 100 มม. *P < 0.05 เทียบกับสัตว์ควบคุมที่มีการทำงานของไตปกติ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการรับชมภาพนี้ โปรดดูบทความออนไลน์ที่ www.kidney-international.org

รูปที่ 4|ผลของเมตฟอร์มินกับการอักเสบ- (a) แอนติเจนทั่วไปของเม็ดเลือดขาว (CD45) - ส่วนไตที่เปื้อน ผลบวกของ CD45 (เปอร์เซ็นต์พื้นที่) (b,c), การแสดงออก TNFa (d,e) และการแสดงออก CD68 (f,g) ในโรคไตเรื้อรังหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเมตฟอร์มินหรือยานพาหนะเริ่มต้นที่ 4 (b,d,f) หรือ 5 สัปดาห์ (c,e,g) หลังจากการชักนำให้เกิดโรคไตเรื้อรัง ข้อมูลถูกนำเสนอเป็น SEM เฉลี่ย แท่ง ¼ 100 มม. *P < 0.05 และ **P < 0.01 เทียบกับยานพาหนะ P < 0.05 เทียบกับสัปดาห์ที่ 4 และ 5 #P < 0.05 เทียบกับสัตว์ควบคุมที่มีการทำงานของไตปกติ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการดูภาพนี้ โปรดดูบทความเวอร์ชันออนไลน์ที่www.kidney-international.org

รูปที่ 5|เส้นโค้งการอยู่รอดของหนูโรคไตเรื้อรังที่รักษาด้วยเมตฟอร์มิน (a, b), คานากลิโฟลซิน (c) หรือยานพาหนะที่เริ่มต้น 4 (a, c) หรือ 5 สัปดาห์ (b) หลังจากการชักนำให้เกิดโรคไตเรื้อรัง

One of the key features found within functional networks is the aspect of persistent homology,36 in which repeating patterns are seen at multiple levels of network interrogation. To generate a multilevel interrogation of the initial metformin-associated DEP list (195 proteins), we assessed the latent text association of these proteins with concept terms aligned with the physiology of CKD and metformin treatment (i.e., glucose metabolism, proliferation, senescence, fibrosis, macrophage, aging, cytokine, filtration, inflammation, diabetes, tubule, kidney failure, immune function; Supplementary Figure S4). To investigate the presence of a persistent homology at the signaling level for these different groups of proteins (based on their number of concept correlations) we performed WikiPathways analysis for the protein groups defined by >ความสัมพันธ์ 6 รายการและความสัมพันธ์อย่างน้อย 4, 3, 2 หรือ 1 รายการ จากนั้น เราประเมินโดยใช้แผนภาพ 6- ที่กำหนดของ Edwards-Venn ว่าเส้นทางการส่งสัญญาณที่มีประชากรอย่างมีนัยสำคัญนั้นพบได้ทั่วไปในรายการ DEP แบบเต็ม (โปรตีน 195 ชนิด) และวิถีทางที่บรรจุโดยรายการความสัมพันธ์ที่แตกต่างกันเหล่านี้หรือไม่ (รูปที่ 9) เราพบว่ามี 7 เส้นทางที่ใช้ได้ทั่วไปในการซักถามชุดข้อมูลทุกระดับ รวมถึงเส้นทาง HippoMerlin Dysregulation นอกจากนี้ เส้นทางการแยกสัญญาณของ HippoMerlin Signaling Dysregulation ยังแสดงคะแนนการเพิ่มคุณค่าที่แข็งแกร่งที่สุดในชุดข้อมูลโปรตีนทุกระดับ (ตารางเสริม S3) การสอบสวนนี้แสดงให้เห็นในลักษณะที่เป็นกลางว่าระบบการส่งสัญญาณของฮิปโปเป็นผู้ควบคุมการตอบสนองของเมตฟอร์มินในโรคไตวายเรื้อรังในการสอบสวนหลายระดับ เป็นที่น่าสังเกตว่าเราพบในระดับ mRNA ที่ Yap1 หนึ่งในโปรตีนการส่งสัญญาณที่สำคัญที่สุดของเส้นทางการส่งสัญญาณของฮิปโป และเป้าหมายดาวน์สตรีม 2 เป้าหมาย ซึ่งก่อนหน้านี้รู้จักกันในชื่อปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (Ctgf) และตัวเหนี่ยวนำการสร้างหลอดเลือดที่อุดมด้วยซิสเตอีน 61 (Cyr61 ) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อให้ยาเมตฟอร์มินหลังจากโรคไตวายเรื้อรังที่เกิดจากอะดีนีนเป็นเวลา 4 สัปดาห์ (รูปที่ 10)

ปริมาณ canagliflozin ที่กระตุ้นให้เกิด Glycosuria ไม่สามารถลดการทำงานของไตและการสลายตัวทางจุลพยาธิวิทยาได้

ผลลัพธ์เบื้องต้นที่คาดหวังของหนูที่ได้รับเมตฟอร์มินสนับสนุนให้เรารวมกลุ่มสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยคานากลิโฟลซินด้วย พร้อมด้วยกลุ่มยานพาหนะที่เกี่ยวข้องในการศึกษาปัจจุบันของเรา การทำงานของคานากลิโฟลซินเกี่ยวกับความสามารถในการยับยั้งการดูดซึมกลูโคสในท่อไตกลับแสดงให้เห็นโดยความสามารถในการเพิ่มการขับถ่ายกลูโคสในปัสสาวะ ที่นี่เราพบว่าการขับถ่ายกลูโคสในปัสสาวะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยคานากลิโฟลซิน เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะ ในสัปดาห์ที่ 6 และ 8 (P < 0.0001; รูปที่ 11) อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วยคานากลิโฟลซินเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยยานพาหนะ โรคไตวายเรื้อรังที่ไม่เป็นเบาหวานที่จัดตั้งขึ้นนั้นล้มเหลวในการยับยั้งการเพิ่มขึ้นของครีเอตินีนในซีรั่มตามที่ระบุโดยระดับครีเอตินีนในซีรั่มในสัปดาห์ที่ 8 (รูปที่ 12a) ดังนั้น การลดลงของการกวาดล้างครีเอตินีนในขณะที่ CKD ดำเนินไป ไม่ได้รับผลกระทบจากการรักษาด้วยคานากลิโฟลซิน (รูปที่ 12b) ตรงกันข้ามกับการรักษาด้วยเมตฟอร์มิน จากข้อมูลการทำงานของไตของเรา การรักษาด้วยคานากลิโฟลซินล้มเหลวในการเปลี่ยนแปลงพื้นที่คั่นระหว่างหน้า (รูปที่ 12c และ d) นอกจากนี้ยังไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระดับ mRNA ของ Col1a1, Tnfa, Tgfb, Yap1, Ctgf และ Cyr61 ระหว่างสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะและ canagliflozin (รูปที่ 12e – j)

รูปที่ 6|ผลของเมตฟอร์มินต่อระดับแลคเตทในเลือด ระดับแลคเตทในเลือดของหนูโรคไตเรื้อรัง (CKD) ที่รักษาด้วยเมตฟอร์มิน m(a,b), คานากลิโฟลซิน (c) หรือยานพาหนะที่เริ่มต้นที่ 4 (a,c) หรือ 5 สัปดาห์ (b) หลังจากการชักนำให้เกิดโรคไตเรื้อรัง ข้อมูลถูกนำเสนอเป็น SEM เฉลี่ย ไม่ได้วัดระดับแลคเตตในสัปดาห์ที่ 8 เนื่องจากเลือดที่ได้รับผ่านทาง retro-orbital plexus แทนที่จะเป็นหลอดเลือดดำหางถูกนำมาใช้ในการฆ่า ซึ่งนำไปสู่ผลลัพธ์ที่บิดเบี้ยว *P < 0.05 เทียบกับยานพาหนะ; #P < 0.05 เทียบกับสัปดาห์ที่ 0