ส่วนที่ 2: ผลการป้องกันของไฮโดรเจนซัลไฟด์ต่อไต (ทบทวน)

สอบถามรายละเอียดเพิ่มเติมได้ที่tina.xiang@wecistanche.com

5. บทบาทของ H2S ในโรคไต

อาการบาดเจ็บที่ไต. การศึกษาก่อนหน้านี้ของเราเปิดเผยว่าระดับการแสดงออกของ CBS และ CSE ซึ่งเป็นเอนไซม์สองตัวที่ผลิต H2S ลดลงในเนื้อเยื่อไตหลังการอุดตันทางเดินปัสสาวะ (42) การศึกษาในร่างกายยังแสดงให้เห็นว่าการเสริมด้วยผู้บริจาค H2S เพื่อให้ H2S เพียงพอ การบาดเจ็บของไตดีขึ้น (42); กลไกและวิถีทางโมเลกุลที่เกี่ยวข้องสัมพันธ์กับแบบจำลองโรคที่ศึกษา การบาดเจ็บของไตสามารถแบ่งออกเป็นสองประเภท:ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน(AKI) และโรคไต.AKI อาจเกิดขึ้นอันเป็นผลมาจากการขาดเลือดขาดเลือด-เลือดกลับคืนมา (ภาวะเลือดออกหรือภาวะช็อกจากการติดเชื้อในกระแสเลือด) หรือหลังจากได้รับสารพิษ (เช่น คอนทราสต์ที่เสริมไอโอดีน อะมิโนไกลโคไซด์ และซิสพลาติน) CKD เกิดขึ้นในรอยโรคระหว่างไตและท่อไต เช่น โรคไตจากเบาหวาน ( diabetic nephropathy) DN)และโรคไตจากความดันโลหิตสูง ท่ามกลางสาเหตุอื่นๆ (43)

คลิกที่นี่เพื่อทราบประโยชน์ของสารสกัดจาก cistanche tubulosa

การบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดขาดเลือด (IRI) ในกระบวนการปลูกถ่ายไต การหยุดไหลเวียนของเลือดในไตชั่วคราวจะนำไปสู่การบาดเจ็บจากการขาดเลือดเฉียบพลัน และการกลับเป็นซ้ำจะช่วยเพิ่มความเสียหายต่อการทำงานและโครงสร้างต่อไตของมนุษย์ กล่าวคือการขาดเลือดของไต - อาการบาดเจ็บที่การกลับเป็นซ้ำ(ไออาร์ไอ). การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าหลังจากเกิดภาวะขาดเลือดกลับในไต ซีรั่มและเนื้อเยื่อมีระดับ IL และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอกเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด (TNF-) ควบคู่ไปกับตัวบ่งชี้การอักเสบอื่น ๆ ความเข้มข้นของ malondialdehyde (MDA) ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ซูเปอร์ออกไซด์ dismutase (SOD) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ กิจกรรมและเนื้อร้ายท่อไต; ในทางกลับกัน แสดงให้เห็นว่าผู้บริจาค H2S Na, S สามารถลดการอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และความเสียหายของไตได้อย่างมีนัยสำคัญ ดังแสดงในรูปที่ 4 (44) ระดับ MDA ที่เพิ่มขึ้นและกิจกรรมที่ลดลงของ SOD ได้รับการแสดงเพื่อส่งเสริมลิพิดเปอร์ออกซิเดชันและควบคุมปัจจัยนิวเคลียร์ KB(NF-KB), IL-2 และรีเซพเตอร์คล้ายค่าโทร-4(TLR{{11) }}) ซึ่งสามารถกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการตายของเซลล์ไต (45) สารยับยั้ง CSE, propargyl glycine หรือสารยับยั้ง CBS, hydroxylamine ได้รับการแสดงเพื่อทำให้ AKI และ apoptosis รุนแรงขึ้น โดยมีปัจจัยกระตุ้นการอักเสบในระดับที่สูงขึ้น และระดับ NF-xB (P65) และ phosphorylated (p) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ -อะพอพโทซิสที่ควบคุมสัญญาณไคเนส 1 และปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ p-TNFR 2 การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มาพร้อมกับระดับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ TLR-2 และ TLR-4 ซึ่งบ่งชี้ว่าการตอบสนองการอักเสบและการตายของเซลล์ที่มี TLR เป็นสื่อกลาง ยังเกี่ยวข้องกับ IRI ของไต (46)

AP39 ผู้บริจาค H2S ที่เป็นเป้าหมายของไมโตคอนเดรียได้รับรายงานว่าปรับปรุงการรอดชีวิตและการทำงานของการปลูกถ่ายไตของผู้บริจาคอย่างมีนัยสำคัญ และลดการตายของเซลล์และเนื้อร้าย (47,48) แสดงให้เห็นว่า H2S ช่วยลดการตายของเซลล์อะพอพโทซิสและเนื้อร้ายระหว่างการเก็บรักษาด้วยการแช่แข็งของไตของผู้บริจาค และอาจเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและการทำงานของไตที่ปลูกถ่ายโดยควบคุมศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและลดการผลิตออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS) (47) ความเครียดที่เกิดจากออกซิเดชันที่เกิดจากกลูโคสออกซิเดสสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ซึ่งลดระดับของ ATP ในเซลล์เยื่อบุผิวของไต เพิ่มการก่อตัวของ ROS ของเซลล์ที่ความเข้มข้นค่อนข้างสูงและส่งเสริมการตายของเซลล์ การศึกษาก่อนหน้านี้โดยใช้การทดลองทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย พบว่าการปรับสภาพด้วย AP39 มีผลในการป้องกันที่ขึ้นกับความเข้มข้นของ IRI ของไต โดยมีผลที่สำคัญที่สุดที่สังเกตพบที่ความเข้มข้น 300 nml- (48) การป้องกัน H2S ของ AP39 สูงกว่า GYY4137 1,000X ซึ่งเป็นผู้บริจาค H2S จากภายนอกที่ไม่เฉพาะเจาะจง (47) นอกจากนี้ H2S อาจลดการตอบสนองต่อการอักเสบโดยการยับยั้งการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Nod2 และยับยั้งประเภท เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับขยะมาโครฟาจเพื่อควบคุม autophagy ที่เกิดจากความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมให้สูงขึ้นเพื่อปกป้องไตจาก IRI (49) อย่างไรก็ตาม วิธีที่ H2S ดำเนินการกับเป้าหมายเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน

การศึกษาเกี่ยวกับการจัดเก็บการปลูกถ่ายไตยังแสดงให้เห็นว่าการจัดเก็บการบริจาคแบบคงที่ในระยะยาวหลังจากไตเสียชีวิต (DCD) ที่ 21 องศาในสารละลาย UW ที่เสริมด้วย AP39 อาจเพิ่มกิจกรรมของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตและลดเนื้อร้ายของเนื้อเยื่อเมื่อเทียบกับไฟฟ้าสถิตในระยะยาว การจัดเก็บที่อุณหภูมิ 4 องศาเซลเซียสในสารละลาย UW อย่างไรก็ตาม ผลการทดลองยังเปิดเผยว่าสารละลาย UW ที่เสริมด้วย AP39 แสดงผลการป้องกันเซลล์ที่ดีขึ้นที่ 4 องศา เมื่อเทียบกับที่ 21 องศา (50) ซึ่งสอดคล้องกับการจัดเก็บด้วยความเย็นแบบคงที่ (SCS) และการแพร่กระจายของเครื่องจักรด้วยความเย็นแบบต่อเนื่องที่ใช้กันทั่วไปในคลินิกของเรา อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่าการรักษาอวัยวะไว้ที่อุณหภูมิทางสรีรวิทยา (37C) เช่น การถ่ายเลือดด้วยเครื่องอุณหภูมิปกติ อาจคุ้มค่าที่จะศึกษาเพื่อป้องกันความเสียหายต่ออวัยวะที่ปลูกถ่ายที่เกิดจากอุณหภูมิต่ำ (51) การทำงานของไตได้รับการเปิดเผยว่าจะดีขึ้นในไตที่ได้รับการปลูกถ่ายซึ่งเก็บไว้ที่อุณหภูมิทางสรีรวิทยาปกติเมื่อเทียบกับไตที่เก็บไว้ในสภาวะเย็น (52) ในการศึกษาก่อนหน้านี้ ไตจากผู้บริจาคแบบขยายเกณฑ์ (ECD) มักจะถูกทำให้บริสุทธิ์ในหลอดทดลองเป็นเวลา 63±16 นาทีด้วยสารละลายที่มีเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ปราศจากพลาสมาที่อุณหภูมิเฉลี่ย 34.6 องศา และเปรียบเทียบกับไตที่มีภาวะ ECD 47 ไตที่มี CSC ในกลุ่มควบคุม ผลการศึกษาพบว่า ไตของผู้บริจาคทั้งหมดได้รับการปลูกถ่ายเรียบร้อยแล้วโดยมีการทำงานของไตที่ดี (53) นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าการถ่ายเลือดด้วยเครื่อง sub-normothermic ของการปลูกถ่ายสุกร DCD ที่ 20 องศาสามารถปรับปรุงการพยากรณ์โรคของการปลูกถ่ายเมื่อเปรียบเทียบกับการให้เลือดไปเลี้ยงด้วยเครื่องลดอุณหภูมิและ SCS (54) . ดังนั้นควรศึกษาผลกระทบของ H2S และอุณหภูมิในการเก็บรักษาของไตที่ปลูกถ่ายเพิ่มเติมเพื่อกำหนดสภาวะการเก็บรักษาที่เหมาะสมที่สุด

พิษต่อไตของยา Cisplatin เป็นยาเคมีบำบัดทั่วไปที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในคลินิก ซิสพลาตินโดยการปรับลดระดับการแสดงออกของ CSE เป็นที่ทราบกันดีว่าขัดขวางการสร้าง H_S และนำไปสู่ความตายของเซลล์ท่อส่วนต้น ซึ่งทำให้เกิดความเป็นพิษต่อไต มีรายงานผู้บริจาค HS NaHS และ GYY4137 เพื่อลดการตายของเซลล์ที่เกิดจากซิสพลาตินและความเป็นพิษต่อไต (55) การศึกษาก่อนหน้านี้เปิดเผยว่า H2S สามารถเพิ่ม S-sulfhydrylation ของ Cys256, Cys259, Cys280 และ Cys283 ของ deacetylase sirtuin ที่ขึ้นกับ NAD-3 (SIRT3) ซึ่งกระตุ้น deacetylation ของโปรตีนเป้าหมาย ไดนามินเหมือน 120 โปรตีน kDa (OPAl), ATP synthase และ SOD2 ซึ่งช่วยลดการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรียและเพิ่มการผลิต ATP และด้วยเหตุนี้จึงลดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน (56) นอกจากนี้ H2S อาจยับยั้งการสร้าง ROS และ MAPK ภายในเซลล์โดยการยับยั้งการทำงานของ NADPH oxidase ซึ่งเกี่ยวข้องกับผลการวัลคาไนเซชันของ HS ต่อหน่วยย่อย NADPH ออกซิเดส P47PHOx(55) ในขณะที่ลดกิจกรรมของ NADPH ออกซิเดส H2S อาจกระตุ้นการย้ายนิวเคลียร์ของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียสอีรีทรอยด์ 2-แฟคเตอร์ 2(Nrf2) เพื่อยับยั้งการผลิต ROS ในเซลล์ การทดลองเพิ่มเติมเปิดเผยว่าผู้ให้ H2S จากภายนอกนำไปสู่การเกิดฟอสโฟรีเลชันของ Akt และการทำให้เป็นไดเมอไรเซชันของโปรตีน 1(Keapl) ที่คล้ายเคลช์ มีรายงานว่าการยับยั้งการกระตุ้น Akt ไม่เพียงแต่ทำให้การเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ Nrf2 อ่อนแอลงเท่านั้น แต่ยังลดผลกระทบในการป้องกันของผู้บริจาค H2S จากภายนอก (57) ด้วย H2S สามารถกระตุ้นการโยกย้าย Nrf2 ไปยังนิวเคลียสได้โดยการหรี่ Keapl จึงส่งเสริมการแสดงออกของสารต้านอนุมูลอิสระยีน(58). ดังนั้น H2S จึงถูกตั้งสมมติฐานเพื่อยับยั้งการผลิต ROS ในเซลล์ผ่าน Akt/Keapl และการกระตุ้น MAPK ซึ่งเป็นสื่อกลางในการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ Nrf2 นอกจากนี้ยังอาจยับยั้งการผลิต ROS ในเซลล์โดยการลดการทำงานของ NADPH oxidase การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า H2S จากภายนอกมีบทบาทในการป้องกันไตในพิษต่อไตที่เกิดจากไซโคลฟอสฟาไมด์ ซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ Nrf2 และโปรตีนต้านอนุมูลอิสระที่ปลายน้ำ เช่น heme oxygenase-1(HO-1) และลดลง กลูตาไธโอนและ SOD ในเนื้อเยื่อไต (57,59) ดังแสดงในรูปที่ 4

ผลทางจุลพยาธิวิทยาของการศึกษาก่อนหน้านี้เปิดเผยว่าเนื้อเยื่อไตของกลุ่มซิสพลาตินมีผลบวกต่อการแสดงออกของโปรตีนเดสมิน โดยมีอาการบาดเจ็บที่โพโดไซต์อย่างเด่นชัด ปริมาณเมซานเจียลที่เพิ่มขึ้น และการเพิ่มจำนวนเซลล์มีเซนเชียลเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การบำบัดด้วย NaHS สามารถปรับปรุงการบาดเจ็บของ podocyte และเพิ่มระดับโปรตีน nephrin (60) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า H2S อาจปรับปรุงอาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากซิสพลาตินโดยการปกป้องเซลล์พอโดไซต์ของไต ในการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก gentamicin ในหนู NaHS ลดระดับ NO และ TNF ของไตอย่างมีนัยสำคัญในขณะที่เพิ่มความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระโดยรวม (T-AOC), HO-1 และ IL-10 ระดับและลดการเพิ่มขึ้น ใน NOS ที่กระตุ้นการทำงานของไต (iNOS) ในขณะที่เพิ่มระดับ eNOS Zinc protoporphyrin (ตัวยับยั้งการคัดเลือก HO-1) ​​สามารถย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้และปิดกั้นต้านการอักเสบและฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระของ H2S(61) ดังนั้น H2S อาจทำหน้าที่ต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระในการปกป้อง AKI ส่วนหนึ่งโดยอาศัยเส้นทาง CO/NO และกลไกนี้อาจทำงานเพื่อลดระดับ NO เป็นหลัก หรือเพื่อปรับผลกระทบของ NO โดยการเพิ่มระดับ CO (61 ).

DN. หนู DN ที่เกิดจากสเตรปโตมัยซินแสดงให้เห็นว่ามีการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่โดดเด่น โดยมีการเสื่อมของไตอย่างเห็นได้ชัดและความไม่เพียงพอ กิจกรรมที่ลดลงของ SIRT1 และ SOD และเพิ่มการแสดงออกสัมพัทธ์ของแคสเปส-3, p53 และ MDA; อย่างไรก็ตาม NaHS อาจปรับปรุงการทำงานของไต โดยแสดงเป็นการลดระดับยูเรียและครีเอตินีนในซีรัม และเครื่องหมายของการบาดเจ็บที่ไต และการกลับรายการของตัวบ่งชี้ดังกล่าวของ DN (62,63) ช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP (Karp) และช่องแคลเซียมชนิด L นั้นสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของระดับ ROS และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในเซลล์ไต DN NaHS อาจเพิ่ม T-AOC และลดระดับ NO ทั้งหมดในแบบจำลองหนูของ DN และการใช้สารยับยั้ง Kap อาจเพิ่ม T-AOC ต่อไปและลดระดับ NO (62) ดังนั้น กลไกการป้องกันการทำงานของ H2S บน DN ส่วนหนึ่งอาจขึ้นอยู่กับผลของการกระตุ้นช่องทาง KATp ที่เป็นสื่อกลางต่อสารต้านอนุมูลอิสระในเนื้อเยื่อไตและ NO

ในการศึกษาก่อนหน้านี้ การบาดเจ็บของไตถูกจำลองในหนูเมาส์ C57BL/6J และ Akita(C57BL/6JIns2Akita) ภายใต้สภาพแวดล้อมที่มีน้ำตาลกลูโคสสูง และการทดลองแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของไซโตพลาสซึม Ca² บวกกับการไหลเข้า การกระตุ้นของไมโทคอนเดรียเมทริกซ์โปรตีน ไซโคลฟิลิน D(CypD) , เพิ่มการเปิดการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของยล, การสูญเสียศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและการระเบิดออกซิเดชัน ผู้บริจาค H2S GYY4137 สามารถลดผลกระทบดังกล่าวหลังการรักษา N-methyl-D-aspartate receptor-R1 (NMDA-RI)blocker MK-801 ยังพบผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกัน ซึ่งยืนยันเพิ่มเติมว่าฟังก์ชัน H2S อาจเกี่ยวข้องกับ NMDA-R1(64) H2S ได้รับรายงานไปยัง ลด Ca2 ภายในเซลล์โดยการยับยั้ง NMDA-R1-สื่อกลางการไหลเข้าของ Ca2*ion และด้วยเหตุนี้จึงลดการกระตุ้น CypD ที่ขึ้นกับ Ca2 plus เพื่อส่งผลให้เกิดการเปิดรูพรุนการเปลี่ยนผ่านของไมโตคอนเดรียและการสูญเสียศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย ผลกระทบเหล่านี้อาจหลีกเลี่ยงความเสียหายต่อสัณฐานวิทยาและการทำงานของไมโตคอนเดรีย อาจทำให้เกิดการระบาดของสารออกซิเจนที่ใช้งานอยู่ และป้องกันเซลล์ไตที่เป็นโรคเบาหวานจากการบาดเจ็บจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ดังแสดงในรูปที่ 4 ในการทดลองตอบสนองต่อปริมาณรังสีเพื่อประเมินผลการป้องกันของ H2S ต่อ DN ไต พบว่าในขนาดยา 100 โมล/กก./วัน กิจกรรม/การแสดงออกของ SIRT1 กลับสู่ภาวะปกติ และการทำงานของไตของหนู DN ดีขึ้น (63) อย่างไรก็ตาม การศึกษาก่อนหน้านี้ไม่ได้ให้รายละเอียดเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่าง SIRT1 กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบ และกลไกระดับโมเลกุลของการกระทำระหว่างพวกมันยังคงต้องศึกษาเพิ่มเติม

พังผืดของไต ความเสียหายระยะยาวต่อไตจากปัจจัยต่างๆ สามารถนำไปสู่การเกิดพังผืดของไตได้ ในไตของหนูที่เป็นเบาหวาน การบำบัดด้วย NaHS ปรับลดการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง- 1 (TGF- 1) ไคเนสที่ควบคุมสัญญาณภายนอกเซลล์ 1/2(ERK1/2) สารยับยั้งเนื้อเยื่อของเมทัลโลโปรตีน (TIMPs) ) และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMPs) ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของการเกิดพังผืดในไต (65,66) พังผืดของไตเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ TGF- /Smad, การกระตุ้นโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK), การแสดงออกของ ERK1/2 และการควบคุม MMP/TIMP (65,66) ดังแสดงในรูปที่ 5

สารประกอบที่ปลดปล่อย H2S ใหม่คือ S-propylcysteine ​​ถูกเปิดเผยว่ายับยั้งระดับการแสดงออกของ mRNA ของ fibulin ระดับน้ำตาลในเลือดสูงและคอลลาเจนชนิดที่ 4 เช่นเดียวกับการเพิ่มจำนวนและการเจริญเติบโตมากเกินไปของเซลล์ mesangial การทดลองเพิ่มเติมยืนยันว่าสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ TGF- 1-และ Smad3- (67)

หลังจากการอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) ในหนูลูอิสเพศผู้ การรักษาด้วย H2S แสดงให้เห็นว่าลดระดับครีเอตินินในเลือดและโปรตีนในปัสสาวะ/อัตราการขับถ่ายของครีเอตินิน และเนื้อเยื่อแสดงการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ EMT ที่ลดลง ได้แก่ ไฟโบรเนกติน วิเมนติน Smad2 TGF{{3 }} และ TGF- 1 รีเซพเตอร์ (TR)I การวิเคราะห์ทางพยาธิวิทยายังแสดงให้เห็นว่า H2S บรรเทาการสูญเสียของเยื่อหุ้มสมอง ความเสียหายจากการอักเสบ และการเกิดพังผืดของท่อไตในไต (68) การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ Smad7 ที่เป็นสื่อกลางด้วย H2S อาจลดการแสดงออกของ T RII และปรับปรุงการเกิดพังผืดของไต UUO ในแบบจำลองหนูผ่านการควบคุมการแสดงออกของแคดเธอรินและการลดการแสดงออกของวิเมนตินในเซลล์บุผนังหลอดเลือด (69-71) ในกลไกนี้ , T RII จับและเปิดใช้งาน T RI ซึ่งสามารถเพิ่มการกระตุ้นการแสดงออกของ Smad ที่ปลายน้ำ ซึ่งนำไปสู่การควบคุมการแสดงออกของ vimentin และการปรับลดการแสดงออกของ cadherin ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด Smad7 สามารถโต้ตอบกับ T RI/T RII เพื่อป้องกันกระบวนการนี้ (70,71) การทดลองในหลอดทดลองโดยใช้ TGF ที่ทำงานแบบรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์- 1 เพื่อกระตุ้น EMT ยังพบว่า H2S แยกพันธะไดซัลไฟด์ในไดเมอร์ที่ทำงานอยู่ของ TGF{ {16}} และส่งเสริมการก่อรูปของโมโนเมอร์ TGF- 1 ที่ไม่ใช้งาน(72) นอกจากนี้ NaHS ยังลดการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ -คาเทนินที่เหนี่ยวนำโดย TGF- 1 เพิ่มฟอสโฟรีเลชันของ ERK และ ยับยั้งการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ -catenin ที่เหนี่ยวนำโดย TGF- 1 การใช้ตัวยับยั้ง ERK U0126 หรือ -catenin สารรบกวนขนาดเล็ก (siRNA) XAV939 ยกเลิกผลกระทบของ NaHS ต่อไฟโบรเนกติน, E-cadherin และ TGF- RI การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า H2S อาจขัดขวาง TGF- - EMT ที่เหนี่ยวนำโดยการยับยั้งการกระตุ้น ERK และ -การเคลื่อนย้าย -catenin ดังนั้นการป้องกันไม่ให้เกิดพังผืดในไต (73)

ในหนูอาคิตะที่เป็นโรคเบาหวาน ระดับของพลาสมา H2S, ROS และตัวควบคุม ROS โมดูเลเตอร์ l และการแสดงออกของโปรตีนเชื่อมขวางคอลลาเจน (prolyl 4-hydroxylase subunit a 1 และ procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-ไดออกซีเจเนส 2) เพิ่มขึ้น และกิจกรรมและระดับการแสดงออกของโพลี ADP-ribose-polymerase-1(PARP-1), ปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-1(HIF -1) และ MMP-9,-13 และ-14เพิ่มขึ้น การค้นพบนี้อาจเกี่ยวข้องกับการปรับลด microRNA (miR)-194 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง GYY4137 แสดงเพื่อฟื้นฟูการแสดงออกของ miR-194 นอกจากนี้ การทดลอง ในหลอดทดลอง และในหลอดทดลอง เปิดเผยว่าเซลล์ที่ทรานส์เฟกด้วยการเลียนแบบ miR-194 แสดงการบรรเทาการผลิต ROS ที่เกิดจากกลูโคสสูง (74) สภาพแวดล้อมที่มีน้ำตาลกลูโคสสูงอาจเพิ่มระดับ ROS และนำไปสู่การเปิดใช้งาน PARP ในขณะที่การขาด PARP-1 อาจบรรเทา DN(75) นอกจากนี้ การปิดกั้น HIF-1 อาจช่วยลดการโตเกินของไต การสะสม ECM และการขับอัลบูมินในปัสสาวะในไตที่เป็นเบาหวาน (76) ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า H2S อาจบรรเทาการสะสม ECM ของไตจากเบาหวานและด้วยเหตุนี้จึงลดการพังผืดของไตโดยควบคุม MMPs/PARP-1/HIF-1 การแสดงออกเพื่อลด ROSlevels และเพิ่มการเชื่อมโยงข้ามของคอลลาเจน

มีรายงานการเพิ่มขึ้นของปริมาณโปรตีนเมทริกซ์ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดของไตที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรม AMPK และการกระตุ้นตัวรับอินซูลิน (IR)/IRS ซับสเตรต (IRS)-2/Akt/เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราพามัยซินคอมเพล็กซ์ 1 (mTORC1 )/mRNA แกนส่งสัญญาณการถอดรหัส (77) ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตใกล้เคียง ระดับน้ำตาลในเลือดสูงยับยั้ง AMPK phosphorylation และกิจกรรม เพิ่มการแสดงออกและกิจกรรมของ NADPH oxidase 4 (NOX4) และการผลิต ROS และการสังเคราะห์โปรตีนเมทริกซ์ ซึ่งกลับกัน โดย NaHS ในการทดลองเพิ่มเติม สารยับยั้ง AMPK ป้องกัน NaHS จากการลดการแสดงออกของ NOX4 ที่เกิดจากกลูโคสสูง (78) นอกจากนี้ยังพบว่า N(o)-nitro-L-arginine methyl ester (ตัวยับยั้ง NOS) สามารถยกเลิกการยับยั้ง NaHS ของการแสดงออกของ NOX4 ที่เกิดจากน้ำตาลกลูโคสสูง NaHS ปรับปรุงการแสดงออกของ iNOS แทน eNOS การทดลองเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า iNOS siRNA และ 1400W (ตัวยับยั้ง iNOS แบบเลือกเฟ้น) ขจัดผลดีของ NaHS ต่อการแสดงออกของการแสดงออกของ NOX4, ROS และเมทริกซ์ลามินินที่เกิดจากกลูโคสสูง (78) ดังนั้น NaHS อาจควบคุมความเครียดออกซิเดชันและการแสดงออกของโปรตีนเมทริกซ์คั่นระหว่างหน้าของไตโดยการกระตุ้นการผลิต NO และสื่อกลางเส้นทาง AMPK เพื่อยับยั้งการเกิดพังผืดของไตในระดับน้ำตาลในเลือดสูงและปกป้องการทำงานของไตที่เป็นเบาหวาน เครื่องส่งสัญญาณก๊าซสองเครื่อง H2S และ NO และปฏิกิริยาโต้ตอบสามารถใช้เป็นเป้าหมายการรักษาสำหรับ DN (78)

ภาวะขาดออกซิเจนและการอักเสบสามารถนำไปสู่การเป็นพังผืดของไต และภาวะขาดออกซิเจนในไตเกี่ยวข้องกับเมทิลเลชันและการทำให้เงียบของโปรโมเตอร์ Klotho โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การรักษาด้วย NaHS ได้รับรายงานว่าลดภาวะขาดออกซิเจนอย่างมีนัยสำคัญ ย้อนกลับ Klotho โปรโมเตอร์ methylation เพื่อเพิ่มการแสดงออกของ Klotho และด้วยเหตุนี้จึงปรับปรุงการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าของท่อไตในหนู (79) การยับยั้งการแทรกซึมของมาโครฟาจ M1/M2 และการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 และการยับยั้งต่อมาของเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-kB และ IL-4/STAT6 ยังมีฤทธิ์ต้านการอักเสบและต้านการเกิดพังผืดในการป้องกันการเกิดพังผืดของไตและไต การบาดเจ็บภายหลังสิ่งกีดขวาง (80) ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต H2S แสดงให้เห็นว่ามีการสร้างกำมะถันให้กับโดเมนที่อนุรักษ์ไว้สองโดเมนของ SIRT1 (Cys371/374 และ Cys395/398) และทำให้เกิด dephosphorylation และ deacetylation ของโปรตีนเป้าหมาย NF-kB (p65) และ STAT3 ซึ่งจะช่วยลดการเกิดออกซิเดชัน ความเครียด การอักเสบ และ EMT ที่เกิดจากน้ำตาลกลูโคสสูง (81) พังผืดของไตยังสัมพันธ์กับความชราและโรคอ้วน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NaHS คืนค่ากิจกรรม AMPK ยับยั้งการเปิดใช้งานแกนการแปล IR/IRS-2/Akt/mTORCl/mRNA และการทำงานของไตที่ดีขึ้นในหนูที่มีอายุมาก (77) นอกจากนี้ miR-21 ยังได้รับ แสดงว่าเกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของไตในผู้สูงอายุ หลังจากการยับยั้งการแสดงออกของ miR-21 ระดับการแสดงออกของเอนไซม์ที่สร้าง H2S, CBS และ CSE ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหนูได้รับการควบคุม และระดับการแสดงออกของ MMP-9 และคอลลาเจนประเภทที่ 4 ถูกปรับลดลง (82 ) ในรูปแบบการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูง (HFD) H2S ลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ IR และ Akt ในเยื่อหุ้มไตของหนูตัวผู้ ซึ่งอาจแนะนำว่าการบาดเจ็บของไตที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนเกี่ยวข้องกับ IR/ ทางเดิน Akt; อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์นี้ไม่พบในหนูเพศเมีย และยังคงต้องศึกษาว่ามีความเกี่ยวข้องกับปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับเพศหรือไม่ (83) นอกจากนี้ H2S ยังช่วยลดการสะสมของไขมันในไตของหนูอ้วนที่เกิดจาก HFD และการศึกษาพบว่า H2S อาจปรับลดการแสดงออกของ NF-kB (P65) เพื่อลดการอักเสบของไตและบรรเทาอาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก HFD ในหนูอ้วน (84) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าโรคอ้วนอาจทำให้พังผืดของไตที่เกิดจากการอักเสบและการบาดเจ็บของไตรุนแรงขึ้น

6. บทสรุป

การขาด H2S เป็นปัจจัยเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นสำหรับการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรคไต การบาดเจ็บของไตที่หลากหลาย รวมถึง IRI ความเป็นพิษต่อไตของยา และ DN แสดงถึงความไม่สมดุลของเมตาบอลิซึมของ H2S ในระหว่างการพัฒนาทางพยาธิวิทยา การเสริม H2S จากภายนอกสามารถบรรเทาอาการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากโรคเหล่านี้ ชะลอการลุกลามของพังผืดในไต และปรับปรุงการทำงานของไต เส้นทางการส่งสัญญาณและโมเลกุลซึ่ง H2S ทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ ต่อต้าน apoptotic และ anti-fibrotic ในการปกป้องไตกำลังเป็นที่เข้าใจกันมากขึ้น นอกจากนี้ ออร์แกเนลล์ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AKI และ CKD ในปัจจุบัน การศึกษาเกี่ยวกับความเสียหายที่เกิดกับออร์แกเนลล์ เช่น ภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย autophagy ของไมโตคอนเดรีย และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมนั้นค่อนข้างจำกัดในแง่ของกลไกทางพยาธิวิทยาของ AKI และ CKD และจำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงลึกเพิ่มเติม ในแง่ของผู้บริจาค HS จากภายนอก การวิจัยเกี่ยวกับยาที่มุ่งเป้าไปที่ไมโทคอนเดรียและกระตุ้นการปลดปล่อยสารที่มีการควบคุมอาจเป็นวิธีการรักษา AKI และ CKD ที่ขาดไม่ได้