Part1: ปรับแต่งการทำงานของฟีนอลธรรมชาติเพื่อปรับปรุงกิจกรรมทางชีวภาพ

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม ติดต่อtina.xiang@wecistanche.com

เชิงนามธรรม: ฟีนอลมีอยู่ทั่วไปในธรรมชาติ เป็นส่วนประกอบหลักของพืชหลายชนิดและน้ำมันหอมระเหย สารต่อต้านจุลินทรีย์ฟีนอลธรรมชาติป้องกันแบคทีเรีย, ต่อต้านอนุมูลอิสระคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและโภชนาการในปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันดี ดังนั้น ด้วยบทบาททางชีววิทยาที่แปลกประหลาด การศึกษาจำนวนมากจึงกำลังดำเนินการอย่างต่อเนื่องเพื่อเอาชนะข้อจำกัด รวมทั้งเพื่อส่งเสริมกิจกรรมของพวกเขา ในการทบทวนนี้ การทำงานของฟีนอลธรรมชาติที่คัดเลือกมาจะได้รับการตรวจสอบอย่างมีวิจารณญาณ โดยส่วนใหญ่เน้นย้ำถึงฤทธิ์ทางชีวภาพที่ปรับปรุงให้ดีขึ้นหลังจากการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่เหมาะสม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การสำรวจการทำงานของโมโนฟีนอล ไดฟีนอล ลิปิดฟีนอล กรดฟีนอล โพลีฟีนอล และอนุพันธ์ของเคอร์คูมินที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่มีอยู่มากที่สุด

คีย์เวิร์ด: คาร์แวครอล; ไทมอล; ยูจีนอล; เรสเวอราทรอล; ฮิสโปลอน; ไฮดรอกซีไทโรซอล; ลิปิดฟีนอลกรดฟีนอลิก; โพลีฟีนอล; เคอร์คูมิน

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้ข้อมูลเพิ่มเติม

1. บทนำ

เป็นธรรมชาติฟีนอลซึ่งส่วนใหญ่มาจากพืชผัก ได้รับความสนใจเพิ่มขึ้น เนื่องจากข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกิจกรรมทางชีวภาพของพวกมันเพิ่มขึ้น

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีบทวิจารณ์มากมายเกี่ยวกับโปรไฟล์ฟีนอลของพืชและ/หรือน้ำมันหอมระเหย หลักฐานการต่อต้านจุลินทรีย์ ต้านแบคทีเรีย [1-4] สารต้านอนุมูลอิสระ [5-10] และเภสัชวิทยา [{{ 4}}] และคุณค่าทางโภชนาการ [19-21] คุณสมบัติ พร้อมด้วยหนังสือที่ทรงคุณค่า [22] เนื่องจากความสำคัญของพวกมัน การศึกษาจึงมุ่งเป้าไปที่การเพาะพันธุ์พืชที่สามารถเพิ่มเนื้อหาของฟีนอลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพได้ [23] การวิจัยในภาคสนามยังคงดำเนินต่อไป และมีการตรวจสอบพืชมากขึ้นเรื่อยๆ สำหรับเนื้อหาฟีนอลและฤทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง [24-41] ดิสารต้านอนุมูลอิสระกิจกรรมของฟีนอลธรรมชาติเกี่ยวข้องกับความสามารถในการกินของเน่าเสียต่ออนุมูลอิสระ [42] สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือความเป็นไปได้ที่จะห่อหุ้มฟีนอล—เช่นเดียวกับสารประกอบธรรมชาติอื่นๆ—ในไคโตซานไบโอโพลีเมอร์ [43] หรือใน -ไซโคลเดกซ์ทริน [44]

ต้องสังเกตว่าการประยุกต์ใช้เทคนิคการสกัดสมัยใหม่ [45-52] ทำให้การกำหนดสารประกอบฟีนอลิกในเมทริกซ์พืชเข้าถึงได้และสมบูรณ์ยิ่งขึ้น

มีรายงานการใช้ฟีนอลธรรมชาติในด้านต่างๆ ในการเพาะเลี้ยงปลา [53] การแสดงกีฬา [54] เจลาตินจากปลา และเจลาตินจากการดัดแปลงหนังวัวโดยการเชื่อมโยงข้ามกับกรดฟีนอลิกธรรมชาติ[55,56] เทคโนโลยีการสกัดขั้นสูงอนุญาตให้ใช้สารสกัดฟีนอลจากพืชบางชนิดเพื่อถนอมอาหาร [57-60] นอกจากนี้ยังมีการประยุกต์เทคโนโลยีต่างๆ เช่นป้องกันแบคทีเรียฟิล์มที่ยึดตามเซลลูโลส/ฟีนอลิกสปีชีส์|61 ลิตร ฟิล์มบรรจุสารต้านจุลชีพที่อิงจากการห่อหุ้มนาโนของน้ำมันออกฤทธิ์ทางชีวภาพผ่านอิมัลชันพอลิเมอไรเซชัน [62] โฟมฟีนอลทนไฟ [63] และวัสดุคอมโพสิตเสริมเส้นใยธรรมชาติที่มีสารยึดเกาะลิกนินฟีนอล [64] .

แม้ว่าจะอยู่นอกขอบเขตของการทบทวนในปัจจุบัน แต่ก็คุ้มค่าที่จะส่งสัญญาณถึงการใช้สารประกอบฟีนอลธรรมชาติเป็นส่วนประกอบสำคัญในการได้รับวัสดุที่ใช้งานได้ [65] หรือเป็นสารต้านอนุมูลอิสระสำหรับไบโอดีเซล [66]

ด้วยข้อมูลจำนวนมากที่รวบรวมและพร้อมใช้งาน ขั้นตอนต่อไปคือความพยายามที่จะทำความเข้าใจปัจจัยเชิงโครงสร้างที่รับผิดชอบต่อฤทธิ์ทางชีวภาพ โดยตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกิจกรรมของสารประกอบฟีนอลิกต้านอนุมูลอิสระ [67,68]

จากมุมมองทางเคมี อาจเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะมองหาอนุพันธ์ทางเคมีของฟีนอลธรรมชาติที่นำไปสู่กิจกรรมทางชีวภาพที่เพิ่มขึ้นในที่สุด ตามความเป็นจริง การรักษาด้วยไดอะโซมีเทนของสารสกัดฟีนอลิกทำให้เกิดอนุพันธ์ที่เหมาะสมกว่าเป็นสารต้านอนุมูลอิสระสำหรับอาหารที่ชอบไขมัน [69] เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญต่อสุขภาพของมนุษย์ ได้มีการกล่าวถึงวิธีการที่เป็นตัวแทนในการดัดแปลงทางเคมีของฟีนอลธรรมชาติ [70 เช่นเดียวกับการทบทวนการดัดแปลงเอนไซม์ [71] และวิศวกรรมเมตาบอลิซึมสำหรับการสังเคราะห์ทางจุลชีววิทยาของสารประกอบธรรมชาติ ซึ่งรวมถึงฟีนอลด้วย [72] .

ในการทบทวนปัจจุบัน เรามุ่งหวังที่จะให้ภาพรวมของสถานการณ์โดยรายงานฟีนอลธรรมชาติที่ดัดแปลงทางเคมีและเปรียบเทียบประสิทธิภาพของพวกมันกับสารประกอบหลัก จำนวนของฟีนอลธรรมชาติที่แยกตัวออกมาและออกฤทธิ์ทางชีวภาพนั้นมีจำนวนมหาศาลและเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นความสนใจของเราจึงมุ่งเน้นไปที่ฟีนอลที่มีมากที่สุดในธรรมชาติเป็นส่วนใหญ่ นอกจากนี้ ฟีนอลโพลีเมอร์จะไม่ถูกกล่าวถึงเนื่องจากสมควรได้รับการตรวจสอบแยกกัน โดยพิจารณาถึงความสำคัญที่เพิ่มขึ้นของพวกมัน วรรณกรรมที่ตีพิมพ์ตั้งแต่ปี 2543 ถึงต้นปี 2564 ได้รับการพิจารณา

2. โมโนฟีนอล

การทำงานของโมโนฟีนอลกำลังดึงดูดความสนใจของนักวิจัยจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจากการสังเคราะห์อนุพันธ์ทางชีวภาพแบบใหม่ที่เริ่มต้นจากสารประกอบธรรมชาติเป็นเครื่องมือที่เชี่ยวชาญในการปรับปรุงคุณสมบัติของพวกมัน อันที่จริง การทำงานที่ปรับให้เหมาะสมเป็นกลยุทธ์ที่มีคุณค่าในการเอาชนะจุดอ่อนของฟีนอลตามธรรมชาติ เช่น ความเป็นพิษ ความสามารถในการละลายน้ำต่ำ รวมทั้งการทำให้กลิ่นหอมอ่อนลง ซึ่งมักจะจำกัดการใช้ [73-78]

ตัวอย่างเช่นสารต้านอนุมูลอิสระฤทธิ์ของไทโรซอล (2-(4-ไฮดรอกซีฟีนิล)-เอทานอล) ซึ่งเป็นฟีนอลที่มีอยู่มากมายในน้ำมันมะกอก ซึ่งมีหน้าที่ในการทำให้น้ำมันมีคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์ [79] สามารถปรับปรุงให้ดีขึ้นได้อย่างเหมาะสมผ่านเอสเทอริฟิเคชันของแอลกอฮอล์ไฮดรอกซิล กลุ่มที่มีกรดฟีนอลิกต่างกัน (แบบที่ 1)[80] ในทำนองเดียวกัน ไฮโดรอะริเลชันกับซินนามิกเอสเทอร์ช่วยปรับปรุงคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระของไทโรซอล โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีกลุ่มไฮดรอกซิลเพิ่มเติมในวงแหวนอะโรมาติกของมอยอิตีที่เป็นกรด (แบบที่ 1) [81]

อย่างไรก็ตาม เมื่อพิจารณาถึงความอุดมสมบูรณ์ในธรรมชาติ เราจะตรวจสอบรายละเอียดการทำงานของ carvacrol, thymol และ eugenol เนื่องจากเป็นสารฟีนอลที่แพร่หลายที่สุดในธรรมชาติ ซึ่งมักจะรับผิดชอบต่อคุณสมบัติของพืชที่เป็นประโยชน์

2.1. รถ~acrol

Carvacrol(5-isopropyl-2-methyl phenol) เป็นสารประกอบฟีนอลโมโนเทอร์พีนอยด์ และเป็นส่วนประกอบหลักของน้ำมันหอมระเหยออริกาโนและโหระพา ร่วมกับไอโซเมอร์ ไทมอล (2-ไอโซโพรพิล-5-เมทิล ฟีนอล) เป็นสารออกฤทธิ์หลักที่รับผิดชอบต่อกิจกรรมทางชีวภาพของน้ำมันหอมระเหย [82-84] อันที่จริง กิจกรรมต้านแบคทีเรีย ต้านเชื้อรา ต้านการอักเสบ แอนซิโอไลติกและต้านมะเร็งที่แปลกประหลาดของ carvacrol นั้นเป็นที่ยอมรับกันดีอยู่แล้ว และ FDA (สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา) ได้อนุมัติการใช้เป็นสารเติมแต่งในผลิตภัณฑ์อาหาร

อย่างไรก็ตาม การวิจัยเกี่ยวกับสารคล้ายคลึงของ carvacrol รุ่นใหม่กำลังสร้างแรงบันดาลใจให้กับกลุ่มวิจัยหลายกลุ่ม โดยมีเป้าหมายที่จะขยายการใช้งานที่มีศักยภาพของสารประกอบนี้ [85] การทำงานของ Carvacrol มักจะเกิดขึ้นที่มอยอิตี -OH; แท้จริงแล้ว carvacrol esters สังเคราะห์มากมายสามารถพบได้ในวรรณกรรม เห็นได้ชัดว่า โดยผ่านฟีนอลเอสเทอริฟิเคชัน ผลิตภัณฑ์ที่มีคุณสมบัติหลากหลายสามารถเข้าถึงได้ [86] เพื่อสำรวจในหลายพื้นที่ ตัวอย่างเช่น carvacrol acetate แสดงฤทธิ์ต้านอาการอักเสบ 87 ต้านอาการเจ็บปวด [87], ต่อต้านอนุมูลอิสระ [88] และต้านเชื้อรา [89] อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการรักษาโรควิตกกังวล [90 และในฐานะตัวแทนของอะคาริซิลินกับ Rhipicephalus micro plus ซึ่งเป็นเห็บอันตรายจากโคที่ก่อให้เกิดความสูญเสียทางเศรษฐกิจที่สำคัญในอุตสาหกรรมปศุสัตว์ [91,92] ในทำนองเดียวกัน carvacrol propionate ที่ได้จาก carvacrol esterification กับ propionyl chloride เมื่อมี triethylamine (TEA) มีฤทธิ์ระงับปวด ต้านการอักเสบ และป้องกัน hyperalgesic ได้ดีกว่าเมื่อเทียบกับ carvacrol บริสุทธิ์ [93] ที่น่าสนใจคือ เอสเทอริฟิเคชันด้วยกรดอะมิโนบิวทาโนอิกที่ป้องกันด้วย Boc (GABA) ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทที่ยับยั้งการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางด้วย N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) และ 4-dimethyl aminopyridine (DMAP) ในไดคลอโรมีเทน (DCM)[94,95] เอสเทอร์ที่สอดคล้องกัน ซึ่งได้จากการกำจัด Boc ในสภาวะที่เป็นกรด เป็นยาที่เหมาะสมสำหรับการประยุกต์ใช้ทางเภสัชวิทยาต่างๆ ในความเป็นจริง, มันสามารถปรับช่องสัญญาณศักย์รับชั่วคราว (TRP) และผูกตัวรับ GABA, จึงออกแรงสูงผลยาแก้ปวดและต้านการอักเสบ. นอกจากนี้ carvacrol esters ที่มีกรดซินนามิกที่ถูกแทนที่ด้วยไฮดรอกซีคือสารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีประสิทธิภาพ [96]

อย่างไรก็ตาม เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่าเอสเทอริฟิเคชันไม่ใช่กลยุทธ์ที่ประสบความสำเร็จเสมอไปเพื่อให้ได้อนุพันธ์ที่มีประสิทธิภาพสูง อันที่จริง ฤทธิ์ต้านแบคทีเรียของ carvacrol ต่อ S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis และ E.coli ลดลงตามเอสเทอริฟิเคชันด้วยเอซิลคลอไรด์ที่มีอัลคิลหรือเอริลต่างกัน [97] ในทำนองเดียวกัน มีการดำเนินการหลายครั้งเพื่อปรับปรุงการออกฤทธิ์ของ carvacrol ต่อ Mycobacterium tuberculosis chorismate mutase enzyme: acetylation หรือ etherification ของกลุ่ม the-OH หรือการแนะนำของตัวแทนที่แตกต่างกัน (-Cl, -Br, -NO2) บนวงแหวนอะโรมาติกของ carvacrol ที่นำไปสู่ ฤทธิ์ต้านวัณโรคที่ไม่น่าพอใจ [98]

ในทางตรงกันข้าม carvacrol และ 4-bromocarvacrol esters จำนวนหนึ่งที่มี furan, thiophene และ pyridine ได้รับการสังเคราะห์และคัดเลือกเป็นสารต้านเชื้อรา (Scheme 2)[991.

หน่วยเฮเทอโรไซคลิกที่แตกต่างกันมีอิทธิพลอย่างสมเหตุสมผลต่อการออกฤทธิ์ของคาร์วารอล: เอสเทอร์ที่มีกรดของฟูแรนและไทโอฟีนมีฤทธิ์มากกว่าคาร์วารอลที่ต้าน R.solani ในขณะที่ไพริดีนเอสเทอร์ของ 4-โบรโมคาร์วาโคลแสดงฤทธิ์ต้านเชื้อราที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับ P.oryzae

Carvacrol sulfonate esters ที่ได้จากการบำบัด carvacrol ด้วย trichloromethyl hypo chlorothionite(ClSCCl3) ต่อหน้า TEA เป็นสารต้านแบคทีเรียที่โดดเด่น โดยมีประสิทธิภาพมากกว่า carvacrol ในการต้าน S.epidermidis ถึง 8 เท่า และมีฤทธิ์ต่อ P. aeruginosa ถึง 8 เท่า [100] . ยิ่งกว่านั้น4-คลอโรคาร์แวครอลที่ได้จากออกซีคลอริเนชันของคาร์วารอลในกรดอะซิติกด้วยตัวเร่งปฏิกิริยา LiCl และ CuCl2 ภายใต้บรรยากาศ O2 แสดงฤทธิ์ที่ดีในการต่อต้านแบคทีเรียหลายสายพันธุ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มันมีประสิทธิภาพมากกว่าสารตั้งต้นในการต่อต้าน P. aeruginOSa [101] มาก

เมื่อเร็ว ๆ นี้ กรดอะมิโนเอสเทอร์ prodrugs ของ carvacrol จำนวน 20 ชนิดได้ถูกสังเคราะห์ขึ้น โดยมีจุดมุ่งหมายเพื่อปรับปรุงความสามารถในการละลายของ carvacrol ในน้ำในขณะที่คงคุณสมบัติในการต้านจุลชีพของมันไว้[102] CAR-1 มีประสิทธิภาพสูงในการยับยั้งการเจริญเติบโตของ C.albicans ในขณะที่ C. tropicalis และ C.glabrata ถูกยับยั้งโดย CAR-2(Scheme 3) ได้สำเร็จ ที่สำคัญ CAR-1 และ CAR-2 ไม่ได้พิสูจน์ว่าเป็นพิษต่อเซลล์ที่ความเข้มข้นที่นำมาใช้

ในทำนองเดียวกัน คาร์วารอลโคดรักสิบชนิดที่ได้รับผ่านเอสเทอริฟิเคชันของคาร์วารอลด้วยกรดอะมิโนที่มีกำมะถัน ได้ถูกสังเคราะห์ [103] แม้ว่าสารประกอบดังกล่าวจะมีความเป็นพิษลดลงเมื่อเทียบกับคาร์วาโคล แต่ฤทธิ์ต้านจุลชีพของพวกมันก็ด้อยกว่า อย่างไรก็ตาม CAR-3 (รูปแบบที่ 4) มีประสิทธิภาพมากกว่าฟีนอลอิสระที่สอดคล้องกันในการส่งผลต่อไบโอฟิล์มที่เจริญเต็มที่ของ E.coli อันที่จริง การผัน carvacrol กับ Ac-Cys(Allyl)-OH เป็นสิ่งสำคัญในการส่งเสริมการซึมผ่านและการทำให้เยื่อหุ้มแบคทีเรียไม่เสถียร จึงรับประกันการก่อตัวของไบโอฟิล์มที่ลดลง การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ยังเผยให้เห็นความคงตัวที่ดีของ CAR-3 ที่ pH ของกระเพาะอาหาร เมื่อมีสารเปปซินและตับอ่อน ซึ่งบ่งชี้ว่าหลังจากรับประทานยาแล้ว CAR-3 สามารถข้ามกระเพาะอาหารและสามารถดูดซึมจากลำไส้ได้ ปล่อย carvacrol หลังจากการย่อยด้วยเอนไซม์

แนวทางที่ก้าวหน้ากว่านั้นเกี่ยวข้องกับการยึด carvacrol บนพื้นผิวสีทอง เพื่อพัฒนาสารเคลือบต้านจุลชีพ[104] อันที่จริง ฟังก์ชัน carvacrol ที่กลุ่มฟีนอลถูกดำเนินการเพื่อให้ได้ carvacrol ester และอีเทอร์ด้วย a-NH, กลุ่มเทอร์มินัล (รูปแบบที่ 5) ส่วนหลังสามารถติดโควาเลนต์กับพื้นผิวทองที่ดัดแปลงอย่างเหมาะสมได้ ดังนั้น ฤทธิ์ต้านเชื้อราของพื้นผิว Au ที่ทำงานด้วย carvacrol ถูกประเมินเทียบกับ C.albicans และพบว่ามีการยับยั้งมากกว่า 75 เปอร์เซ็นต์สำหรับอนุพันธ์ของ ester ในขณะที่การยับยั้ง 65 เปอร์เซ็นต์กับอีเธอร์ น่าสังเกต กิจกรรมของเชื้อรายังคงอยู่หลังจากถูกเก็บไว้เป็นเวลาหนึ่งเดือนที่ 4 องศา

นอกเหนือจากอนุพันธ์ของ carvacrol ester แล้ว อีเธอร์ยังได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในช่วงหลายปีที่ผ่านมาเพื่อนำการประยุกต์ใช้ carvacrol [105,106] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง คาร์วาโครลอีเทอร์หลายตัวได้รับการสำรวจในการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรีย H.pylori และในฐานะตัวแทนต้านการงอกของมะเร็งในกระเพาะอาหารของมนุษย์ ด้วยผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจ [107] ในทำนองเดียวกัน อนุพันธ์ของอนุพันธ์เมโทรนิดาโซล คาร์วาโคล อีเทอร์ ได้แสดงให้เห็นกิจกรรมที่โดดเด่นในการต่อต้านเชื้อ H.pylori สองสายและเชื้อ Clostridium perfringens (โครงการ 6) หนึ่งสายพันธุ์[108]

Carvacrol propyl, butyl, octyl และ benzyl ethers แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการลดภาวะเจริญพันธุ์และความมีชีวิตของแมลงหวี่ Drosophila melanogaster หลังการให้ยาทางปากหรือการสูดดม [109] นอกจากนี้ อัลคิลต่างๆ 4-oxobutanoate p-substituted carvacrol ethyl ethers ได้รับการสังเคราะห์ (Scheme 7) และคัดกรองเป็นสารยับยั้ง tyrosinase ซึ่งเป็นโมเลกุลที่มีคุณค่าในด้านการแพทย์ การเกษตร และเครื่องสำอาง เนื่องจากมีความสามารถในการควบคุมการผลิตเมลานินมากเกินไป [110 ]. ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าอีเทอร์สังเคราะห์มีประสิทธิภาพในการยับยั้งไทโรซิเนสมากกว่าเมื่อเทียบกับสารประกอบต้นกำเนิด

การศึกษาการเทียบท่าแสดงให้เห็นว่า CAR อนุพันธ์ของ carvacrol-4(Scheme8) เป็นสารต้านมาลาเรียที่มีแนวโน้มดี [111] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CAR-4 ทำปฏิกิริยากับกรดอะมิโนตกค้างในช่องจับของโปรตีเอสของปรสิต P.falciparum ซึ่งเป็นเป้าหมายทั่วไปสำหรับยาต้านมาลาเรีย ดังนั้น CAR-4 จึงถูกสังเคราะห์โดยเริ่มจากคาร์วารอลและโพรพาร์จิลโบรไมด์ต่อหน้า K2CO3 แอลไคน์ที่เป็นผลลัพธ์ถูกทำปฏิกิริยากับ p-methoxyphenylazide ในการมีอยู่ของ Cu(I)-เกลือและโซเดียม แอสคอร์เบตใน THF/H2O2 เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ [3 บวก 2] ไซโคลแอดดิชัน (แผนผัง 8) CAR-4 มีฤทธิ์ต้านมาลาเรียสูง โดยมีค่า IC50 เท่ากับ 8.8 ไมโครโมลาร์ การทดสอบในร่างกายพบว่ามีปรสิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญถึง 8 วัน ทำให้ CAR-4 เป็นผู้นำที่มีศักยภาพในการต่อต้านโปรตีเอสเป้าหมาย

อนุพันธ์ของ Oxypropanolamine ของ carvacrol ได้รับการทดสอบเพื่อประเมินการประยุกต์ใช้ในโรคต่างๆ (แผนงานที่ 9)[113] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลการยับยั้งต่อเอนไซม์ carbonic anhydrase, -glycosidase และ acetylcholinesterase ประเภทต่างๆ ได้รับการประเมินและผลการศึกษาพบว่ามีการยับยั้งที่ดีมาก มีผลมากกว่าสารประกอบอ้างอิง ดังนั้น อนุพันธ์คาร์วารอลสังเคราะห์ดังกล่าวจึงสามารถนำไปใช้เป็นยาขับปัสสาวะ ยากันชัก ยาต้านต้อหิน ยาต้านเบาหวานและสารต้านการอักเสบในการรักษาแผลในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้น และในความผิดปกติทางระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์

3-อนุพันธ์ฟลูออโรฟีนิลคาร์บาเมตของคาร์วารอล(CAR-5 สังเคราะห์จากปฏิกิริยาระหว่างคาร์วารอลด้วย3-ฟลูออโรฟีนิลไอโซไซยาเนตใน DCM โครงการที่ 10) 130-ทำงานมากขึ้นถึง 130-เท่าเมื่อเทียบกับคาร์วารอล ในการยับยั้ง acetylcholinesterase และ 400-เท่าที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการยับยั้ง butyrylcholinesterase โดยที่เซลล์ตายเพียงเล็กน้อย [114] ที่น่าสนใจกว่านั้นคือ ชุดอนุพันธ์ของ carvacrol amide ได้ถูกคัดกรองเทียบกับเอนไซม์ acetylcholinesterase และ butyrylcholinesterase [115] อนุพันธ์ของ carvacrol ที่ดัดแปลงด้วย quinoline moiety (CAR-6, Scheme 10) มีประสิทธิภาพ 149-เท่าที่มีประสิทธิภาพมากกว่า carvacrol ในการยับยั้ง acetyl-cholinesterase และมีประสิทธิภาพมากกว่า 8000- เท่าในการยับยั้ง butyrylcholinesterase กิจกรรมที่สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับ carvacrol สัมพันธ์กับการมีอยู่ของแกน heterocyclic aromatic quinoline ที่สามารถโต้ตอบกับกรดอะมิโนที่ตกค้างในบริเวณแอคทีฟของเอนไซม์ผ่านการโต้ตอบ T-7T

carvacrol ที่ทำหน้าที่เป็นกรดซัลโฟนิกซึ่งสังเคราะห์ผ่านปฏิกิริยาอิเล็กโตรฟิลิกอะโรมาติกซัลโฟเนชันด้วย H2SO เข้มข้น และเกลือโพแทสเซียมที่เกี่ยวข้อง เป็นสารต้านแบคทีเรียที่มีประสิทธิภาพน้อยกว่าสำหรับ carvacrol แต่ความสามารถในการละลายน้ำได้และกลิ่นที่ลดลงช่วยให้สามารถใช้ใน อุตสาหกรรมอาหารเพื่อการถนอมอาหารและการยืดอายุการเก็บรักษา [116] ชุดของสารคล้ายคลึงคาร์วารอลที่ถูกแทนที่ที่แตกต่างกันที่น่าสนใจ เช่น sulfonate esters [117](ได้มาจากการทำปฏิกิริยากับอีเทน ซัลโฟนิล คลอไรด์หรือเอริล ซัลโฟนิล คลอไรด์ในไดคลอโรมีเทน ต่อหน้า TEA), ไดไฮดรอกซี-[118], อะซีโตห์ฟดราโซน-[119], ไฮดราโซน-, ซัลโฟนิลไฮดราโซน-[120] และซัลโฟนาไมด์จากไฮดราไซด์- [121] อนุพันธ์ของคาร์วารอลได้รับการสังเคราะห์และคัดกรองสำหรับฤทธิ์ต้านจุลชีพ สารต้านอนุมูลอิสระ และต้านมะเร็ง ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าสารประกอบที่สังเคราะห์ได้แสดงคุณสมบัติทางชีววิทยาที่มีแนวโน้มสูงในสาขาที่ศึกษา แม้ว่าประสิทธิภาพของสารประกอบดังกล่าวจะไม่ได้เปรียบเทียบโดยตรงกับคาร์วาโครลก็ตาม ในรายงานฉบับล่าสุด Carvacrol ประสบความสำเร็จในการควบคู่กับ phthalocyanines[122]:3-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile ถูกทำปฏิกิริยากับ carvacrol ในขั้นต้น จากนั้นสารประกอบที่เป็นผลลัพธ์จะถูก macrocyclization ภายใต้ MW การฉายรังสีเพื่อให้ได้ phthalocyanine, CAR-7 ที่สอดคล้องกัน (โครงการที่ 11)

ฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียโฟโตไดนามิกของ phthalocyanine ที่สังเคราะห์ได้รับการประเมิน: เมื่อถูกกระตุ้นด้วยแสง phthalocyanine ที่ถูกแทนที่ด้วย carvacrol แสดงการกระตุ้นด้วยแสงที่เพิ่มขึ้นที่ 100 uM เมื่อเทียบกับสังกะสี (I) phthalocyanine เพียงอย่างเดียว ความเป็นพิษที่มืดลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับ carvacrol บริสุทธิ์ น่าจะเป็นเพราะการแทรกซึมของเยื่อหุ้มแบคทีเรียที่ต่ำกว่าของ phthalocyanine จำนวนมากในส่วนที่เกี่ยวกับ carvacrol อย่างไรก็ตาม ความคงตัวของแสงที่ต่ำกว่าของคอนจูเกตถูกสังเกตพบ [122]

2.2.Tlymol

ถัดจาก carvacrol ไอโซเมอร์ thymol ของมันถูกใช้อย่างกว้างขวางในฐานะสารออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย เชื้อรา สารต้านอนุมูลอิสระ และต้านการอักเสบในผลิตภัณฑ์หลายชนิด เช่นเดียวกับสารกันบูดในอาหาร [84,123]

อันที่จริง มีการเสนออนุพันธ์ไทมอลธรรมชาติและสังเคราะห์หลายอย่างในช่วงหลายปีที่ผ่านมาเพื่อขยายการประยุกต์ใช้ในระดับอุตสาหกรรมเพิ่มเติม[124-126]

อนุพันธ์ของไทมอลจำนวนน้อยได้ถูกสังเคราะห์และประเมินผลเพื่อวัตถุประสงค์ทางชีวภาพที่แตกต่างกัน [86,127-130] การทำงานของต่อมไทมอลผ่านปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันหรืออีเทอร์ริฟิเคชันถือเป็นหนึ่งในแนวทางที่มีประโยชน์ที่สุดในการเข้าถึงคลังโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่หลากหลาย เอสเทอริฟิเคชันของไทมอลมักเกิดขึ้นในสภาวะคลาสสิก โดยทำปฏิกิริยากับไทมอลกับแอนไฮไดรด์หรือเอซิลคลอไรด์ที่เหมาะสมต่อหน้าเบส ขั้นที่ MW-assisted ในตัวกลางที่เป็นน้ำยังได้รับการเสนอ เพื่อทำปฏิกิริยาในเวลาที่สั้นลงและให้ผลผลิตที่ดีขึ้น [131]

Thymol acetylation ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง เนื่องจากผลิตภัณฑ์ เช่น thymol acetate มีประสิทธิภาพมากกว่า thymol ในการต้านเชื้อราที่ทำให้เกิดโรคในพืช เช่น A. solani, B.cinerea, P. grisea และ R. solami[89]และ Gram- แบคทีเรียสายพันธุ์เชิงบวก เช่น S.mutans, B.subtilis และ S.epidermidis[97] กิจกรรมที่สูงขึ้นหรือเท่ากันเกี่ยวกับไทมอลได้รับการประเมินสำหรับ E.coli แกรมลบ, S. Typhimurium, P. aeruginosa และ K.pneumonia [132] ไทมอลโพรพาโนเอตและอนุพันธ์เมทิลโพรพาโนเอตเพิ่มขึ้นในลักษณะเดียวกัน [97] ขณะที่ไทมอลเอสเทอริฟิเคชันด้วยกรดคาร์บอกซิลิกเฮเทอโรอะโรมาติกทำให้เกิดสารประกอบต้านเชื้อราที่มีประสิทธิภาพ[99] นอกจากนี้ ในการตรวจคัดกรองไทมอลเอสเทอร์และอีเทอร์สังเคราะห์ต่างๆ ไทมอล เบนโซเอตแสดงศักยภาพสูงสุดของตัวอ่อนในการกำจัดยุงลาย ซึ่งเป็นยุงและพาหะนำโรคไข้เลือดออกและโรคอื่นๆ ในโลก [133] ที่สำคัญ การป้องกันไทมอลผ่านเอสเทอริฟิเคชันได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการลดความเป็นพิษของไทมอล ในความเป็นจริง thymol acetate และ benzoate มีแนวโน้มว่าจะใช้เป็นยา antileishmanial ซึ่งเป็นพิษน้อยกว่าและมีฤทธิ์มากกว่า thymol ในการต้านปรสิต Leishmania infant umchagasi [134] ไทมอลอะซิติเลชั่นยังได้รับการพิจารณาว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคติดเชื้อไส้เดือนฝอยในทางเดินอาหารของสัตว์เคี้ยวเอื้องขนาดเล็กเนื่องจากความเป็นพิษที่ลดลงของเอสเทอร์เมื่อเทียบกับสารประกอบหลัก แม้ว่าจริง ๆ แล้วไทมอลอะซิเตตจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าการศึกษาไทมอลในหลอดทดลอง [135]

อนุพันธ์อะคริเลตของไทมอลได้รับการสังเคราะห์ตามกระบวนการหลายขั้นตอน (โครงการที่ 12) [136]

เอสเทอริฟิเคชันของไทมอลด้วยกรดอะคริลิกต่อหน้า DCC และปริมาณตัวเร่งปฏิกิริยาของ DMAP ใน DCM ถูกดำเนินการ ผลิตภัณฑ์ที่ได้มาทำปฏิกิริยากับเบนซาลดีไฮด์ที่ถูกแทนที่ด้วยไนโตรในอะซีโตไนไตรล์แบบแห้ง กับตัวเร่งปฏิกิริยานิวคลีโอฟิลิก 1,4-ไดซาบิไซโคล[2.2.2]ออคเทน (DABCO) ปฏิกิริยาดำเนินไปด้วยผลผลิตที่ดีและได้ผลิตภัณฑ์ที่มีฤทธิ์ต้านลิชมาเนียลสูงกว่าไทมอลที่ต้าน Leishmania amazonensis [136]

นอกจากนี้ยังบรรลุผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจด้วยการผันระหว่างยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) กับไทมอล เพื่อป้องกันปฏิกิริยาเยื่อเมือกในทางเดินอาหารที่ไม่พึงประสงค์ ซึ่งเป็นผลข้างเคียงโดยทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับการใช้ NSAIDs ในระยะยาว[137-140] การก่อตัวของแผลในกระเพาะอาหารที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วย NSAID มักเกิดจากการสร้างออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) ในท้องถิ่น ดังนั้นการแนะนำส่วนประกอบต้านอนุมูลอิสระในโครงสร้างของ NSAIDs สามารถจำกัดผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ดังกล่าวได้ ดังนั้น ผลิตภัณฑ์ไทมอลเอสเทอริฟิเคชันที่มีอินโดเมธาซิน เอโทโดแลค และกรดทอลเฟนามิกแสดงการคงอยู่ของฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเกี่ยวกับยาต้นกำเนิดและการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผลข้างเคียงที่ทำให้เกิดแผลของ NSAID ที่สอดคล้องกัน [137] ในทำนองเดียวกัน ไทมอลถูกรวมไว้ในยาคีโตโพรเฟน (2-(3-กรดเบนโซอิลฟีนิล)โพรพาโนอิก) ผ่านตัวเว้นระยะกรดไกลโคลิก(แผนผัง 13) [139]

คีโตโพรเฟนดัดแปลงแสดงฤทธิ์ระงับปวดและต้านการอักเสบได้ดีขึ้น และความเป็นพิษต่อทางเดินอาหารลดลง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบอย่างมากในการใช้ยาดังกล่าวสำหรับการรักษาความผิดปกติของการอักเสบเรื้อรัง

ไทมอลคอนจูเกตกับไดอะเซอรีน (1,8-ไดอะซิทอกซี-3-คาร์บอกซีแอนทราควิโนน) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของแอนทราควิโนนที่ใช้เป็นยาแก้ข้ออักเสบ ยาแก้อักเสบ ยาลดไข้ และยาแก้ปวดปานกลาง ถูกนำมาใช้ประโยชน์ การเชื่อมโยง Diacerein กับไทมอลผ่านเอสเทอริฟิเคชันด้วย DCC ปรับปรุงการดูดไขมันและการดูดซึมของยา ในขณะที่ลดการระคายเคืองในกระเพาะอาหารและเสริมฤทธิ์ต้านการอักเสบ [140]

เนื่องจากสารต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ยับยั้งไทโรซิเนสของเห็ดที่ทราบอยู่แล้ว กรดเบนโซอิกและกรดซินนามิกที่ถูกแทนที่ซึ่งมีไทมอลมอยอิตีจึงถูกสังเคราะห์ขึ้นเพื่อค้นหาสารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีประสิทธิผลใหม่ [141-144] เพื่อจุดประสงค์นี้ ไทมอลเอสเทอริฟิเคชันได้ดำเนินการด้วยกรดเบนโซอิกหรือซินนามิกที่ถูกแทนที่อย่างเหมาะสม ต่อหน้า TEA (รูปแบบที่ 14)

ในบรรดาสารประกอบที่ทดสอบ อนุพันธ์ที่มี4-กรดซินนามิกที่ถูกแทนที่ด้วยไฮดรอกซิลเป็นสารออกฤทธิ์มากที่สุด โดยมีสัมพรรคภาพในการจับสูงสุดกับโปรตีนรีเซพเตอร์ [141,144] ดังนั้น อนุพันธ์สังเคราะห์อาจทำหน้าที่เป็นโครงสร้างตะกั่วสำหรับการพัฒนาสารยับยั้งไทโรซิเนสที่มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

2-ไอโซโพรพอกซี-1-ไอโซโพรพิล-4-เมทิลเบนซีน ที่ได้จากไทมอลอีเทอร์ริฟิเคชันด้วย 2-คลอโรโพรเพนต่อหน้า TEA ในไดเอทิลอีเทอร์ แสดงฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับไทมอลที่ต้าน E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa และ K. pneumonia[132] อนุพันธ์ของไทมอลออกซีโพรพาโนลามีนที่น่าสนใจแสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่มีประสิทธิภาพในแบคทีเรียแกรมลบและแกรมบวกต่างๆ รวมถึงการยับยั้งเอนไซม์เผาผลาญบางชนิดได้ดี เช่น คาร์บอนิกแอนไฮไดเรสไอโซไซม์ I และ I, -ไกลโคซิเดส และอะเซทิลโคลีนเอสเตอเรส [145] นอกจากนี้ยังตรวจพบการเพิ่มประสิทธิภาพของกิจกรรมทางชีวภาพของไทมอลด้วยไทมอลกลูโคไซด์

ไกลโคซิเลชั่นเป็นวิธีการอเนกประสงค์ที่ช่วยให้เราสามารถปรับปรุงความสามารถในการชอบน้ำของสารประกอบอินทรีย์ และยังขยายการใช้งานทางเภสัชวิทยาของพวกมันอีกด้วย อนุพันธ์ไทมอลกลูโคไซด์หลายชนิดได้รับการสังเคราะห์และทดสอบตลอดหลายปีที่ผ่านมา [146-148] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การมีฤทธิ์ต้านเชื้อราในหลอดทดลองของ 2-isopropyl-5-methylphenyl-4,6-di-O-acetyl-2,3-dideoxy-aD -erythro-hex-2-enepyranoside(THY-1),2-isopropyl-5-methylphenyl-2,3-dideoxy- -D- erythrohex-2-enepyranoside (THY-2) และ 2-isopropyl-5-methylphenyl-23-dideoxy- -D-erythrohexanopyranoside(THY-3) อิริโทรเฮ็กซ์ (รูปที่ 1) ได้รับการประเมินแล้ว และได้เขตการยับยั้งที่ใหญ่ขึ้นและ MIC ที่ต่ำกว่าได้สำเร็จโดยเทียบกับรสชาติของ A., A.ochraceus และ F.oxysporum เมื่อเปรียบเทียบกับไทมอล ดังนั้น เนื่องจากความสามารถในการชอบน้ำที่ดีขึ้น ถัดจากฤทธิ์ทางชีวภาพ อนุพันธ์กลูโคไซด์ไทมอลสามารถแนะนำเป็นสารต้านเชื้อราในระบบอาหาร [149]

ฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระของอนุพันธ์เฮเทอโรไซคลิกซัลไฟด์ของไทมอลเพิ่งถูกใช้ประโยชน์ [150]; พวกมันถูกเตรียมตามขั้นตอนแบบหลายขั้นตอน (โครงการที่ 15) โดยที่ฟีนอลธรรมชาติถูกทำปฏิกิริยากับเมทิลเลชันในขั้นแรกกับซีเซียมคาร์บอเนตและเมทิลไอโอไดด์ใน DMF โปรดทราบว่า DMC สามารถแทนที่ CH3I ในปฏิกิริยาไทมอลเมทิลเลชันได้อย่างมีประสิทธิภาพ [151] ต่อไป การทำปฏิกิริยากับ Friedel-Crafts ของไทมอลที่ป้องกันด้วยเมทิลกับคลอโรอะซีติลคลอไรด์ทำให้เกิด 2-คลอโร-1-(5-ไอโซโพรพิล-4-เมทอกซี-2-เมทิลฟีนิล)อีธาน{ {12}}ผลตอบแทนหนึ่งใน 48 เปอร์เซ็นต์ จากนั้นทำการแทนที่นิวคลีโอฟิลิกของ Cl- ด้วยเฮเทอโรไซคลิกอะโรมาติกไทออลที่เหมาะสม ต่อหน้าโพแทสเซียมคาร์บอเนตและโพแทสเซียมไอโอไดด์ในอะซิโตไนไทรล์ เพื่อให้ได้อนุพันธ์ไทมอลที่ต้องการ

สารประกอบสังเคราะห์แสดงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระได้ดี และการศึกษาเทียบท่าบนไทโรซิเนสเผยให้เห็นความสัมพันธ์ที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับไทมอลและสารประกอบอ้างอิง (กรดโคจิก) ต่อตำแหน่งจับของเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อนุพันธ์ของออกซาไดอะโซลนำเสนอสัมพรรคภาพการจับที่ใหญ่ที่สุดกับเอ็นไซม์เนื่องจากปฏิกิริยาระหว่างพันธะ H ที่เอื้ออำนวยกับเรซิดิวกรดอะมิโนในบริเวณที่ทำงาน [150]

เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการเตรียมอนุพันธ์ของไทมอลซัลโฟนาไมด์ใหม่ ทางเดินสังเคราะห์ในขั้นแรกต้องมีการสังเคราะห์เกลือไดอะโซเนียมจากอะโรมาติกเอมีน จากนั้นจึงใช้การแทนที่อิเล็กโทรฟิลิกบนวงแหวนอะโรมาติกของไทมอลในสารละลายพื้นฐาน อนุพันธ์ไทมอล-ซัลฟาไดอะซีนที่เป็นคอนจูเกตเป็นสารออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียมากที่สุด โดยแสดงฤทธิ์การยับยั้งต่อเชื้อ S.aureus และ E.faecalis [152] ได้รับอนุพันธ์ของไทมอลที่ทำหน้าที่ต่างกันได้ เช่น ยาพาราเซตามอลแอนะล็อกที่มีไทมอลเป็นพื้นฐาน [153] หรือไทมอลที่ถูกแทนที่ด้วยอะริล-เอโซ [154] เช่นเดียวกับอนุพันธ์ของเอ็น-เมทิลคาร์บาเมต [155,156] และพบว่ามีสารต่อต้านอนุมูลอิสระและต้านจุลชีพที่ดี กิจกรรม. อนุพันธ์ไทมอล 1,3,5-triazine piperazines thymol แสดงมุมมองการรักษาที่น่าสนใจมากในฐานะยาที่ต่อต้านความจำและความบกพร่องทางสติปัญญา กล่าวคือ โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม ซึ่งมีโปรไฟล์ทางเภสัชกรรมและความปลอดภัยที่ดีในหลอดทดลอง[157] มีการสังเกตฤทธิ์ต้านแบคทีเรียและเชื้อราที่เพิ่มขึ้นสำหรับอนุพันธ์ของ thymol pyridazine [158] และ thymol pyridine [159] ในส่วนที่เกี่ยวกับ thymol ในขณะที่ 2- (4H-12,4-triazole{{22 }}อิล)อนุพันธ์ไทโออะซีทาไมด์ไทมอลแสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งที่มีแนวโน้มดี [160] เบส Mannich ของไทมอลถูกตรวจสอบเป็นตัวยับยั้ง carbonic anhydrase ซึ่งแสดงฤทธิ์ปานกลาง [161]

pyrazolines และ chalcones ที่ใช้แทนไทมอลได้รับการทดสอบกับเชื้อปรสิตมาลาเรียสายพันธุ์ Plasmodium falciparum [162] แนวทางการสังเคราะห์ที่เสนอในการเข้าถึงสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพดังกล่าวในขั้นแรกต้องมีการสังเคราะห์ 3-ไอโซโพรพิล-4-เมทอกซี-6-เมทิลเบนซาลดีไฮด์ จากนั้นได้ Chalcones ผ่านการควบแน่นของ Claisen-Schmidt ของ aldehyde กับ acetophenones ต่างๆ ในเมทานอล โดยมี KOH ส่วนเกิน ปฏิกิริยาของแชลโคนที่มีไทมอลเป็นพื้นฐานกับไดไอโซโพรพิล เอโซไดคาร์บอกซิเลต (DIAD) ต่อหน้า PPh และโทลูอีนทำให้เกิดไพราโซลิลีนที่ทำหน้าที่ได้ ภายใต้การฉายรังสี MW โดยให้ผลผลิตที่ดี (โครงการที่ 16)

สารประกอบที่สังเคราะห์ได้แสดงฤทธิ์ต้านมาลาเรียที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับไทมอล และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ชาลโคน THY-4 และ THY-5 และไพราโซลีน THY-6 มีฤทธิ์สูงสุดในการต่อต้านปรสิตมาลาเรียในมนุษย์ P falciparum ซึ่งมีประสิทธิภาพมากกว่าสารประกอบหลัก [162]

การศึกษาต่างๆ ยังแสดงให้เห็นว่าการเติมฮาโลเจนเป็นกลยุทธ์ที่เชี่ยวชาญในการเพิ่มกิจกรรมทางชีวภาพของไทมอล ทว่า ไทมอลคลอรีนให้ 4-คลอโรเอทิลเป็นผลิตภัณฑ์หลัก [163,164] ซึ่งมีฤทธิ์มากกว่าไทมอลถึงหกเท่าเมื่อเทียบกับ S.aureus, S. epidermis และ C.albicans สายพันธุ์ต่างๆ [163] ที่น่าสนใจกว่านั้น คือ ไทมอลโบรมิเนชันในสภาวะที่ไม่รุนแรงนำไปสู่ ​​4-โบรโมไทมอล [165-167 ซึ่งเป็นสารประกอบออกฤทธิ์ต้านจุลชีพที่มีประสิทธิผลมาก [168] อันที่จริง ฤทธิ์ของมันแข็งแกร่งกว่าสารประกอบต้นกำเนิดถึง 15 เท่า ต่อแบคทีเรียและเชื้อราหลายสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในมนุษย์และสัตว์ ดังนั้น 4-การสังเคราะห์ที่ยั่งยืนของโบรโมไทมอลจึงเป็นเป้าหมายของการศึกษาหลายชิ้น[167] และยังได้มีการพัฒนาวิธีการนำส่งยาที่เข้ากันได้ทางชีวภาพเพื่อศึกษาศักยภาพของการใช้สารต้านจุลชีพที่น่าสนใจดังกล่าวสำหรับการใช้เฉพาะที่ในเครื่องสำอาง [151]

2.3. ยูจีนอล

ยูจีนอล (4-อัลลิล-2-เมทอกซีฟีนิล) เป็นส่วนประกอบหลักของน้ำมันหอมระเหยกานพลู แต่ยังพบได้ในปริมาณเล็กน้อยในอบเชย พริกไทยโคลเวอร์ และพืชอื่นๆ ใช้ในโรงทำน้ำหอมเพื่อให้มีกลิ่นหอม เป็นสารแต่งกลิ่นรสในอาหาร เป็นยาฆ่าเชื้อและยาฆ่าเชื้อในผลิตภัณฑ์ทันตกรรม และในด้านอื่นๆ อีกมาก [169] ยูจีนอลสามารถทำหน้าที่ได้โดยทันทีผ่านการเปลี่ยนแปลงทางเคมีของกลุ่มฟีนอล-OH (ส่วนใหญ่ผ่านปฏิกิริยาอีเทอร์ริฟิเคชันและเอสเทอริฟิเคชันแบบคลาสสิก)[170-176] บนวงแหวนอะโรมาติก (ผ่านปฏิกิริยาไนเตรตหรือการก่อตัวของเบสมันนิช)[{{5 }}] เช่นเดียวกับฟังก์ชัน allylic ผ่าน epoxidation [175] (รูปที่ 2)

ด้วยโครงสร้างที่ใช้งานได้หลากหลาย อนุพันธ์ของยูจีนอลหลายชนิดจึงถูกสังเคราะห์ขึ้นเพื่อวัตถุประสงค์ทางชีววิทยาที่แตกต่างกันในช่วงสิบปีที่ผ่านมา [181,182] นอกจากนี้ ยูจีนอลยังสามารถใช้เป็นโครงนั่งร้านเพื่อสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ [183,184] ความเป็นไปได้ที่จะแนะนำโครงกระดูกของยูจีนอลในโครงสร้างที่ซับซ้อน เช่น phthalocyanines [185], platinum(II) complexes [186] และสารโพลีเมอร์ต้านจุลชีพอินทรีย์ [187I ได้รับการสำรวจแล้ว โดยได้สายพันธุ์ใหม่ที่น่าสนใจ (ภาพที่ 3)

Alkyl และ aryl eugenol esters มีสารต้านการอักเสบสำหรับการอักเสบของผิวหนัง [188] สารต่อต้านอนุมูลอิสระ[189] รวมถึงสารต้านแบคทีเรียและเชื้อราที่มีประสิทธิภาพ[190] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการสังเคราะห์สารยูจีนอเลสเตอร์ต่างๆ ที่มีฤทธิ์ต่อต้านอนุมูลอิสระสูงเพื่อใช้ในเครื่องสำอาง ผลการศึกษาพบว่าหลังจากเอสเทอริฟิเคชัน การซึมผ่านผิวหนังของสารออกฤทธิ์เพิ่มขึ้น ดังนั้นอนุพันธ์ของ eugenol ester สามารถอธิบายกิจกรรมต่อต้านอนุมูลอิสระในชั้นลึกของผิวหนังได้ [191] อนุพันธ์ของยูจีนอลโทซิเลตยังถูกสังเคราะห์โดยการทำปฏิกิริยากับซัลโฟนิลคลอไรด์ที่แตกต่างกันต่อหน้าไพริดีน โทซิเลตที่ได้รับเป็นตัวยับยั้งที่มีประสิทธิผลสำหรับ Candida albicans [192-194]

ยูจีนอลเอสเทอริฟิเคชันยังดำเนินการกับแอสไพริน (กรดอะซิทิลซาลิไซลิก ซึ่งถูกกระตุ้นก่อนหน้านี้ด้วย SOCl เพื่อสร้างอะซิลคลอไรด์ที่สอดคล้องกัน) เอสเทอร์ที่ได้รับเป็นสารประกอบที่มีแนวโน้มสูง โดยมีผลเป็นพิษน้อยกว่าแอสไพรินและยูจีนอล [195] และแสดงผลการรักษาที่น่าสนใจ [196-198] อันที่จริง มันคือยาแก้อักเสบและยาลดไข้ ที่มีผลรุนแรงและยาวนานกว่าสารตั้งต้น ซึ่งน่าจะบ่งชี้ถึงผลเสริมฤทธิ์กันระหว่างมอยอิตีทั้งสอง [195] นอกจากนี้ eugenol esterification กับ ibuprofen ยังทำให้เกิด prodrug ที่คงฤทธิ์ต้านการอักเสบและลดความเป็นพิษต่อทางเดินอาหารลง [19]

ยูจีนอลอีพอกซิเดชันที่ตำแหน่งอัลไลลิก ตามด้วยการเปิดวงแหวนด้วยนิวคลีโอไฟล์ที่แตกต่างกัน ให้การเข้าถึงคลังอนุพันธ์ของยูจีนอลที่กว้างขวางซึ่งได้รับการทดสอบเป็นสารยับยั้งคาร์บอนิก แอนไฮไดเรส อะเซทิลโคลีนเอสเตอเรส และ -ไกลโคซิเดส โดยให้ผลลัพธ์ที่ดี (แบบแผน 17)[200,201 อนุพันธ์ของ Oxypropanolamine ที่ได้จากการเปิดวงแหวนด้วยเอมีน แสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านแบคทีเรียในแบคทีเรียแกรมลบ (A.baumani, P. aeruginosa และ E. coli) และแบคทีเรียแกรมบวก (S.aureus) [22]

อนุพันธ์ยูจีนอลจำนวนมากที่มีฟังก์ชันไตรอะโซลเข้าถึงได้สำเร็จผ่านแนวทาง "เคมีคลิก" (รูปที่ 4, โครงการที่ 18) มีตัวอย่างมากมายในวรรณคดีเกี่ยวกับ () O-alkylation ของยูจีนอลที่มีเทอร์มินอล alkynes ตามด้วยปฏิกิริยากับเบนซิลเอไซด์ที่แตกต่างกัน [203-205]; (ii) การแปลงยูจีนอลในอีพอกไซด์และการเปิดวงแหวนเพื่อให้ได้อัลคิลที่สอดคล้องกัน อะไซด์ ตามด้วยปฏิกิริยากับอัลไคน์ที่แตกต่างกัน [206]; (ii) การเกิดออกซิเดชันไฮโดรบอเรชันที่ตำแหน่งอัลไลลิกของยูจีนอล ตามด้วยปฏิกิริยาเมทิลเลชันและปฏิกิริยาออกซิเดชัน เพื่อให้ได้ยูจีนอลเอไซด์ จากนั้นทำปฏิกิริยากับฟีนิลอะเซทิลีนเพื่อให้ได้ไตรอะโซล ที่สำคัญ ขั้นตอนแรกของกระบวนการหลังนี้จำเป็นต้องมีการป้องกัน OH ผ่านซิลิเลชัน ดังนั้นจึงทำให้สามารถสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์ทดแทนต่างๆ ได้ (แผน 18) [207]

อนุพันธ์ของยูจีนอลไตรอะโซลสังเคราะห์พบว่ามีสารลิชมานิซิด [205], ต้านมัยโคแบคทีเรีย [207], ทริปปาโนซิดัล [206], ต้านมะเร็ง [203] เช่นเดียวกับฤทธิ์ยับยั้งโปรตีเอส [204] Triazole eugenol glucosides ยังแสดงฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียอย่างมีนัยสำคัญและความเป็นพิษต่ำต่อเซลล์ปกติ [208]

ชุดของไฮดราโซนของยูจีนอลเพิ่งถูกสังเคราะห์โดยการควบแน่นของยูจีนอลไฮดราไซด์ที่มีอัลดีไฮด์หรือคีโตนอะโรมาติกต่างๆ (แบบที่ 19) [209] ไฮดราโซนที่ได้รับทั้งหมดแสดงฤทธิ์ต้านวัณโรคที่มีแนวโน้มดี โดยวัดโดยการทดสอบฤทธิ์ต้านมัยโคแบคทีเรียในหลอดทดลองกับเชื้อวัณโรค การศึกษาการเชื่อมต่อเปิดเผยว่าอนุพันธ์ของไฮดราโซน ยูจีนอล EUG-5 ทำปฏิกิริยากับส่วนที่เหลือของกรดอะมิโนที่ทำงานอยู่ของเอนไซม์เป้าหมาย ผ่านฟังก์ชันของอะมิโนและฟีนิล

เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับความสนใจอย่างมากจากอนุพันธ์ของยูจีนอลกลูโคไซด์ใหม่ ที่นี่ การสังเคราะห์โดยทั่วไปดำเนินการผ่านปฏิกิริยาการแทนที่นิวคลีโอฟิลิกระหว่างหมู่ฟีนอลของยูจีนอลและ -D-tetra-O-acetylglucopyranosyl bromide [210-212] อนุพันธ์ที่ได้รับบางส่วนแสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่รุนแรง[211]และต้านเชื้อรา ส่วนใหญ่ต่อต้านเชื้อ Candida [210,212,213]