PART Ⅱ: การตอบสนองของไตต่อภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากเคมีบำบัด

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PART Ⅱ: การตอบสนองของไตต่อภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากเคมีบำบัด: การวิเคราะห์ mRNA ในภาวะปกติและ Ren-2 หนูที่มีความดันโลหิตสูงดัดแปรพันธุกรรม

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & และคณะ

เชิงนามธรรม:จุดมุ่งหมายของการศึกษาในปัจจุบันคือการดำเนินการไตการวิเคราะห์กรดไรโบนิวคลีอิกของผู้ส่งสาร (mRNA) ในนอร์โมเทนซีฟ หนู Hannover Sprague-Dawley (HanSD) และโรคความดันโลหิตสูง Ren-2 หนูแปลงพันธุ์เรนิน (TGR) หลังจากภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจาก doxorubicin (HF) โดยเน้นที่ยีนที่เป็น เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของโรคหลอดเลือดหัวใจที่เกี่ยวข้องกับ HF เราพบว่าการแสดงออกของเอนไซม์ mRNA ที่แปลง renin และ angiotensin ทั้งสองสายพันธุ์นั้นถูกควบคุม ซึ่งบ่งชี้ว่าแกน vasoconstrictor ของระบบ renin-angiotensin ถูกกระตุ้น เราพบว่าพรีโพรเอนโดเทลิน-1 เอ็นไซม์ที่แปลงเอนโดเทลินชนิดที่ 1 และนิพจน์ mRNA รีเซพเตอร์ของเอนโดเทลินชนิด A ได้รับการควบคุมในหนู HanSD แต่ไม่ใช่ใน TGR ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้นระบบเอ็นโดเทลินในหนู HanSD แต่ไม่ใช่ ใน TGR เราพบว่าการแสดงออกของ mRNA ของ cytochrome P-450 อนุวงศ์ 2C23 ลดลงใน TGR และไม่ใช่ในหนู HanSD ซึ่งบ่งชี้ถึงความบกพร่องในวิถีทางที่ขึ้นกับ cytochrome P450- ของการเผาผลาญกรด arachidonic ใน TGR ผลลัพธ์เหล่านี้ควรเป็นพื้นฐานสำหรับการศึกษาในอนาคตเพื่อประเมินพยาธิสรีรวิทยาของภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจาก HF ที่เกิดจากเคมีบำบัด เพื่อที่จะพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่

คำสำคัญ: ภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากเคมีบำบัด; โดโซรูบิซิน; ความดันโลหิตสูงไต; ระบบ renin-angiotensin-aldosterone; ระบบเอ็นโดเทลิน ไซโตโครม P-450; ระบบต่อมหมวกไต

Cistanchetubulosaป้องกันโรคไต, คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅰ

3. อภิปราย

การค้นพบที่สำคัญชุดแรกเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ LV mRNA ของเครื่องหมายที่ทราบว่ามีส่วนร่วมในการพัฒนาและความก้าวหน้าของการเปลี่ยนแปลงของหัวใจใน HFrEF [37-39] เพื่อยืนยันว่าได้รับในภายหลังไตข้อมูลการแสดงออกของ mRNA สัมพันธ์กับกลุ่มอาการหัวใจล้มเหลวใน HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด เราพบว่าสองสัปดาห์หลังจากการฉีด DOX หนู HanSD ที่ควบคุมความดันโลหิตปกติ เช่นเดียวกับ TGR ที่มีความเครียดสูง พบว่าการแสดงออกของ LV Nppa เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด ซึ่งเป็นเครื่องหมายที่รู้จักกันดีของความเครียดของกล้ามเนื้อหัวใจ [37-39] TGR ความดันโลหิตสูงยังแสดงให้เห็นการแสดงออกของ mRNA ของกล้ามเนื้อโครงร่างที่เพิ่มขึ้นใน LV ซึ่งเป็นเครื่องหมายที่รู้จักกันดีสำหรับ cardiomyocytes dedifferentiation ในโรคหลอดเลือดหัวใจ 40] นอกจากนี้ TGR ความดันโลหิตสูงยังแสดงให้เห็นถึงการแสดงออกของ LV mRNA ที่ลดลงของตัวรับ adrenergic 1 ตัวหลังการรักษาด้วย DOX ซึ่งเป็นการค้นพบที่สำคัญเนื่องจากการลดระดับของตัวรับ adrenergic 1 ตัวเป็นเครื่องหมายทั่วไปสำหรับ HFrEF [37,38] การแสดงออกของเครื่องหมายใน LV ที่รับผิดชอบต่อการทำงานของการหดตัว เช่น MYH6, SERCA, phospholamban เป็นต้น ไม่ได้เปลี่ยนแปลงโดยการบำบัดด้วย DOX ข้อมูลการแสดงออกของ mRNA เหล่านี้สอดคล้องกับความรู้เกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของการพัฒนาและความก้าวหน้าของการเปลี่ยนแปลงของหัวใจใน HFrEF [37-39] นอกจากนี้ เราพบว่าการดูแล DOX ช่วยเพิ่มการแสดงออกของ interleukin-6 LV mRNA ซึ่งเป็นการตอบสนองโดยทั่วไปต่อการรักษา DOX [25,28] อย่างไรก็ตาม การแสดงออกของยีนของเครื่องหมายของ LV myocardial fibrosis เช่น TGF- , collagen l type I และ collagen 1 type ⅢI ไม่ได้เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการของการเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อหัวใจตายอย่างมีนัยสำคัญยังไม่เริ่มต้นขึ้น

โดยรวมแล้ว จากการค้นพบที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ LV mRNA เราสามารถยืนยันได้ว่าแบบจำลองของ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัดโดยการบริหาร DOX เผยให้เห็นลักษณะทั่วไปของการกระตุ้นกลไกระดับโมเลกุลสำหรับ HFrEF [37-39] ซึ่งชี้ให้เห็นว่าข้อมูล mRNA ของไตก็ควรเช่นกัน เป็นตัวแทน

ข้อค้นพบชุดที่สองและสำคัญที่สุดของการศึกษานี้เกี่ยวข้องกับไตการแสดงออกของ mRNA ของเครื่องหมายที่เลือกของระบบ neurohormonal เพราะถึงแม้ว่าคำว่า cardiorenal syndrome จะเป็นการทำให้เข้าใจง่ายขึ้น เพราะมันครอบคลุมถึงความผิดปกติในวงกว้างที่เกี่ยวข้องกับหัวใจและไตJ7,36] ไม่ต้องสงสัยเลยว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างหัวใจกับไตมีความสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของความก้าวหน้าของ HFrEF [5,6,11,12,41] ยิ่งไปกว่านั้น การชดเชยการกระตุ้นของระบบฮอร์โมนนิวโรเพื่อตอบสนองต่อการดูหมิ่นเบื้องต้นใน HFrEF นั้นมีประโยชน์ในประการแรก เนื่องจากช่วยรักษาการไหลเวียนของโลหิตให้คงที่ แต่ในระยะยาว มันมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งต่อการลุกลามของ HFrEF การกระตุ้น neurohormonal ที่ยาวนานเช่นนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในไต ขณะนี้ถือว่าเป็นอันตรายอย่างยิ่ง ดังนั้น HF ยังคงเป็นความผิดปกติของ neurohormonal ที่คุกคามชีวิต [5,7,8,42-44] และสำหรับความรู้ที่ดีที่สุดของเรา ยังไม่มีการศึกษาในรูปแบบของ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด

ซิสแทนเช่ ทูบูโลซ่า vs ทะเลทรายิโคลาเกี่ยวกับผลกระทบของไต

3.1.ระบบ RAAS

สองสัปดาห์หลังจากการฉีด DOX ครั้งสุดท้าย หนู HanSD ที่มีภาวะปกติและ TGR ความดันโลหิตสูง พบว่าการแสดงออกของยีนในไตและ ACE เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด และการแสดงออกของยีนตัวรับ AT1 ลดลง การค้นพบนี้สอดคล้องกับผลการวิจัยล่าสุดของเราที่แสดงให้เห็นว่าในหนู HanSD และใน TGR ความเข้มข้นของ ANG II ในไตจะเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดหลังการรักษาด้วย DOX [35] สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าในไตของสัตว์ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด แกน vasoconstrictor ของ RAAS ถูกกระตุ้นอย่างชัดเจน ทั้งที่ระดับเรนินและ ACE [45,46] หลักฐานเกี่ยวกับการกระตุ้นที่ไม่เหมาะสมของแกน RAAS หลัก (vasoconstrictor) ได้รับการสนับสนุนโดยการแสดงออกที่ลดลงของยีนตัวรับ AT1: สอดคล้องกับผลตอบรับเชิงลบทางสรีรวิทยาของระดับ ANG Il ที่เพิ่มขึ้นต่อการแสดงออกของตัวรับ AT1 [45,46] ในทางกลับกัน การรักษาด้วย DOX ไม่ได้เปลี่ยนการแสดงออกของยีนไตของ ACE2 ซึ่งเป็นยีนที่เข้ารหัสเอ็นไซม์ที่สำคัญอย่างยิ่งยวดของแกนขยายหลอดเลือดของ RAAS [47] ทั้งในหนู HanSD และ TGR นอกจากนี้ การรักษาด้วย DOX ยังส่งผลให้การแสดงออกของยีนไตของยีน AT2 และ Mas receptors ใน HanSDrats ลดลงอย่างมาก และไม่เปลี่ยนการแสดงออกใน TGR เนื่องจากการกระตุ้นยีน AT และ Mas receptors นั้นอยู่ภายใต้แกนของ vasodilator ที่ต่อต้านการควบคุมของ RAAS [47] การค้นพบของเราระบุว่าการรักษา DOX ไม่ได้กระตุ้นแกนนี้ใน TGR และแม้กระทั่งยับยั้งในหนู HanSD สิ่งนี้อาจดูแปลกในมุมมองของการค้นพบล่าสุดของเราที่แสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ ANG 1-7 ในไต ซึ่งคิดว่าเป็นเปปไทด์ที่สำคัญที่สุดของแกนต่อต้านกฎระเบียบของ RAAS [47] ได้รับการยกระดับอย่างเห็นได้ชัดในหนู HanSD เนื่องจาก เช่นเดียวกับใน TGR หลังการบริหาร DOX [35] อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนมากขึ้นระหว่างแกน vasoconstrictor และแกน vasodilator ของ RAAS ใน ANG นั้น1-7 สามารถต่อต้าน ANGII โดยกลไกอื่นที่ไม่ใช่กลไกที่อาศัยโดยตัวรับ Mas [47] ดังนั้น ข้อสรุปเบื้องต้นประการแรกคือสองสัปดาห์หลังจากสิ้นสุดการรักษา DOX หนู HanSD และ TGR แสดงให้เห็นการกระตุ้นภายในไตของแกน vasoconstrictor ของ RAAS ที่ระดับ mRNA แกนตอบโต้การกำกับดูแล RAAS ไม่ได้รับการควบคุมอย่างเหมาะสมหรือปรับลดระดับอย่างไม่เหมาะสม (ตรวจสอบอีกครั้งที่ระดับ mRNA)

3.2. ระบบ ET

เราแสดงให้เห็นว่า TGR ที่ไม่ได้รับการรักษามีการแสดงออกของยีน pre-pro-Endothelin-1, ECE-1 และ ETA receptor ที่สูงกว่าอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเทียบกับหนู HanSD ที่ไม่ได้รับการรักษา ซึ่งบ่งชี้ว่าแกนยึดหลอดเลือด/โซเดียมของ ET ระบบเปิดใช้งานภายในไตใน TGR เมื่อเปรียบเทียบกับหนู HanSD การค้นพบนี้ที่ระดับ mRNA สอดคล้องกับผลการวิจัยทางชีวเคมีก่อนหน้านี้ของเราซึ่งแสดงให้เห็นว่า TGR ความดันโลหิตสูงและเฮเทอโรไซกัส (ต่างจากหนู HanSD ที่มีภาวะปกติปกติ) มีความเข้มข้นของเอ็นโดเทลินในไตสูงกว่า-1 (ET-1)[{{6} }]. การค้นพบนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าระบบ ET ที่กระตุ้นอย่างไม่เหมาะสมมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสรีรวิทยาของความดันโลหิตสูง และโดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อการพัฒนาของความเสียหายของอวัยวะปลายที่สัมพันธ์กับความดันโลหิตสูงใน TGR [49-51] นอกจากนี้ ผลลัพธ์ของเรายังแสดงให้เห็นว่าสองสัปดาห์หลังจากการฉีด DOX ครั้งสุดท้าย หนู HanSD ที่ควบคุมระดับปกติได้แสดงการกระตุ้นระบบ ET ของไตที่ระดับ mRNA อย่างเห็นได้ชัด ดังที่เห็นจากการเพิ่มขึ้นอย่างมากในพรีโปร-เอ็นโดเทลิน-1, ECE{ {13}} และการแสดงออกของยีนตัวรับ ETA สอดคล้องกับรายงานที่ว่าระบบ ET ของไตใน HF ได้รับการควบคุมและถือเป็นการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมในระยะยาว [48,52] อย่างน่าทึ่ง การรักษาด้วย DOX ไม่ได้กระตุ้นระบบ ET ของไตใน TGR และแม้กระทั่งยับยั้งการแสดงออกของตัวรับ ET การตอบสนองที่ไม่ตรงกันในหนู HanSD และ TGR ไม่ชัดเจนและสนับสนุนแนวคิดที่ว่าพยาธิสรีรวิทยาของ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัดอาจแตกต่างกันในผู้ที่มีภาวะปกติและความดันโลหิตสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อความดันโลหิตสูงมาพร้อมกับการกระตุ้น RAAS ที่ไม่เหมาะสมในขั้นต้น ดังนั้น ข้อสรุปเบื้องต้นประการที่สองคือสองสัปดาห์หลังจากสิ้นสุดการรักษา DOX หนู HanSD แสดงการกระตุ้นภายในไตอย่างมากของระบบ ET ที่ระดับ mRNA แต่สิ่งนี้ไม่เกิดขึ้นใน TGR

ซิสแทนเช เฮอร์บาสามารถรักษาโรคไตทำให้ดีขึ้นการทำงานของไต

3.3. เมตาโบไลต์ที่ได้มาจาก CYP ของกรด Arachidonic (AA)

ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่า TGR ที่ไม่ได้รับการรักษามีการแสดงออกของยีน CYP2C23 ของไตที่สูงกว่าหนู HanSD ที่ไม่ได้รับการรักษา และการรักษาด้วย DOX ลดลงใน TGR แต่ไม่พบในหนู HanSD CYP2C23 เป็นเอนไซม์หลักที่มีหน้าที่ในการสร้างกรดอีพ็อกซี่อีโคซาเทรียโนอิก (EETs) ในไตภายในไตผ่านทางวิถีอีพอกซีเจเนสที่ขึ้นกับ CYP ของเมแทบอลิซึมของ AA [53,54] EETs แสดงผลการขยายหลอดเลือดโดยตรงและยังยับยั้งการขนส่งโซเดียมในท่อไต มีการเสนอว่าไตทำงานเป็นระบบป้องกันที่ต่อต้านการทำงานของ RAAS ในไตที่เพิ่มขึ้น [55] การค้นพบปัจจุบันว่า TGR ได้เพิ่มการแสดงออกของยีน CYP2C23 ของไตนั้นสอดคล้องกับการค้นพบก่อนหน้านี้ของเราว่าการแสดงออกของโปรตีน CYP2C23 ในไตใน TGR นั้นสูงกว่าในหนู HanSD [56,57] เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลชี้ให้เห็นว่าภายใต้สภาวะการควบคุม กิจกรรมของไตของ EET ใน TGR จะเพิ่มขึ้นหรือเป็นปกติ และการขาดดุลภายในไตที่เกิดจาก DOX น่าจะเป็นผลมาจากการแปลง EET ที่เพิ่มขึ้นไปเป็นกรด dihydroxy-yeicosatrienoic ) โดยอีพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้ ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยน EET เป็น DHETES อย่างรวดเร็ว[53-57l นอกจากนี้ ในการศึกษาก่อนหน้านี้ของเราโดยใช้แบบจำลองของ HF ที่เกิดจาก ACF เราพบว่า ACF TGR มีการแสดงออกของโปรตีนในไตตามปกติของ CYP2C23 และการขาดดุลของ EET ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพเมื่อเปรียบเทียบกับ TGR ที่มีสุขภาพดีนั้น ไม่ใช่ผลของการก่อตัวที่ลดลง แต่เสื่อมสภาพเร็วกว่า ในทางตรงกันข้าม การค้นพบของเราในปัจจุบันแนะนำว่าใน TGR ที่มี HFrEF ที่เกิดจาก DOX เราต้องทำอย่างไรกับการสร้าง EET ของไตที่ลดลง ตามที่ระบุโดยการแสดงออกของยีน CYP2C23 ของไตที่ลดลงอย่างมาก ไต CYP4A1l เป็นเอนไซม์หลักที่รับผิดชอบการก่อตัวของกรดไฮดรอกซี eicosatrienoic [ส่วนใหญ่ 20-กรดไฮดรอกซี eicosatrienoic (20-HETE)] ผ่านทางเส้นทาง w-hydroxylase ที่ขึ้นกับ CYP ของการเผาผลาญ AA 20-HETE คิดว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในพยาธิสรีรวิทยาของความเสียหายของอวัยวะส่วนปลายที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง ภาวะหัวใจโตมากเกินไปทางพยาธิวิทยา และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในความก้าวหน้าของ HF [5859] ผลลัพธ์ปัจจุบันของเราและการค้นพบก่อนหน้านี้ใน ACF TGR[56] ไม่สนับสนุนมุมมองนี้ และแนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงในวิถีทาง w-hydroxylase ที่ขึ้นกับ CYP ของการเผาผลาญ AA ไม่ได้มีส่วนสำคัญต่อ HF ที่ให้ผลผลิตสูงเกินปริมาณหรือต่อเคมีบำบัด -เหนี่ยวนำให้เกิด HFrEF หลังการบริหาร DOX

ดังนั้น ข้อสรุปเบื้องต้นประการที่สี่คือสองสัปดาห์หลังจากสิ้นสุดการรักษาด้วย DOX หนู HanSD ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในอีพอกซีเจเนสที่ขึ้นกับ CYP หรือวิถี w-hydroxylase ที่ขึ้นกับ CYP ของเมแทบอลิซึมของ AA ในทางตรงกันข้าม ข้อมูลของเราแนะนำว่าการรักษาด้วย DOX ทำให้เกิดการปราบปรามของเส้นทางอีพอกซีเจเนสที่ขึ้นกับ CYP ของการเผาผลาญ AA ใน TGR

3.4. ระบบต่อมหมวกไต

เราแสดงให้เห็นว่า TGR ที่ไม่ได้รับการรักษามีการแสดงออกของยีนตัวรับ adrenergic ของไตที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับ HanSDrats ที่ไม่ได้รับการรักษา เนื่องจากการกระตุ้นของตัวรับเหล่านี้ช่วยกระตุ้นการดูดซึมโซเดียมในท่อไตอีกครั้ง [60,61] ระบบประสาทขี้สงสารของไตที่เพิ่มขึ้น (RSNA) อาจนำไปสู่พยาธิสรีรวิทยาของความดันโลหิตสูงใน TGR นอกเหนือจากบทบาทของการไม่อยู่นิ่งของ RAAS ซึ่งสอดคล้องกับผลการวิจัยล่าสุดของเราที่แสดงให้เห็นว่าการเสื่อมของไต (การระเหยของเส้นประสาททั้งจากอวัยวะและเส้นประสาทส่วนปลาย) ช่วยลดความดันโลหิตใน TGR ได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่พบในหนู HanSD [12] แม้ว่าระดับ norepinephrine ของไต (NE) ใน TGR จะไม่สูงขึ้น . อย่างไรก็ตาม สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือการค้นพบของเราหลังการรักษาด้วย DOX โดยเฉพาะในหนู HanSD ในอีกด้านหนึ่ง การรักษาด้วย DOX ช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีนในไต lb adrenergic receptors ในหนู HanSD เมื่อเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษา สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของการดูดซึมโซเดียมในหลอดอาหารโดยอาศัย RSNA ในหนู HanSD แม้ว่าในการศึกษาล่าสุดของเรา เราพบว่าระดับ NE ในไตไม่เพิ่มขึ้น [35] ในทางกลับกัน การรักษาด้วย DOX ในหนู HanSD ส่งผลให้การแสดงออกของยีน adrenergic receptor ไต 2 ลดลงอย่างมาก (ทุกประเภทย่อย) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกระตุ้นตัวรับเหล่านี้อาจกระตุ้นการตายของเซลล์ท่อไต การอักเสบของไต และเริ่มเป็นพังผืดของไต ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่โรคไตเรื้อรัง [62] ดังนั้น การลดระดับของตัวรับไต 2 ควรถูกมองว่าเป็นการตอบสนองการชดเชยที่เหมาะสม ในทำนองเดียวกัน การรักษาด้วย DOX ยับยั้งการแสดงออกของยีนตัวรับ adrenergic ของไต 1 ในหนู HanSD เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่าการกระตุ้นของพวกมันมีส่วนทำให้การหลั่งของ renin เพิ่มขึ้นโดยเซลล์เม็ดเล็กๆ ที่เรียงตัวกัน (juxtaglomerular granular cells) [45,46,60] การตอบสนองดังกล่าวควรได้รับการพิจารณาตามความเหมาะสมและคัดค้านการทำงานของระดับ ANGII ในไตที่เพิ่มขึ้นซึ่งได้รับการรายงานในขั้นตอนนี้ในการศึกษาก่อนหน้านี้ของเรา [35]. สิ่งที่น่าสนใจคือการค้นพบของเราว่าการรักษาด้วย DOX ช่วยลดการแสดงออกของยีน ß2 adrenergic receptor ของไตในหนู HanSD ได้อย่างชัดเจน อย่างไรก็ตาม เราไม่สามารถเสนอผลกระทบทางสรีรวิทยาและ/หรือทางพยาธิสรีรวิทยาที่อาจเกิดขึ้นได้ที่นี่ เพราะถึงแม้จะทำการวิจัยมาหลายทศวรรษ บทบาทของพวกเขาในการควบคุมการทำงานของไตยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างถี่ถ้วน มีการแนะนำว่าตัวรับ adrenergic 2 ตัวยังมีบทบาทในการควบคุมการหลั่งของ renin ซึ่งตัวรับ presynaptic ß 2 อาจอำนวยความสะดวกในการปลดปล่อย NE และเกี่ยวข้องกับการปรับการผลิตอีริโทรพอยอิตินในไต อย่างไรก็ตาม บทบาทที่เกี่ยวข้องดังกล่าวไม่ได้กำหนดไว้อย่างชัดเจน [60-63] เมื่อพิจารณาถึงการมีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างตัวรับ adrenergic ของไตในการควบคุมเสียงของหลอดเลือดในไต การทำงานของไตและท่อ และ/หรือการหลั่งของฮอร์โมน การประเมินบทบาทของตัวรับ adrenergic ทุกประเภทเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง ด้วยการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันในทุกประเภทและประเภทย่อยของตัวรับ adrenergic เราสามารถตั้งสมมติฐานทั่วไปเกี่ยวกับสถานะของระบบ adrenergic ของไตภายใต้สถานการณ์เฉพาะ ตรงกันข้ามกับหนู HanSD การรักษาด้วย DOX ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนไตของตัวรับ adrenergic ของไตใน TGR

โดยรวมแล้ว แม้ว่าสองสัปดาห์หลังจากสิ้นสุดการรักษาด้วย DOX หนู HanSD แสดงการปราบปรามการแสดงออกของยีนไต 2 ตัวและตัวรับ adrenergic การแสดงออกที่คงอยู่ของ la และการแสดงออกของ lb ที่เพิ่มขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งด้วยความเข้มข้นของ NE หมุนเวียนและภายในไตปกติ [35] RSNA นั้นสูงกว่าในหนู HanSD ที่ไม่ผ่านการบำบัด การแสดงออกของยีนไตที่คงอยู่ของตัวรับ adrenergic ทั้งหมดยังบ่งชี้ว่าหลังการรักษา DOX ของ TGR RSNA นั้นสูงอย่างไม่เหมาะสม

3.5. นัยทางคลินิกที่อาจเกิดขึ้นและข้อจำกัดของการศึกษา

สิ่งสำคัญคือต้องตระหนักว่าการแปลผลการทดลองในปัจจุบันไปยังการปฏิบัติทางคลินิกโดยตรงนั้นยังไม่เป็นไปได้ และการศึกษาของเราเปิดเผยข้อจำกัดหลายประการ ข้อจำกัดชุดแรกมักเกี่ยวข้องกับแบบจำลองการทดลองทั้งหมดในร่างกายของความเป็นพิษต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการรักษามะเร็ง ตามที่ได้อธิบายไว้อย่างแม่นยำในแถลงการณ์ทางวิทยาศาสตร์ล่าสุดจาก American Heart Association [32] การศึกษาส่วนใหญ่ดำเนินการในสัตว์ที่มีสุขภาพดี ในขณะที่ความเป็นพิษต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการรักษามะเร็งและการพัฒนาของคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ตามมาและ HF ที่เกิดจากเคมีบำบัดในที่สุดเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนอย่างมาก ซึ่งอาจแย่ลงด้วยโรคร่วมที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยโรคมะเร็ง ข้อจำกัดนี้ยังใช้ได้สำหรับการศึกษาในปัจจุบันของเรา แม้ว่าจะมีการรวมการเจ็บป่วยร่วม (ความดันโลหิตสูง) ไว้ในกรอบการทดลองของเราก็ตาม นอกจากนี้ สิ่งสำคัญคือต้องตระหนักว่าความเป็นพิษต่อหัวใจของแอนทราไซคลินสามารถเพิ่มขึ้นได้ด้วยการใช้การบำบัดรักษามะเร็งแบบอื่นร่วมสมัย เช่น เคมีบำบัดแบบดั้งเดิม เช่น ไซโคลฟอสฟาไมด์และ/หรือการฉายรังสี นอกจากนี้ สิ่งสำคัญคือต้องรับทราบด้วยว่าไม่เพียงแต่โรคประจำตัวเท่านั้น แต่ยังรวมถึงยารักษาโรคด้วย ซึ่งใช้สำหรับการรักษาโรคร่วมและการมีปฏิสัมพันธ์กับ anthracycline อาจมีบทบาทในการพัฒนา HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด ยิ่งไปกว่านั้น ในอีกด้านหนึ่ง แสดงให้เห็นว่าสารเมแทบอไลต์ของเซลล์มะเร็งส่งเสริมการพัฒนาของคาร์ดิโอไมโอแพทีแบบขยายและความผิดปกติของหัวใจ [64] และในทางกลับกัน การปรากฏตัวของ HF นั้นสัมพันธ์กับการเติบโตของเนื้องอกที่เพิ่มขึ้น [65] แบบจำลองที่เหมาะสมซึ่งจะกล่าวถึงความซับซ้อนของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยเหล่านี้และอาจจะเป็นความต้องการที่ไม่ได้รับการตอบสนองมาเป็นเวลานาน แต่สิ่งสำคัญคืออย่างน้อยควรพิจารณาบางแง่มุม เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือดร่วม ควรพิจารณาและรวมไว้ในพรีคลินิก แบบจำลองของ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัดและการศึกษาล่าสุด [35] ของเราและปัจจุบันแสดงถึงความพยายามดังกล่าว

ข้อจำกัดชุดที่สองเกี่ยวข้องกับข้อเท็จจริงที่ว่าการวิเคราะห์ดำเนินการที่ระดับ mRNA เท่านั้น เราตระหนักดีว่าความซับซ้อนของการมีปฏิสัมพันธ์ต่างๆ ระหว่างระบบฮอร์โมนของระบบประสาทนั้นต้องการการวิเคราะห์ที่ครอบคลุมมากขึ้น (เช่น การแสดงออกของยีนและโปรตีน ตลอดจนการศึกษากัมมันตภาพรังสีในกรณีของการวิเคราะห์ตัวรับ) ดังนั้น การวิเคราะห์แบบโดดเดี่ยวในบางครั้งอาจทำให้เข้าใจผิดได้ สมมติฐาน เราเห็นด้วยอย่างยิ่งกับแนวคิดที่กำหนดโดย Giebish [66] ว่าโรคไตในปัจจุบันควรครอบคลุมแนวทางสหวิทยาการ ไม่เพียงแต่มุ่งเน้นที่แง่มุมของเซลล์ โดยไม่ประเมินความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาในระดับอวัยวะและสิ่งมีชีวิตทั้งหมด ดังนั้นการศึกษาของเราจึงควรได้รับการพิจารณาเฉพาะในระยะเริ่มต้นสำหรับการวิจัยเพิ่มเติม อย่างไรก็ตาม เราเชื่อมั่นว่าการค้นพบและข้อสรุปที่นำเสนอนั้นเป็นพื้นฐานที่มีคุณค่าและมั่นคงสำหรับการศึกษาดังกล่าวในอนาคตอันใกล้นี้ นอกจากนี้ ยังมีการรับรู้เพิ่มมากขึ้นว่าในความผิดปกติของหัวใจที่เกี่ยวข้องกับการรักษามะเร็ง การพัฒนาของความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดมีบทบาทสำคัญ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับความเสียหายของหัวใจที่เกิดจากเคมีบำบัดที่เกิดจากการรักษาด้วยแอนทราไซคลิน [31] แต่สิ่งนี้ ปัญหายังไม่ได้รับการประเมินในการศึกษาปัจจุบันของเรา และเป็นข้อบกพร่องเพิ่มเติมของการศึกษาปัจจุบันของเรา และการศึกษาในอนาคตอีกครั้งควรแก้ไขปัญหานี้ด้วย

ข้อจำกัดชุดที่สามเกี่ยวข้องกับการขาดการประเมินเชิงลึกของกลไกพื้นฐานที่รับผิดชอบต่อความเป็นพิษต่อหัวใจและไตของการรักษาด้วย DOX อย่างไรก็ตาม ควรยอมรับว่ากลไกของความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก anthracyclines เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว ซึ่งรวมถึงความเป็นพิษต่อเซลล์ cardiomyocyte โดยตรงผ่านความเสียหายของ DNA ที่เป็นสื่อกลางของ topoisomerase การสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) และการทำงานของไมโตคอนเดรียที่บกพร่องในเวลาต่อมา [67,68] . กลไกที่อยู่เบื้องหลัง (โดยเฉพาะ doxorubicin) ที่เกิดจาก cardiotoxicity ได้รับการตรวจสอบเมื่อเร็ว ๆ นี้|25,28] อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องเน้นว่าการศึกษาในปัจจุบันของเราไม่ได้เน้นที่การประเมินกลไกและ/หรือปัจจัยกำหนดความเป็นพิษต่อหัวใจและไตที่เกิดจาก DOX แต่เน้นที่การกำหนดลักษณะของการตอบสนองของไตที่ระดับ mRNA ในระยะเริ่มต้นของ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด

cistanche propiedadesบนไต

4. บทสรุป

โดยทั่วไป การค้นพบของเราสนับสนุนแนวคิดที่ว่า HFrEF ที่เกิดจาก DOX เป็นแบบจำลองที่เหมาะสมในการศึกษาลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกตินี้ การค้นพบที่สำคัญที่สุดในระยะเริ่มต้นของ HIFrEF ที่เกิดจาก DOX ถูกสรุปแบบกราฟิกในรูปที่ 7 และสรุปดังนี้: ขั้นแรก ทั้งสองสายพันธุ์แสดงการเปลี่ยนแปลง mRNA ที่เกี่ยวข้องซึ่งบ่งชี้การกระตุ้นภายในไตที่ทำเครื่องหมายไว้ของแกนคลาสสิกของ RAAS รวมกับความบกพร่องแบบสัมบูรณ์หรือแบบสัมพัทธ์ ของแกนต่อต้านกฎระเบียบ ประการที่สอง หนู HanSD แต่ไม่ใช่ TGR แสดงการเปิดใช้งานระบบ ET อย่างมาก ประการที่สาม ปรากฏว่า TGR แต่ไม่ใช่หนู HanSD แสดงให้เห็นถึงความบกพร่องของเส้นทางอีพอกซีเจเนสที่ขึ้นกับ CYP ในไตของเมแทบอลิซึมของ AA ผลลัพธ์เหล่านี้เป็นพื้นฐานที่มั่นคงสำหรับการศึกษาในอนาคตเพื่อประเมินพยาธิสรีรวิทยาของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะรองจาก HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด เพื่อพัฒนากลยุทธ์การรักษาแบบใหม่สำหรับ HFrEF ที่เกิดจากเคมีบำบัด

อ้างอิง

1. โพนิคาวสกี พี; วูร์, AA; แองเคอร์, เอสดี; บัวโน, เอช.; คลีแลนด์ JGF; เสื้อโค้ต AJS; ฟอล์ค, วี; กอนซาเลซ-ฮวนนาเตฟ, IR; Hariola, V.-P; Jankowska, อีเอ; et al.2016 แนวทาง ESC สำหรับการวินิจฉัยและรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและเรื้อรัง: คณะทำงานสำหรับการวินิจฉัยและการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันและเรื้อรังของ European Society of (FSG) พัฒนาด้วยการสนับสนุนพิเศษของ Heart Failure Association (HFA) ของ ESC.Eur Heart J.2016, 37, 2129-2200 [PubMed]

2. เบเนียมิน EI; บลาฮา มิชิแกน; ข้อมูลอัปเดตของ Chiuve, SE โรคหัวใจและโรคหลอดเลือดสมอง-2017: รายงานจาก American Heart Association หมุนเวียน 2017, 135, e146-e603. [CrossRef] [PubMed]

3. บูลลัค, เอช.; เยลลอน, DM; Hausenloy ดีเจ ลดขนาดกล้ามเนื้อหัวใจตาย: ความท้าทายและโอกาสในอนาคต ฮาร์ท 2016, 102, 341-348. [CrossRef] [PubMed]

4. Kassi, M; ฮันนา บี; Trachtenberg, B. ความก้าวหน้าล่าสุดในภาวะหัวใจล้มเหลว สกุลเงิน ความคิดเห็น Cardiol.2018, 33, 249-256.[CrossRef] [PubMed]

5. Mullens, W; Verbruge, เอฟเอช; Nijst, P.; Tang, WHW ไตโซเดียมมักมากในภาวะหัวใจล้มเหลว: จากพยาธิสรีรวิทยาไปจนถึงกลยุทธ์การรักษาEur. Heart J.2017, 38, 1872-1882. [ข้ามอ้างอิง]

6. Mullens, W.; Damman, K.; เทสทานี เจเอ็ม; มาร์เทนส์, พี.; มูลเลอร์, C.; ลาสซัส เจ.; ถัง WH; ซากุระอิ, H.; Verbruge, FH.; ออร์โซ, เอฟ; และคณะ การประเมินการทำงานของไตตลอดเส้นทางของภาวะหัวใจล้มเหลว—คำแถลงตำแหน่งจาก Heart Failure Association of the European Society of Cardiology ยูโร เจ. หัวใจล้มเหลว.2020, 22,584-603. [ข้ามอ้างอิง]

7. รังวามี เจ.; Bhalla,V.; แบลร์, JEA; ช้าง TI; คอสต้า, เอส.; Lentine, กัวลาลัมเปอร์; เลมมา, EV; Mezeu, K.; โมลิช, ม.; Mullens, ว.; และคณะ American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and Council on Clinical Cardiology. กลุ่มอาการหัวใจและหลอดเลือด: กลยุทธ์การจำแนกประเภท พยาธิสรีรวิทยา การวินิจฉัย และการรักษา แถลงการณ์ทางวิทยาศาสตร์จาก American Heart Association หมุนเวียน 2019, 139, e840-e878.

8. Khayyat-Kholghi, M; Oparil, S.; เดวิส บีอาร์; Tereshchenko, LG การทำงานของไตแย่ลงเป็นกลไกสำคัญของภาวะหัวใจล้มเหลวในความดันโลหิตสูง การศึกษาของ ALLHAT JACC Heart Fail.2021,9, 100-111.[CrossRef]