เอจินาโคไซด์ป้องกันการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจาก MPP + - เกิดจากการควบคุมเส้นทาง ROS / ATF3 / CHOP

ชิงจ้าว1 • เสี่ยวหยานหยาง2 • ติงฟาง ไค 3,4 • หลิง เย่5,6 • ยูฉิง โหว1 •

หลี่จุนจาง1 • จี่เว่ยเฉิง 1 • หยวนเซิน1 • ไค่เจ๋อ หวาง5 • หยูไป๋1

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อส่วนที่ 2

เอจินาโคไซด์จาก Cistanche deserticola มีผลของยับยั้ง การตายของเซลล์

การอภิปราย

ECH เป็นหนึ่งในการใช้งานมากที่สุดฟีนิลธานอยด์ไกลโคไซด์มีส่วนร่วมในการไล่ตามองต่อต้านอนุมูลอิสระและอนุมูลอิสระ [26] การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่ามันช่วยปรับปรุงพฤติกรรมของมอเตอร์อย่างมีนัยสําคัญและยับยั้งการสูญเสียเซลล์ประสาท DA nigral ใน MPTP-

หนูแผล, ผลอื่น ๆ ได้แสดงให้เห็นว่าอีเอชปกป้องเซลล์ประสาทโดยการยับยั้ง caspase-3/8 ที่ใช้งานอยู่ในเซลล์เม็ดสมองน้อยและเพิ่มการแสดงออกของ GDNF และปัจจัย neurotrophic ที่ได้จากสมองใน SNc [10, 11] ข้อมูลจากการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าอีเอชยับยั้งการผลิต ROS ที่เกิดจาก MPP โดยตรงในเซลล์ neuroblastoma SH-SY5Y ROS เป็นหนึ่งในผลิตภัณฑ์ของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ ภายใต้สภาวะปกติ ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทสและสารต้านอนุมูลอิสระอื่นๆ จะป้องกันและยับยั้งการสะสมของ ROS [27] เป็นที่ทราบกันดีว่าไมโตคอนเดรียเป็นแหล่งหลักของ ROS ของเซลล์และการสร้าง ROS นั้นสัมพันธ์กับสัณฐานวิทยาและหน้าที่ของไมโตคอนเดรีย [28] การศึกษาล่าสุดได้รายงานว่าความเสียหายของไมโตคอนเดรียและผลิตภัณฑ์ ROS อาจเกี่ยวข้องกับการตายของ MPP?-ที่เกิดจากเซลล์ SH-SY5Y [7, 29] การศึกษาในปัจจุบันได้ชี้ให้เห็นว่าการปกป้องโครงสร้างไมโตคอนเดรียหรือกระบวนการไมโตคอนเดรียเป็นสาเหตุของการตายของเซลล์ที่เกิดจาก MPP หรือไม่? [29, 30]. การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าอีเอชปกป้องการอยู่รอดของเซลล์ในรูปแบบ PD ที่แตกต่างกันผ่านการปิดกั้นความเสียหายยลที่เกิดจาก MPP? [13, 21]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า MPP? มีส่วนรับผิดชอบต่อเนื้อร้ายในเซลล์ SH- SY5Y [31] ในเซลล์ประสาท DA หลัก, MPP? ก่อให้เกิดเนื้อร้ายโดยการเพิ่มการแสดงออกและการหลั่งของ TNF-a และ IL-1b และลดการแสดงออกและการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน-1 [32] การศึกษาจํานวนมากชี้ให้เห็นว่าการตายของเซลล์เป็นสาเหตุหลักของ MPP?- ทําให้เกิดการตายของเซลล์ SH-SY5Y ข้อมูลของเรายังสนับสนุนสมมติฐานนี้อย่างมาก (รูปที่ 4, 9)

เซลล์ที่สัมผัสกับ ROS มากเกินไปอย่างต่อเนื่องสามารถพัฒนาปัญหาร้ายแรงได้ รวมถึงความเสียหายต่อระบบเยื่อหุ้มไขมัน การเปลี่ยนแปลงการแปลและการพับโปรตีน และความไม่เสถียรของจีโนมที่เพิ่มขึ้น [33] ในที่สุด ROS ที่มากเกินไปทําให้เกิดการถอดความยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ในที่สุดส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์หรือความตาย

[34, 35]. ATF3 และ CHOP เป็นยีนที่สําคัญที่สุดสองตัวสําหรับการตอบสนองต่อความเครียดที่เกิดจาก ROS การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นการแสดงออกของ MPP?-เหนี่ยวนําให้เกิด ATF3 และ CHOP ในเซลล์ neuroblastoma [9, 23] ATF3 กระตุ้นการแสดงออกของ p53 และก่อให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์ SH-SY5Y [23] และเซลล์อื่น ๆ [17, 36] ที่น่าสนใจคือการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ ATF3 ของ p53 มีบทบาทสําคัญในการตายของเซลล์ที่เกิดจาก MPP หรือไม่? CHOP ถูกระบุครั้งแรกว่าเป็นปัจจัยการถอดความที่เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการจับกุมการเจริญเติบโตและความเสียหายของดีเอ็นเอ[36]. ATF3 ควบคุมการแสดงออกของ CHOP และเชื่อมโยงกับ CHOP เพื่อปรับการตายของเซลล์ [37, 38] ผลการวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าอีเอชระงับการแสดงออก ATF3 ได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยมีหรือไม่มี MPP? (รูปที่ 3A) และยังยับยั้งการตายของ MPP?-ที่เกิดจาก MPP (รูปที่ 4A) นอกจาก CHOP แล้วอีเอชยังระงับการแสดงออก p53 และ PUMA ในแบบจําลองเซลล์ของ PD (รูปที่ 7) ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า ECH มีบทบาทในการมอดูเลตของนิพจน์ ATF3

ซิสตันเช่เอจินาโคไซด์มีผลในการเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน

ผลการวิจัยของเรายังแสดงให้เห็นว่า ATF3 down-regulation โดย shRNA ลดทอนการแสดงออก CHOP อย่างมีนัยสําคัญและระดับ caspase-3 ที่แยกออกมาซึ่งก่อนหน้านี้เกิดจาก MPP? (รูปที่ 6C) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า ATF3 มีบทบาทในการตายของเซลล์ SH-SY5Y ที่เกิดจาก MPP? ในรูปที่ 11 กลไกที่เสนอเป็นรากฐานของการดําเนินการป้องกันของอีเอชกับ MPP?-เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์ SH-SY5Yอีเอชลดทอนการก่อตัวของ ROS ที่เกิดจาก MPP? และในทางกลับกัน downregulates การแสดงออกของ ATF3 และ CHOP ECH ยังยับยั้งการแสดงออกของ ATF3 โดยตรง อีกสาขาหนึ่งแสดงให้เห็นว่า ECH ส่งเสริมการแสดงออกของโปรตีนต่อต้านการตายของเซลล์ GDNF ในเซลล์ MPP?-treatment ATF3 ควบคุมการแสดงออกของโปรตีนโปรอะพอโทซิส p53 ในแบบจําลองเซลล์ PD เช่นกัน การกระทําทั้งหมดเหล่านี้มีส่วนช่วยในการป้องกันของ ECH ต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจาก MPP?.

นอกจากนี้ผลการวิจัยพบว่าอีเอชปรับปรุงการแสดงออก GDNF ต่อไปนี้ MPP? การรักษาในเซลล์ SH-SY5Y (รูปที่ 3B) GDNF เป็นปัจจัยการอยู่รอดที่สําคัญสําหรับเซลล์ประสาท [14] ผลลัพธ์ในหลอดทดลองเหล่านี้สอดคล้องกับข้อมูลจากแบบจําลองสัตว์ [14]

เมื่อนํามารวมกันผลจากการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าเส้นทาง ROS / ATF3 / CHOP มีบทบาทสําคัญในกลไกการป้องกันของอีเอชกับการตายของเซลล์ DA ที่เกิดจาก MPP? เผยให้เห็นกลไกใหม่สําหรับอีเอชการป้องกันระบบประสาทในรูปแบบในหลอดทดลองของ PD (รูปที่ 11)

ซิสตันเช่เอจินาโคไซด์มีต้านการอักเสบผล

กิตติกรรมประกาศงานนี้ได้รับการสนับสนุนจากมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน (81202814) คณะกรรมาธิการการวางแผนสุขภาพและครอบครัวเทศบาลนครเซี่ยงไฮ้ (20124y116) และโครงการระดมทุนฝึกอบรมครูรุ่นเยาว์ของวิทยาลัยและมหาวิทยาลัยเซี่ยงไฮ้ประเทศจีน (zzszy12026) เราขอขอบคุณดร. Yunsheng Yuan ศาสตราจารย์ Dazheng Wu และรองศาสตราจารย์ Peihao Yin สําหรับคําแนะนําของพวกเขาเกี่ยวกับการทดลองและการจัดทําต้นฉบับ

ซิสตันเช่เอจินาโคไซด์มีป้องกันระบบประสาทผลกระทบ

อ้าง อิง

1. คาเลีย เลเวล, แลง เออี. โรคพาร์กินสัน มีดหมอ 2015, 386: 896–902.

2. Lees AJ, Hardy J, โรคเรเวสซ์ ที. มีดหมอ 2009, 373: 2055–2066

3. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy ในโรคพาร์กินสัน: ลักษณะทางคลินิกพื้นผิวประสาทการวินิจฉัยและการรักษา มีดหมอประสาท 2015, 14: 518–531.

4. เลห์รี-บูฟาลา เอส, อูอิดจา MO, บาร์เบียร์-ชาสเซเฟียร์ ที่ 5, เฮโนลต์, ไรส์แมน-โวซารี อาร์, การ์ริเก-อันตาร์ แอล, และคณะ บทบาทใหม่ของ glycosaminoglycans ในการรวมตัวของอัลฟาซินนิวคลีนในรูปแบบเซลล์ของโรคพาร์กินสัน PLoS One 2015, 10: e0116641

5. Duka T, Duka V, Joyce JN, Sidhu A. Alpha-Synuclein มีส่วนช่วย GSK-3beta-เร่งปฏิกิริยา Tau ฟอสโฟรีเลชั่นในรูปแบบโรคพาร์กิน- ของลูกชาย FASEB J 2009, 23: 2820–2830

6. จาง ZG, Wu L, Wang JL, หยาง JD, จางเจ, หลี่ LH, et al. แอสตรากาโลไซด์ IV ป้องกัน MPP (?) - ทําให้เกิดการตายของเซลล์ SH-SY5Y ผ่านการยับยั้งเส้นทางที่เป็นสื่อกลางของ Bax และการผลิต ROS โมลเซลล์ไบโอเคม 2012, 364: 209–216.

7. ลีดีเอช, คิมซีเอส, ลีวายเจ. แอสตาแซนธินป้องกันความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก MPTP/ MPP และการผลิต ROS ในร่างกายและในหลอดทดลอง อาหารเคมีพิษ 2010, 49: 271–280

8. เย่คิว, หวงบี, จาง X, จู้ย, เฉิน X. แอสตาแซนธินป้องกัน MPP(?) - เกิดความเครียดออกซิเดชันในเซลล์ PC12 ผ่านแกน HO-1 / NOX2 BMC ประสาทวิทยา 2013, 13: 156

9. Conn KJ, Gao WW, Ullman MD, McKeon-O'Malley C, Eisenhauer PB, Fine RE, et al. การควบคุมเฉพาะของ GADD153/ CHOP ในเซลล์ SH-SY5Y ที่ได้รับการบําบัดด้วย 1-เมทิล-4-ฟีนิล-ไพริดิเนียม J Neurosci Res 2002, 68: 755–760

10. Zhao Q, Gao J, Li W, Cai D. ผลกระทบทางระบบประสาทและระบบประสาทของ Echinacoside ในรูปแบบเมาส์ MPTP กึ่งเฉียบพลันของโรคพาร์กินสัน Brain Res 2010, 1346: 224–236.

11. Geng X, Tian X, Tu P, Pu X. ผลการป้องกันระบบประสาทของ echinacoside ในแบบจําลอง MPTP ของเมาส์ของโรคพาร์กินสัน Eur J Pharmacol 2007, 564: 66–74.

12. เติ้งเอ็ม, จ้าวเจย์, ตู่ PF, เจียงวาย, หลี่ ZB, หวัง YH. Echinacoside ช่วยเซลล์ประสาท SHSY5Y จากการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TNFalpha Eur J Pharmacol 2004, 505: 11–18.

13. วัง Yh, ซวน ZH, เทียน S, Du GH Echinacoside ป้องกันความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดจากไฮดรอกซีโดปามีน 6-Hydroxydopamine และการตอบสนองการอักเสบในเซลล์ PC12 ผ่านการลดการผลิต ROS Evid Based Complement Alternat Med 2015, 2015: 189–239.

14. Zhao Q, Cai D, Bai Y. Selegiline ช่วยการขาดดุลการเดินและการสูญเสียเซลล์ประสาท dopaminergic ในรูปแบบเมาส์ MPTP กึ่งเฉียบพลันของโรคพาร์กินสัน Int J Mol Med 2013, 32: 883–891.

15. Lingor P, Unsicker K, Krieglstein K. เซลล์ประสาท dopaminergic ของ Midbrain ได้รับการปกป้องจากความเสียหายที่เกิดจากความรุนแรงโดยการประยุกต์ใช้ GDF-5 การสื่อสารสั้น ๆ J Neural Transm (เวียนนา) 1999, 106: 139–144.

16. Hegarty SV, คอลลินส์ LM, กาวิน AM, Roche SL, ไวแอตต์ SL, ซัลลิแวน AM, et al. การส่งสัญญาณ BMP-Smad ตามบัญญัติส่งเสริมการเจริญเติบโตของนิวไรต์ในเซลล์ประสาทโดปามีนริกของหนูกลางเบรน ประสาทโมเลกุล Med 2014, 16: 473–489

17. Wang H, Mo P, Ren S, Yan C. การเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ 3 เปิดใช้งาน p53 โดยป้องกันไม่ให้โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ E6 จับกับ E6 J Biol Chem 2010, 285: 13201–13210

18. Weng S, Zhou L, Deng Q, Wang J, Yu Y, Zhu J, et al. Niclosamide ทําให้เกิดการตายของเซลล์ผ่านการเพิ่ม ATF3 และการกระตุ้น PERK ในเซลล์มะเร็งตับ BMC กระเพาะและลําไส้ 2016, 16: 25

19. หยวน Y, จาง X, Weng S, Guan W, Xiang D, Gao J, et al. การแสดงออกและการทําให้บริสุทธิ์ของหนูรีคอมบิแนนท์ความบริสุทธิ์สูงที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ SPP1 ใน Escherichia coli Appl Biochem Biochem Biotechnol 2014, 173: 421–432.

20. แฟรงคลินคี ธ บีเจ, แพ็กซิโนสจี สมองของเมาส์ในพิกัดสเตอริโอแทกซิส 3rd ed. ซานดิเอโก: สํานักพิมพ์วิชาการ, 2007: 52–63.

21. จู้เอ็ม, โจวเอ็ม, ซืออี้, หลี่ WW ผลกระทบของ echinacoside ต่อ MPP(?) - ทําให้เกิดการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียไมโทฟาจีและการตายของเซลล์ในเซลล์ SH-SY5Y วารสารการแพทย์บูรณาการจีน 2012, 10: 1427–1432

22. Wang WA, Groenendyk J, Michalak M. การตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของเอนโดพลาสซึมเรติคูลัมในมะเร็ง Biochim Biophys Acta 2014, 1843: 2143–2149.

23. Tian Z, An N, Zhou B, Xiao P, Kohane IS, Wu. ไดอารี่เฮปทานอยด์พิษต่อเซลล์ทําให้เกิดการจับกุมวัฏจักรของเซลล์และการตายของเซลล์ผ่านการเพิ่ม ATF3 และทําให้ p53 คงที่ในเซลล์ SH-SY5Y ร้านขายยาเคมีบําบัดมะเร็ง 2009, 63: 1131–1139

24. Hai T, Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 และการตอบสนองต่อความเครียด ยีน เอ็กซ์พีอาร์ 1999, 7: 321–335.

25. หลี่อี้, กั๋ว Y, ถังเจ, เจียงเจ, เฉินจ๋อ ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับบทบาทของการตายของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนาที่เกิดจาก CHOP ในความเครียด ER Acta Biochim Biophys Sin (เซี่ยงไฮ้) 2015, 47: 146–147.

26. Heilmann J, Calis I, Kirmizibekmez H, Schuhly W, Harput S, Sticher O. กิจกรรมการเก็บขยะที่รุนแรงของฟีนิลธานอยด์ไกลโคไซด์ใน FMLP กระตุ้นเม็ดเลือดขาวโพลีมอร์โฟนิวคลีอาร์ของมนุษย์: ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับกิจกรรม Planta Med 2000, 66: 746–748.

27. อินโดเอชพี, เยน HC, นากานิชิ I, มัตสึโมโตะเค, ทามูระเอ็ม, นากาโน่ Y, et al. ทฤษฎีไมโตคอนเดรียซูเปอร์ออกไซด์สําหรับโรคเครียดออกซิเดชันและริ้วรอย เจ คลิน ไบโอเคม นูทเตอร์ 2015, 56: 1–7.

28. วิลเลมส์ PH, Rossignol R, Dieteren CE, เมอร์ฟี MP, Koopman WJ รีดอกซ์สภาวะสมดุลและพลวัตของไมโตคอนเดรีย เซลล์เมตาบ 2015, 22: 207–218.

29. หยาง L, จ้าวเค, คาลินกาซานนิวยอร์ก, หลัวจี, เซโต HH, บีล MF เปปไทด์เป้าหมายไมโตคอนเดรียป้องกันพิษต่อระบบประสาท 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน สัญญาณรีดอกซ์สารต้านอนุมูลอิสระ 2009, 11: 2095–2104

30. Cartelli D, Ronchi C, Maggioni MG, Rodighiero S, Giavini, Cappelletti G. ความผิดปกติของไมโครทูบูลนําหน้าการด้อยค่าของการขนส่งและความเสียหายของไมโตคอนเดรียใน MPP? - การเสื่อมสภาพของระบบประสาท เจ นิวโรเคม 2010, 115: 247–258

31. Jantas D, Greda A, Golda S, Korostynski M, Grygier B, Roman A, et al. ผลการป้องกันระบบประสาทของตัวรับเมตาโบทรอปิกกลูตาเมตกลุ่ม II และ III กระตุ้นกับ MPP(?) - เหนี่ยวนําให้เซลล์ตายในเซลล์ neuroblastoma SH-SY5Y ของมนุษย์: ผลกระทบของสถานะความแตกต่างของเซลล์ ประสาทวิทยา 2014, 83: 36–53.

32. หลิวซี, เฉินกองบัญชาการ, หวง Y, Qiu YH, เผิง YP. การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต -beta1 ทําหน้าที่ผ่าน TbetaR-I บน microglia เพื่อป้องกัน MPP (?) - เกิดการสูญเสียเซลล์ประสาท dopaminergic เบรน บีฮาฟ อิมมุน 2016, 51: 131–143.

33. สมีน เอ็ม, สมีน อาร์เจ เมแทบอลิซึมกลูตาไธโอนและโรคพาร์กินสัน ฟรีเรดิคไบโอล Med 2013, 62: 13–25

34. Wei R, Zhang R, Xie Y, Shen L, Chen F. ไฮโดรเจนยับยั้งการขาดออกซิเจน / การตายของเซลล์ที่เกิดจากการเกิดรีออกซิเจนเนชั่นในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสผ่านการลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น เซลล์สรีรวิทยาไบโอเคม 2015, 36: 585–598

35. Jiang H, Ren Y, Zhao J, Feng J. Parkin ปกป้องเซลล์นิวโรบลาสโตมาโดปามีนในมนุษย์จากการตายของโดปามีนที่เกิดจากโดปามีน ฮัม โมล จีเนต 2004, 13: 1745–1754.

36. Khwanraj K, Phruksaniyom C, Madlah S, Dharmasaroja P. การแสดงออกที่แตกต่างกันของโปรตีนไทโรซีนไฮดรอกซีเลสและยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ในเซลล์ neuroblastoma SH-SY5Y ที่แตกต่างและไม่แตกต่างกันซึ่งได้รับการรักษาด้วย MPP?. นิวโรล เรส

Int 2015, 2015: 734703. (เพิ่มจุดหรือเพิ่มหน้า!)

37. เจียง HY, Wek SA, McGrath BC, Lu D, Hai T, Harding HP, et al. การเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ 3 เป็นส่วนสําคัญของปัจจัยการเริ่มต้นยูคาริโอต 2 การตอบสนองความเครียดไคเนส โมลเซลล์ไบโอล 2004, 24: 1365–1377.

38. Xu L, Su L, Liu X. PKCdelta ควบคุมตัวรับความตาย 5 การแสดงออกที่เกิดจาก PS-341 ผ่านแกน ATF4-ATF3/CHOP ในเซลล์มะเร็งปอดของมนุษย์ โมลมะเร็ง Ther 2012, 11: 2174–2182.