ส่วนที่ 2: ลักษณะเฉพาะทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันของบริเวณเปลือกนอกและใต้เยื่อหุ้มสมองที่เกี่ยวข้องกับความทรงจำของมนุษย์
Mar 21, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
การทบทวนวรรณกรรมของลายเซ็นทางพันธุกรรม
เพื่อหาจำนวนยีน "ฮิต" ของผู้สมัครสำหรับหน่วยความจำการวิเคราะห์ เราได้ดำเนินการทบทวนวรรณกรรมสำหรับรายการยีนแต่ละ CL และนับจำนวนยีน-หน่วยความจำ(เช่น ผลบวกจริง) หรือการเชื่อมโยงการทำงานของยีน-มอเตอร์ (เช่น ผลบวกลวง; รูปที่ 1F) ซึ่งทำได้โดยการทบทวนวรรณกรรมทดลองบน Google Scholar ผ่านข้อความค้นหา: ["ชื่อยีน" AND ("หน่วยความจำ" OR "ความจำเสื่อม" OR "อัลไซเมอร์" หรือ "ภาวะสมองเสื่อม")] และ ["ชื่อยีน" AND ("มอเตอร์ ฟังก์ชั่น" หรือ "การประสานงานของมอเตอร์" หรือ "หัวรถจักร" หรือ "ataxia" หรือ "การเรียนรู้ของมอเตอร์" หรือ "พาร์กินสัน" หรือ "ฮันติงตัน")] ตามลำดับ เช่นเดียวกันสำหรับการวิเคราะห์มอเตอร์สำหรับผลบวกจริงและผลบวกลวงตามลำดับ ความผิดปกติได้รับการคัดเลือกสำหรับการค้นหาคำหลักเนื่องจากมีความบกพร่องในหน่วยความจำและการทำงานของมอเตอร์อย่างชัดเจน หลักฐานที่ชัดเจนรวมถึงการศึกษาที่ใช้การดัดแปลงยีนในร่างกาย การกลายพันธุ์ และการแทรกแซงทางเภสัชวิทยา ในขณะที่หลักฐานที่อ่อนแอนั้นรวมถึงการเชื่อมโยงของยีนด้วยคอมพิวเตอร์ การศึกษาในหลอดทดลอง การศึกษาการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกัน และกรณีศึกษาของมนุษย์ หลักฐานทางวรรณกรรมจะนับเป็นการตรวจสอบหากเกี่ยวข้องกับพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องเท่านั้น กล่าวคือ เปลือกนอกหรือใต้เยื่อหุ้มสมอง ด้วยเหตุนี้ จึงไม่นับหลักฐานของบทบาทของยีนที่กำหนดเฉพาะในบริเวณสมองที่ไม่ได้วิเคราะห์ ตัวอย่างเช่น หากงานวิจัยชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่ายีน A ที่หลุดออกจากเยื่อหุ้มสมองเพียงส่วนเดียวทำให้เกิดความจำเสื่อม จะไม่นับเป็นหลักฐานสำหรับการวิเคราะห์ความจำของคอร์เทกซ์
ความแตกต่างของสหสัมพันธ์ในการวิเคราะห์หน่วยความจำและมอเตอร์
หากวิธีการนี้ถูกต้อง ยีนหน่วยความจำควรมีค่าสหสัมพันธ์เฉลี่ยที่สูงกว่าจากหน่วยความจำการวิเคราะห์เปรียบเทียบกับการวิเคราะห์มอเตอร์ และในทางกลับกันสำหรับยีนของมอเตอร์และค่า r ของการวิเคราะห์มอเตอร์ สำหรับแต่ละยีน ค่านี้คำนวณโดยการลบค่าฟังก์ชันมอเตอร์ r ออกจากค่าหน่วยความจำ r โดยจะนับผลต่างที่เป็นบวกตามประสิทธิภาพของวิธีการ (รูปที่ 1G) โปรดทราบว่าสำหรับค่าหน่วยความจำ r จากรายการยีนเชิงลบ (เช่น หน่วยความจำเยื่อหุ้มสมอง -) เราจะคูณความแตกต่างของค่า r ด้วย –1 เพื่อแสดงความแตกต่างนี้เป็นค่าบวก ซึ่งสอดคล้องกับรายการยีนหน่วยความจำเชิงบวก จากนั้นเราจะหาค่าเฉลี่ยของยีนทั้งหมดสำหรับแต่ละชุด S ที่ตรงตาม FDR q 0.05 (เกณฑ์เดียวกับการแสดงภาพแผนที่การตกแต่ง) เพื่อให้ได้ค่าดังกล่าวเจ็ดค่า เนื่องจากจำนวนยีนต่อชุด S ต่างกัน เราจึงบู๊ตค่าความแตกต่างของสหสัมพันธ์ที่ใช้สำหรับคำนวณค่าความต่างของความสัมพันธ์เฉลี่ยต่อชุด สิ่งนี้ทำแยกกันสำหรับการวิเคราะห์หน่วยความจำและมอเตอร์โดยการสุ่มตัวอย่างความแตกต่างของสหสัมพันธ์ (10,{7}} การวนซ้ำ) กับจำนวนยีนขั้นต่ำในหน่วยความจำ (n 231) และชุดมอเตอร์ (n 146) ตามลำดับ เรานึกภาพว่าเป็น boxplot สำหรับแต่ละชุดเจ็ดชุด โดยมีค่าเฉลี่ยแบบบูตสแตรปและเปอร์เซ็นไทล์ที่ 95 (หนวด) สำหรับการวิเคราะห์หน่วยความจำและมอเตอร์ หากเส้นพื้นฐานไม่อยู่ในการกระจายเปอร์เซ็นต์ไทล์ที่ 95 (เช่น หนวดเคราไม่ทับซ้อนกับเส้นฐานที่ศูนย์) จะถือว่าคะแนนแตกต่างจากเส้นฐานอย่างมีนัยสำคัญ (p 0.05)
การประเมินประสิทธิผลของวิธีการในการระบุยีนของผู้สมัคร
เราวัดประสิทธิภาพของวิธีการตามการทบทวนวรรณกรรมก่อนหน้า (รูปที่ 1G) ในการทำเช่นนั้น เราคำนวณความน่าจะเป็นที่จะได้รับ Nหน่วยความจำยีนต่อรายการยีน ทำได้โดยเลือก Nหน่วยความจำยีน (โดยไม่มีการแทนที่) จากพูลของหน่วยความจำที่รู้จักหรือหน่วยความจำ-ยีนความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง (n 644) จากยีนทั้งหมด 15,625 ยีนที่วิเคราะห์ ตัวอย่างเช่น ถ้า 10 ใน 10 ยีนในรายการยีนเป็นยีนหน่วยความจำ ความน่าจะเป็นที่สิ่งนี้จะเกิดขึ้นคือ 1.32 10 14 เช่นเดียวกันสำหรับหน้าที่ของมอเตอร์และยีนของการทำงานของมอเตอร์ (n 104) เหล่านี้หน่วยความจำยีนถูกรวบรวมจากสามแหล่ง: (1) การทบทวนวรรณกรรมข้างต้น; (2) ยีนทำงานทางชีวภาพตั้งค่า "GO:0007611 การเรียนรู้หรือความจำ" จากฐานข้อมูล AmiGO2 (Carbon et al., 2009; รุ่น 2.4.26, วันที่เผยแพร่ 2016-08); และ (3) van Cauwenberghe et al. (2016). ยีนที่เกี่ยวข้องกับมอเตอร์ (มอเตอร์หรือความผิดปกติของมอเตอร์) ได้มาจาก (1) การทบทวนวรรณกรรมข้างต้น (2) ชุดยีนการทำงานทางชีววิทยา "GO: 0061743 การเรียนรู้ของมอเตอร์" และ "GO:0061744 พฤติกรรมยนต์" จากฐานข้อมูล AmiGO2 (Carbon et al., 2009) และ (3) Lin and Farrer (2014)
คะแนนความแม่นยำสำหรับการวิเคราะห์หน่วยความจำและมอเตอร์
เราถามของที่กำหนดหน่วยความจำรายการยีนที่มียีนกำกับว่าหน่วยความจำยีนมีกี่ยีนที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ. เราหาปริมาณโดยคำนวณคะแนนความแม่นยำ (รูปที่ 1G) ก่อนอื่นเราพิจารณาผลบวกที่แท้จริง (เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับความจำจากการทบทวนวรรณกรรม) และผลบวกที่ผิดพลาด (เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของมอเตอร์) หลักฐานทางวรรณกรรมได้รับการถ่วงน้ำหนักเพื่อให้ผลบวกที่แท้จริง หลักฐานที่หนักแน่น และหลักฐานที่อ่อนแอ (ตามคำจำกัดความข้างต้น) ได้รับคะแนนเต็มและครึ่งคะแนนตามลำดับ สำหรับรายการยีนแต่ละรายการ เราจะกำหนดคะแนนความแม่นยำของวิธีการโดยหาร "ผลบวกที่แท้จริง" ด้วยผลบวกจริงและผลบวกลวง (สมการที่ 1,2) หากวิธีการนั้นแม่นยำ สำหรับการวิเคราะห์หน่วยความจำ คะแนนความแม่นยำของหน่วยความจำควรสูงกว่า 0.5 และคะแนนมอเตอร์ต่ำกว่า 0.5 และในทางกลับกัน เราวางแผนคะแนนหน่วยความจำและความแม่นยำของมอเตอร์สำหรับรายการยีนแต่ละรายการ (ตั้งแต่ 0 ถึง 1) และความแตกต่างระหว่างคะแนนเหล่านี้ (ตั้งแต่ –1 ถึง 1) ตามหลักการแล้วความแตกต่างควรมากกว่าศูนย์ ในสมการต่อไปนี้ ความทรงจำ จำนวนยีนที่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าสัมพันธ์กับความจำ จำนวนหน่วยความจำของยีนที่มีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสัมพันธ์กับความจำ จำนวนยีนของมอเตอร์ที่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าสัมพันธ์กับการทำงานของมอเตอร์ และจำนวนยีนของ Motorw ที่มีหลักฐานอ่อนแอเกี่ยวกับความสัมพันธ์กับการทำงานของมอเตอร์
คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล
ข้อมูลทางพันธุกรรมและการสร้างภาพประสาททั้งหมดที่ใช้มีอยู่ใน AHBA (https://human.brain-map.org) และ Neu-rosynth (https://www.neurosynth.org) สคริปต์สำหรับการประมวลผลการถอดเสียงล่วงหน้ามีอยู่ที่ https:// github.com/BMHLab/AHBAprocessing สคริปต์สหสัมพันธ์และข้อมูลอินพุตมีให้สำหรับการใช้งานที่ไม่ใช่เชิงพาณิชย์ในข้อมูลเสริม 1 และที่https://github.com/PK-HQ/ geneCognitionDiscovery
ผลลัพธ์
แผนที่ AHBA และ Neurosynth
สำหรับการระบุมนุษย์ผู้ใหญ่ทั้งสมองหน่วยความจำยีน อันดับแรก เราต้องดำเนินการวิเคราะห์สหสัมพันธ์เชิงพื้นที่ระหว่างการสร้างภาพระบบประสาทที่มีความละเอียดสูง 3 มิติและแผนที่การถอดรหัสของสมองมนุษย์ในวัยผู้ใหญ่ ดังนั้นเราจึงใช้ทรานสคริปต์ AHBA ของสมองมนุษย์ทั้งหมด และ Neurosynth . ที่มีความหนาแน่นสูงหน่วยความจำแผนที่ความสัมพันธ์ของแต่ละ voxel ที่เชื่อมโยงกับหน่วยความจำโดยทั่วไปเป็นชุดข้อมูลอินพุต (Yarkoni et al., 2011)
AHBA ได้มาจากสมองของผู้บริจาค 6 ตัว และมีการแสดงออกของยีนสมองมนุษย์ทั้งจีโนมในบริเวณเปลือกนอกและใต้เยื่อหุ้มสมองด้านซ้าย (N 6; รูปที่ 1A; ดูตัวอย่างการแสดงภาพใน Extended Data Fig. 1-1; Hawrylycz et al. , 2555). Neurosynthหน่วยความจำแผนที่ความสัมพันธ์เป็นแผนที่การศึกษาเมตา (N 2744) ซึ่งแสดงถึงความเกี่ยวข้องของว็อกเซลสมองแต่ละอันหน่วยความจำ(ตรงข้ามกับฟังก์ชันการรับรู้อื่น ๆ ) ระบุโดยคะแนน z ที่เป็นบวก (รูปที่ 1A; ดูการแสดงภาพแผนที่หน่วยความจำและการทำงานของมอเตอร์ในรูปที่ขยายข้อมูล 1-2; Yarkoni et al., 2011) โปรดทราบว่าการใช้หน่วยความจำในที่นี้หมายถึงหน่วยความจำโดยทั่วไป เนื่องจากแผนที่ถูกสร้างขึ้นจากการศึกษาเกี่ยวกับการสร้างภาพประสาทที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำซึ่งใช้งานหน่วยความจำหลายประเภท (Yarkoni et al., 2011) เราร่วมลงทะเบียนทั้งสองแผนที่ในพื้นที่ MNI152 ทั่วไป พื้นที่หน่วยความจำในแผนที่ความสัมพันธ์ของหน่วยความจำถูกใช้เพื่อกำหนดตัวอย่าง AHBA ที่ใช้งานได้สำหรับการวิเคราะห์สหสัมพันธ์เชิงพื้นที่ที่ตามมา
การวิเคราะห์ความคล้ายคลึงเชิงพื้นที่
เมื่อใช้ชุดข้อมูลเหล่านี้ เราพยายามแยกยีนที่มีค่าสหสัมพันธ์เชิงพื้นที่สูงระหว่างการแสดงออกของยีนกับหน่วยความจำแผนที่คำศัพท์สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ตามมา เนื่องจากมีความเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำมากที่สุด (Fox et al., 2014) เราทำการวิเคราะห์ความคล้ายคลึงเชิงพื้นที่ระหว่างแผนที่ความสัมพันธ์ของ AHBA และ Neurosynth แยกกันสำหรับบริเวณคอร์เทกซ์และใต้คอร์ติคเนื่องจากความแตกต่างที่ทำเครื่องหมายไว้ (ดูบทนำ รายการของบริเวณคอร์เทกซ์และซับคอร์ติคมีอยู่ใน Extended DataFig. 1-3) และสำหรับ หน่วยความจำและการทำงานของมอเตอร์ (ดูตัวอย่างความสัมพันธ์เชิงพื้นที่ในรูปที่ 2) การวิเคราะห์แต่ละครั้งให้ผลรายการ L ซึ่งมีค่าความสัมพันธ์เฉลี่ยของยีน 15,625 ยีนที่ใช้สำหรับการจัดอันดับที่ตามมา (รูปที่ 1B)
ต่อมาเราจัดอันดับแต่ละรายการ L ความสัมพันธ์เชิงบวกบ่งชี้การแสดงออกของยีนที่สูงขึ้นในพื้นที่ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำและความสัมพันธ์เชิงลบแสดงถึงการแสดงออกที่ต่ำกว่าในพื้นที่ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ ยีนที่มีความสัมพันธ์ทางบวกและทางลบระดับบนสุด-10สำหรับการวิเคราะห์เยื่อหุ้มสมองและเยื่อหุ้มสมองในหน่วยความจำแสดงไว้ในตารางที่ 1 (ดูค่าสหสัมพันธ์เชิงพื้นที่ของยีนทั้งหมดในตารางข้อมูลที่ขยายเพิ่มเติม 1-1) มียีนที่มีความสัมพันธ์เชิงลบมากกว่ายีนที่มีความสัมพันธ์เชิงบวกสำหรับการวิเคราะห์หน่วยความจำทั้งเยื่อหุ้มสมองและใต้เยื่อหุ้มสมอง (Extended Data Table 1-1) เราพบยีนที่มีความสัมพันธ์ทางบวก 8383 ยีนและยีนที่มีความสัมพันธ์เชิงลบ 7243 ยีนสำหรับบริเวณเยื่อหุ้มสมอง และ 7642 ยีนในเชิงบวกและ 7984 ยีนเชิงลบสำหรับบริเวณใต้เยื่อหุ้มสมอง
โปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่แตกต่างที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำเยื่อหุ้มสมองและ subcortical
จากการวิเคราะห์สหสัมพันธ์เชิงพื้นที่ เรามุ่งหมายที่จะกำหนดโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มสมองและเยื่อหุ้มสมองย่อยหน่วยความจำอย่างทั่วถึง เพื่อระบุและกำหนดลักษณะชุดของยีนที่ทำงานโดยมุ่งไปที่หน้าที่ทางชีววิทยาร่วมกัน (เช่น ชุดยีน) เราได้วิเคราะห์รายการคอร์เทกซ์และซับคอร์ติค L แต่ละรายการด้วย GSEA ที่จัดลำดับล่วงหน้า (รูปที่ 1C) สิ่งนี้ให้ผลบวกและชุดยีนการให้คะแนนเชิงลบ ได้มาจากยีนที่มีความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบของ L ตามลำดับ จากนั้นชุดยีนเหล่านี้จะถูกจัดกลุ่มออกเป็นกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับการทำงานและใส่คำอธิบายประกอบโดยอัตโนมัติด้วยธีมทางชีววิทยา (Cline et al., 2007; Merico et al., 2010; Oesper et al., 2011)
โดยรวมแล้ว คอร์เทกซ์และคอร์เทกซ์ย่อยมีรูปแบบทางชีววิทยาที่แตกต่างกันซึ่งก่อนหน้านี้พบว่าเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ สำหรับเยื่อหุ้มสมองหน่วยความจำ, GSEA เปิดเผยผลบวก 28 รายการและชุดยีนเสริมประสิทธิภาพเชิงลบ 29 ชุด การแสดงภาพเครือข่ายการเสริมสมรรถนะแสดงให้เห็นว่าชุดยีนเหล่านี้ถูกจัดกลุ่มเป็นกลุ่มที่แตกต่างกัน 5 กลุ่ม (รูปที่ 3 ผลลัพธ์ GSEA ที่สมบูรณ์อยู่ใน Extended Data Fig. 3-1) โดยมีชุดยีนภายในคลัสเตอร์แต่ละคลัสเตอร์ที่มีการแบ่งปันยีนที่เสริมสมรรถนะ พบว่าชุดยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความจำ กลุ่ม P1 ที่เป็นบวกมีชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและการส่งสัญญาณของตัวรับ Fc (Fernandez- Vizarra et al., 2012; Marin and Kipnis, 2013) P2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (Litteljohn et al., 2014), P3 ในการขนส่งแคลเซียมไอออนผ่านเมมเบรนและ P4 ในการประกอบเส้นใยแอคติน (Krucker et al., 2000; Lamprecht, 2011) คลัสเตอร์เชิงลบ N2 มีชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของโครมาติน การควบคุมอีพีเจเนติก และการสร้างความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน (Kim and Kaang, 2017)
สำหรับ subcorticalหน่วยความจำ, GSEA เปิดเผยผลบวก 50 ชุดและชุดยีนเสริมประสิทธิภาพเชิงลบ 14 ชุด การแสดงภาพเครือข่ายการตกแต่งแสดงให้เห็นว่าชุดยีนเหล่านี้ถูกจัดกลุ่มเป็นกลุ่มที่แตกต่างกันสามกลุ่ม (รูปที่ 4 ผลลัพธ์ GSEA ที่สมบูรณ์อยู่ใน Extended Data Fig. 4-1) ในทำนองเดียวกันพบว่าชุดยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ. คลัสเตอร์เชิงบวก P1 เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ synaptic และ synaptic plasticity นอกจากนี้ยังรวมถึงชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับเอนโดไซโทซิสและเอ็กโซไซโทซิส การหลั่งสารสื่อประสาท ศักยภาพในระยะยาว (Stuchlik, 2014), การส่งสัญญาณของตัวรับกลูตาเมต และสัณฐานการฉายภาพเซลล์ประสาท (Kasai et al., 2010) คลัสเตอร์เชิงลบ N1 เกี่ยวข้องกับกระบวนการถอดความและการแปล (Jarome and Helmstetter, 2014; Alberini and Kandel, 2015) และคลัสเตอร์ N2 ไปยังเซลล์ glial และการสร้างความแตกต่างของ oligodendrocyte (Hertz and Chen, 2016; Pepper et al., 2018)
รูปที่ 2 ตัวอย่างผลลัพธ์การวิเคราะห์ความคล้ายคลึงเชิงพื้นที่ ระดับการแสดงออกของยีนเยื่อหุ้มสมองที่มีความสัมพันธ์สูงสุด GRB14 ถูกมองว่าเป็นหน้าที่ของความเกี่ยวข้องของว็อกเซลในแผนที่ Neurosynth กับหน่วยความจำฟังก์ชัน (คะแนน z) การแสดงออกของยีนที่ทำให้เป็นมาตรฐาน (แกน y) ถูกพล็อตเทียบกับคะแนน z ของแมป neuroimaging (แกน x) เส้นถดถอยแต่ละสีแสดงถึงเส้นที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้บริจาค (สี) แต่ละราย แถบโปร่งแสงรอบแต่ละบรรทัดแสดงถึงค่าประมาณช่วงความเชื่อมั่น 95 เปอร์เซ็นต์
เพื่อระบุความแตกต่างและความทับซ้อนกันในโปรไฟล์ทางพันธุกรรมของคอร์เทกซ์และซับคอร์ติคัล เราได้ระบุและจำแนกลักษณะกระบวนการทางชีววิทยาที่แตกต่างกันและมีการแบ่งปัน (1) ตามที่แสดงในแผนที่การตกแต่ง และ (2)หน่วยความจำยีน (กล่าวคือ ยีนทั้งหมดที่พบในชุดยีนที่เสริมสมรรถนะ 1 ชุด; รูปที่ 1D) เราพบการทับซ้อนกันที่ต่ำ 2.5 เปอร์เซ็นต์ของชุดยีน (N 3) และ 9.6 เปอร์เซ็นต์ของยีน (N 135) ระหว่างบริเวณเปลือกนอกและใต้เยื่อหุ้มสมอง (รูปที่ 5 รายการที่สมบูรณ์ของยีนที่แตกต่างกันและซ้อนทับกันอยู่ใน Extended DataFig {{9 }}) ยีนที่ทับซ้อนกันเกี่ยวข้องกับกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำของการขนส่งโปรตีน การควบคุมการถอดรหัส ความเป็นพลาสติก synaptic และการส่งสัญญาณของตัวรับกลูตาเมต (Peng et al., 2011; Rosenberg et al., 2014; Alberini and Kandel, 2015; ตารางที่ 2; ผลลัพธ์ทั้งหมดของ ชุดยีนและยีนจาก Top-pGene ใน Extended DataTable 2-1) ซึ่งรวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องกับ Arp2/3 complex, GABA และ AMPA ligand-gated ion channel ซึ่งมีความสำคัญต่อการทำงานของหน่วยความจำ (Gasbarri and Pompili, 2014; Basu et al., 2016; Takemoto et al., 2017; Extended Data Table { {23}}). ยีนเฉพาะของคอร์เทกซ์เกี่ยวข้องกับกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ เช่น การซ่อมแซมดีเอ็นเอ การควบคุมอีพีเจเนติก ภูมิคุ้มกันและการส่งสัญญาณ IFN (Marin and Kipnis, 2013; Litteljohn et al., 2014; Kim and Kaang, 2017; Hou et al., 2018 ; DataTable แบบขยาย 2-1) ยีนจำเพาะของ Subcortex เกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาท, มอร์โฟเจเนซิสของเดนไดรต์, การแยกเซลล์เกลียลและการสร้างไมอีลิเนชัน (เฮิรตซ์และเฉิน, 2016; Kao et al.,
รูปที่ 3 การสร้างภาพแผนที่การเสริมคุณค่าสำหรับเยื่อหุ้มสมองหน่วยความจำ. คลัสเตอร์จะติดป้ายกำกับด้วย P สำหรับค่าบวก, N สำหรับค่าลบ พบว่ากลุ่มชุดยีนมีความเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ. กลุ่มที่เป็นบวกเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกัน การขนส่งแคลเซียม และการประกอบเส้นใยแอคติน กลุ่มเชิงลบมีชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินและการควบคุมอีพีเจเนติก ดู Extended Data Figure 3-1 สำหรับผลลัพธ์ทั้งหมดจาก GSEA Pre-ranked
2018; พริกไทยและคณะ, 2018; DataTable แบบขยาย 2-1) โปรดทราบว่าชุดยีนเดียวกันสามารถปรากฏได้ทั้งในกระบวนการทางชีววิทยาเฉพาะของเยื่อหุ้มสมองและกระบวนการทางชีววิทยาเฉพาะย่อย ตัวอย่างเช่นหน่วยความจำชุดยีนถูกทำให้สมบูรณ์ในทั้งสองภูมิภาค แต่ในแต่ละกรณี การเสริมสมรรถนะชุดยีนถูกขับเคลื่อนโดยยีนที่แตกต่างกัน (Extended DataTable 2-1) ทั้งนี้เนื่องจากยีนที่แตกต่างกันสามารถเกี่ยวข้องได้ ดังนั้นจึงเพิ่มการเสริมสมรรถนะให้กับชุดยีนกระบวนการทางชีววิทยาชุดเดียวกัน
ยีนที่แสดงความแตกต่างของแกนที่เกี่ยวข้องกับคอร์เทกซ์และซับคอร์ติคัลหน่วยความจำ
เพื่อระบุด้านบน-10หน่วยความจำยีนที่มีแนวโน้มเชื่อมโยงกับมนุษย์มากที่สุดหน่วยความจำการทำงานสำหรับการตรวจสอบการทดลองในอนาคต เราได้ระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับชุดยีนหลายชุดที่ได้รับข้างต้นด้วย LEA (รูปที่ 1E; Subramanian et al., 2005; Darby et al., 2016; Fleming and Miller, 2016) งานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่ายีนดังกล่าวที่ขับเคลื่อนการเพิ่มคุณค่าของชุดยีนหลายชุดมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ที่วิเคราะห์ กล่าวคือ ฟังก์ชันหน่วยความจำในกรณีนี้ (Subramanian et al., 2005; Darby et al., 2016; Fleming and Miller, 2559). ก่อนหน้านี้ การรวมกันของ GSEA และ LEA มีประสิทธิภาพในการระบุลายเซ็นทางพันธุกรรมของฟังก์ชันทางปัญญา (Thomassen et al., 2008; Ersland et al., 2012; Lee et al., 2013) รวมถึงหน่วยความจำตอนและการทำงาน (Heck et al., 2014;
Linksys et al., 2015). เราใช้ LEA กับชุดยีนการให้คะแนนทั้งด้านบวกและด้านลบด้านบน ตามด้วยการเลือกยีน-10บนสุดที่ปรากฏบ่อยที่สุดในชุดย่อยระดับแนวหน้าของชุดยีน ยีนเหล่านี้ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องด้วยเอกสารเกี่ยวกับแบบจำลองสัตว์ ซึ่งจัดเป็นหลักฐานที่หนักแน่นหรืออ่อนแอซึ่งสนับสนุนความเชื่อมโยงระหว่างยีนและการทำงานของหน่วยความจำ (รูปที่ 1F) หลักฐานที่ชัดเจนประกอบด้วยการศึกษาการดัดแปลงยีนหรือการศึกษาการรักษาด้วยยา เช่น ยีนน็อคเอาต์ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงหน่วยความจำ หลักฐานที่อ่อนแอครอบคลุมการศึกษาเชิงสหสัมพันธ์หรือเชิงคำนวณ เช่น การควบคุมยีนที่สัมพันธ์กับการปรับปรุงหน่วยความจำประสิทธิภาพ.
สำหรับเยื่อหุ้มสมองหน่วยความจำยีนที่มีความสัมพันธ์ทางบวก 9 ใน 10 ยีนเคยเกี่ยวข้องในหน่วยความจำการทำงาน(ตารางที่ 3 รายการทั้งหมดของยีนหน่วยความจำคอร์เทกซ์และการทบทวนวรรณกรรม Extended DataTable 3-1 เอาต์พุต LEA ที่สมบูรณ์ใน Extended Data Table 3-2) Genes PRKCD (Etcheberrigaray et al., 2004; Conboy et al., 2009), RAC1 (Haditsch et al., 2009; Oh et al., 2010), LIMK1 (Todorovski et al., 2015) และ CDC42 ( Kim et al., 2014; Zhang et al., 2016) มีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นกับความทรงจำ สำหรับยีนของผู้สมัครที่มีความสัมพันธ์เชิงลบที่เกี่ยวข้องกัน ยีนทั้ง 10 ตัวมีหลักฐานที่ชัดเจนว่าสนับสนุนบทบาทของพวกเขาในความทรงจำ เหล่านี้เป็นยีนทั้งหมดที่เข้ารหัสโปรตีนฮิสโตน H4 ซึ่งเชื่อมโยงกับประสิทธิภาพของหน่วยความจำ (Peleg et al., 2010) การลดการควบคุม histone H4 acetylation ในหนูที่มีอายุมากเชื่อมโยงกับการด้อยค่าของหน่วยความจำ และการนำกฎระเบียบนี้กลับคืนมาจะช่วยปรับปรุงความจำของพวกมัน
รูปที่ 4 การสร้างภาพแผนที่การเสริมคุณค่าสำหรับหน่วยความจำ subcortical คลัสเตอร์จะติดป้ายกำกับด้วย P สำหรับค่าบวก, N สำหรับค่าลบ พบว่าคลัสเตอร์ชุดยีนมีความเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ กลุ่มที่เป็นบวกเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณซินแนปติก การปั้นระยะยาว การส่งสัญญาณกลูตาเมต และการสร้างรูปร่างของนิวไรต์ กลุ่มเชิงลบรวมถึงชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสและการแปลและการแยกเซลล์ glial ดู Extended Data Figure 4-1 สำหรับผลลัพธ์ทั้งหมดจาก GSEA Pre-ranked
สำหรับหน่วยความจำ subcortical ยีนที่มีความสัมพันธ์ทางบวกทั้ง 10 ตัวก่อนหน้านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการทำงานของหน่วยความจำ (ตารางที่ 4 รายการทั้งหมดของยีนหน่วยความจำ subcortical และการทบทวนวรรณกรรมใน Extended Data Table 4-1; LEA ส่งผลให้ Extended DataTable 4-2) ยีน CDK5, NLGN1, RAB3A, STX1A, SNCA, SYT1 และ UNC13A เชื่อมโยงอย่างมากกับหน่วยความจำ (Fujiwara et al., 2006; Yang et al., 2007; Liu et al., 2009; Guan et al., 2011; Kokhan et al., 2012; Bie et al., 2014; Mishiba et al., 2014; Böhme et al., 2019) ยีนของผู้สมัครที่มีความสัมพันธ์เชิงลบ 7 ใน 10 ตัวมีหลักฐานที่อ่อนแอซึ่งเกี่ยวข้องกับพวกมันในความทรงจำ สิ่งเหล่านี้คือยีนที่เข้ารหัสหน่วยย่อยของไรโบโซม ซึ่งแสดงออกอย่างแตกต่างกันในหนูที่แสดงผลได้ดีกว่าหน่วยความจำประสิทธิภาพ (Wang et al., 2003; Kong et al., 2009; Winbush et al., 2012; Katz and Lamprecht, 2015; Oka et al., 2016; Zhang et al., 2018)
