ส่วนที่ 2:ลักษณะเฉพาะและผลกระทบของอัตราการกรองไตเริ่มต้นโดยประมาณ 'จุ่ม' ในการยับยั้งสารสื่อร่วมโซเดียม-กลูโคส-2 ด้วย Empagliflozin ในการทดลองใช้ EMPA-REG OUTCOME
Mar 15, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
อิงตามการตัดยอดของ P <{0}}.1 สำหรับปฏิกิริยาการรักษา="" ประเภทของ="" uacr="" และตัวยับยั้งเอนไซม์ที่เปลี่ยนสภาพแอนจิโอเทนซิน="" (acei)/แอนจิโอเทนซินรีเซพเตอร์บล็อกเกอร์="" (arb)="" ที่การตรวจวัดพื้นฐานถูกรวมไว้ในหลายตัวแปรที่ตามมา="" การวิเคราะห์="" (รูปที่="" 2a)="" ปัจจัยพื้นฐานอื่นๆ="" เช่น="" อายุ,="" hba1c,="" ค่าฮีมาโตคริต="" และความดันโลหิต="" (bp)="" ไม่สัมพันธ์กับโอกาสที่สูงกว่าหรือต่ำกว่าสำหรับ="" 'egfr="" dip'="" เริ่มต้นกับเอ็มพากลิflozin="" เทียบกับยาหลอก="" (ปฏิกิริยาระหว่าง="" p=""> 0.1) (รูปที่ S3) เสริม
ในการถดถอยโลจิสติกหลายตัวแปรด้วยการเลือกย้อนหลัง (โดยใช้ P < 0.05="" สำหรับการคงปฏิสัมพันธ์ในแบบจำลอง)="" เฉพาะการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะและหมวดความเสี่ยงของ="" kdigo="" ที่การตรวจวัดพื้นฐานเท่านั้นที่ได้รับการระบุเป็นตัวทำนายที่เป็นอิสระของ="" 'egfr="" dip'="" เริ่มต้นด้วย="" เอ็มพากลิโซซิน="" รูปที่="" 2b="" แสดง="" ors="" สำหรับ="" 'egfr="" dip'="" เริ่มต้นด้วย="" empagliflozin="" โดยรวม="" (ซ้าย)="" และทั่วทั้ง="" 8="" กลุ่มย่อยสำหรับการใช้ยาขับปัสสาวะร่วมกันและความเสี่ยงของ="" kdigo="" ที่การตรวจวัดพื้นฐาน="" (ขวา)="" ในผู้เข้าร่วมที่มีความเสี่ยง="" kdigo="" ต่ำและไม่ได้รับการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะ="" (n="" ¼="" 1993)="" empagliflozinสัมพันธ์กับ="" or="" ที่ค่อนข้างต่ำที่="" 1.6="" (ci="" 95="" เปอร์เซ็นต์="" 1.2–2.1)="" สำหรับ="" 'egfr="" dip'="" เริ่มต้น;="" อย่างไรก็ตาม="" or="" เพิ่มขึ้นเป็น="" 2.7="" (95="" เปอร์เซ็นต์="" ci,="" 1.9–3.7)="" ในความเสี่ยง="" kdigo="">
ผู้เข้าร่วมประเภทที่ได้รับการบำบัดด้วยยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน (n ¼ 1182) หมวดหมู่ความเสี่ยง KDIGO ที่รุนแรงมากขึ้นนั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ 'eGFR dip' เริ่มต้น (รูปที่ 2b, ขวา) โปรไฟล์ AE ในกลุ่มย่อยตามปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์สำหรับ 'eGFR dip' ที่เกิดจาก Empagliflozin
เพื่อประเมินว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ 'eGFR Dip' ที่เกิดจาก Empagliflozin สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ AE หรือไม่ เราตรวจสอบ AE โดยรวมและ AE ของไตในกลุ่มย่อยที่เข้าร่วมตามปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์ได้ การวิเคราะห์ AE เหล่านี้อิงตามการรายงานโดยผู้วิจัยในการศึกษา Kidney AE หมายถึงการรายงาน Standardized MedDRA Query ARF แบบแคบซึ่งรวมถึง AKI ดังที่แสดงในรูปที่ 3 ภายในการรักษาทั้งสอง ผู้เข้าร่วมที่ใช้ยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐานมีอัตราการเกิด AE ที่ร้ายแรง (รูปที่ 3a) และไต (รูปที่ 3b) ที่สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้เข้าร่วมที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะ อัตราเหล่านี้เพิ่มขึ้นอีกในหมวดหมู่ความเสี่ยง KDIGO ที่สูงขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในความเสี่ยง KDIGO ที่สูงและสูงมาก โดยไม่คำนึงถึงการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะและกลุ่มความเสี่ยงของ KDIGO โดยทั่วไป AE มักจะต่ำกว่าหรือคล้ายกันกับเอ็มพากลิflโอซินเมื่อเทียบกับยาหลอก (รูปที่ 3 และตารางเสริม S2)
ตั้งแต่การตรวจวัดพื้นฐานจนถึงสัปดาห์ที่ 4 อัตรา AE โดยรวมและแบบร้ายแรงไม่เพิ่มขึ้นด้วยเอ็มพากลิflozinในกลุ่มย่อยใดๆ (ตารางเสริม S3) AE ในไตเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วย empagliflozin (48 จาก 4635 [0.1 เปอร์เซ็นต์ – 4.9 เปอร์เซ็นต์ ] โดยมี empagliflozin เทียบกับ 16 ใน 2317 [0.5 เปอร์เซ็นต์ –3.5 เปอร์เซ็นต์ ] กับยาหลอก กลุ่มเสี่ยงและการใช้ยาขับปัสสาวะของ KDIGO) (ตารางเสริม S3) นอกจากนี้ยังมีรายงาน AE ที่ไตที่นำไปสู่การหยุดการรักษาบ่อยขึ้นด้วยยาเอ็มพากลิflozin โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้เข้าร่วมที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน (ตารางเสริม S3) อย่างไรก็ตาม เหตุการณ์นี้ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเพียง 9 รายจากทั้งหมด 84 AEs ที่นำไปสู่การหยุดการรักษาด้วยเอ็มพากลิflozin ซึ่งทั้งหมดรายงานว่า "ภาวะไตบกพร่อง" ที่ต้องการ
รูปที่ 2| อัตราต่อรอง (ORs) สำหรับ 'อัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) จุ่ม' กับเอ็มพากลิโซซินเทียบกับยาหลอก: ปัจจัยที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์การคาดการณ์แบบหลายตัวแปร (a) และการวิเคราะห์หลายตัวแปรที่ให้ผลรวม 8 กลุ่มย่อยของการใช้ยาขับปัสสาวะและโรคไต: การปรับปรุงผลลัพธ์โดยรวม (KDIGO) ความเสี่ยง (b). (a) ผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วยยาที่ใช้ในการศึกษาอย่างน้อย 1 โดสที่มีค่า eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) สำหรับการตรวจวัดพื้นฐานและสัปดาห์ที่ 4 หรือ (95 เปอร์เซ็นต์ช่วงความเชื่อมั่น [CI]) สำหรับ 'eGFR จุ่ม 'สำหรับ Empagliflozin เทียบกับยาหลอก การถดถอยโลจิสติกกับปัจจัยพื้นฐาน การรักษา และปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยพื้นฐานกับการรักษาที่แสดงปัจจัยพื้นฐานที่มี P < 0.1="" สำหรับการโต้ตอบ="" (b)="" ผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วยยาที่ใช้ในการศึกษาอย่างน้อย="" 1="" โดสซึ่งมีค่า="" egfr="" สำหรับการตรวจวัดพื้นฐานและสัปดาห์ที่="" 4="" หรือ="" (95="" เปอร์เซ็นต์="" ci)="" สำหรับ="" 'egfr="" dip'="" สำหรับเอ็มพากลิflโอซินเทียบกับยาหลอก="" (ซ้าย)="" การถดถอยโลจิสติกรวมถึงการรักษา="" เพศ="" หมวดหมู่ดัชนีมวลกายพื้นฐาน="" หมวดหมู่ฮีโมโกลบินที่การตรวจวัดพื้นฐาน="" หมวดหมู่="" egfr="" พื้นฐาน="" พื้นที่ทางภูมิศาสตร์="" และอายุ="" (ขวา)="" จำนวนผู้ป่วยต่อกลุ่มย่อย="" (หมวดความเสี่ยงของยาขับปัสสาวะ/kdigo):="" ไม่/ต่ำ,="" 1993;="" ไม่/ปานกลาง="" 1063;="" ไม่/สูง="" 511;="" ไม่/สูงมาก="" 215;="" ใช่/ต่ำ="" 1182;="" ใช่/ปานกลาง="" 855;="" ใช่/สูง="" 490;="" ใช่/สูงมาก="" 295="" หลังจากขั้นตอนการคัดเลือกย้อนหลัง="" แบบจำลองการถดถอยโลจิสติกหลายตัวแปรได้รวมปัจจัยสำหรับการใช้ยาขับปัสสาวะและหมวดความเสี่ยงของ="" kdigo="" ที่การตรวจวัดพื้นฐาน="" (p="" ¼="" 0.1542)="" การรักษา="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006)="" การใช้สารยับยั้งเอนไซม์ที่เปลี่ยนสภาพแอนจิโอเทนซิน/ยาบล็อกเกอร์รีเซพเตอร์แองจิโอเทนซิน="" ii="" ที่การตรวจวัดพื้นฐาน="" (p="">< 0.0001)="" และการบำบัดโดยการใช้ยาขับปัสสาวะและหมวดความเสี่ยงของ="" kdigo="" ที่ปฏิกิริยาการตรวจวัดพื้นฐาน="" (p="" ¼="" 0.0006)="" เป็นตัวแปรเชิงหมวดหมู่="" *การพยากรณ์โรคไตเรื้อรัง="" (ckd)="" ตามแนวทางของ="" kdigo="" ปี="" 2012="" acei,="" ตัวยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด="" angiotensin;="" arb="" ตัวบล็อกตัวรับ="" angiotensin;="" uacr="">
ความเสี่ยงต่อ CV และผลลัพธ์ของไตด้วย empagliflozin ในกลุ่มย่อยตามปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์ได้
สำหรับการวิเคราะห์เพิ่มเติมของ CV และผลลัพธ์ของไต กลุ่มย่อย 8 กลุ่มของปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์ได้ถูกรวมเป็น 2 กลุ่มโดยพิจารณาจาก OR ด้านบน เทียบกับด้านล่างหรือเท่ากับ OR โดยรวมสำหรับ 'eGFR dip' ที่เกิดจากเอ็มพากลิflozin ดังนั้นผู้เข้าร่วมที่ไม่มีการใช้ยาขับปัสสาวะและความเสี่ยงของ KDIGO และผู้ที่ใช้ยาขับปัสสาวะและ KDIGO ต่ำ
รูปที่ 3| เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AE) โดยกลุ่มย่อยของปัจจัยคาดการณ์พื้นฐานสำหรับ 'อัตราการกรองไตที่ลดลงโดยประมาณ' เริ่มต้น: ความรุนแรง (a) และไต (b) AE การวิเคราะห์โดยอิงจากผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาในการศึกษาอย่างน้อย 1 โดสโดยใช้เหตุการณ์ที่ได้รับจากการรักษา þ 7 วัน Kidney AE: พจนานุกรมทางการแพทย์ที่ได้มาตรฐานสำหรับกิจกรรมด้านกฎระเบียบ แบบสอบถาม ภาวะไตวายเฉียบพลันที่รายงานโดยผู้วิจัย ซึ่งรวมถึงการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในระยะที่ต้องการ KDIGO โรคไต: การปรับปรุงผลลัพธ์ทั่วโลก
ความเสี่ยงที่การตรวจวัดพื้นฐานถูกรวมไว้ในหมวดหมู่ 'OR # 2.7' ในขณะที่ผู้เข้าร่วมที่ใช้ยาขับปัสสาวะพื้นฐานและความเสี่ยง KDIGO ปานกลางถึงสูง ถูกรวมไว้ในหมวดหมู่ 'OR > 2.7'
CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (รูปที่ 4a และรูปที่ S4) ดึงผลลัพธ์ที่สม่ำเสมอเมื่อกลุ่มย่อยทั้ง 8 กลุ่มได้รับการตรวจสอบทีละกลุ่ม (ไม่แสดงข้อมูล)
อัตราเหตุการณ์สำหรับผลลัพธ์ทั้งหมดหลังสัปดาห์ที่ 4 สูงขึ้นในผู้เข้าร่วมที่มี OR เพิ่มขึ้นสำหรับ 'eGFR dip' เมื่อเทียบกับ OR ที่ต่ำกว่าหรือเท่ากับ OR โดยรวม (รูปที่ 4a และ SupplementaryFigureS4) ในกลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่ม ดังนั้นเราจึงวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของ 'eGFRdip' โดยไม่มีเงื่อนไขและพบว่ามีแนวโน้มที่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับ CV เล็กน้อย (HR, 1.24; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, 0.95– 1.62) และ HHF (HR, 1.18 ; CI 95 เปอร์เซ็นต์, 0.86– 1.63) และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญสำหรับเหตุการณ์หรือภาวะไตเสื่อม (HR, 1.22; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, 1.05– 1.44) ใน ผู้เข้าร่วมที่มี 'eGFRdip' อย่างสม่ำเสมอกับการรักษาด้วยยาเอ็มพากลิflozinและยาหลอก (ปฏิสัมพันธ์ allPvaluesfortreatment-by-'eGFRdip' ประมาณ 0.5–0.8)
ผลกระทบของ 'eGFR dip' ต่อผลการรักษาของ empagliflozin ต่อ CV และผลลัพธ์ของไต: การวิเคราะห์การไกล่เกลี่ย
จากนั้นเราประเมินว่าผลการรักษาของ Empagliflozin ต่อผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับผลกระทบจาก 'eGFR dip' หรือไม่ รูปที่ 4b แสดง HRs สำหรับการเสียชีวิตจาก CV, HHF และเหตุการณ์หรือภาวะไตวายที่แย่ลงในสัปดาห์ที่ 4 จากการวิเคราะห์เบื้องต้น ร่วมกับ HRs หลังจากเพิ่มเติม การปรับ 'eGFR Dip' พร้อมกับเปอร์เซ็นต์ที่เป็นสื่อกลางของผลการรักษาที่มาจาก 'eGFR Dip' CIs 95 เปอร์เซ็นต์ของผลการรักษาจากการวิเคราะห์เบื้องต้นและการวิเคราะห์ที่ปรับแล้วทับซ้อนกัน และ 'eGFR dip' ส่งผลให้เกิด – 14.7 เปอร์เซ็นต์ , – 11.7 เปอร์เซ็นต์ และ – 10.2 เปอร์เซ็นต์ของผลการรักษาด้วยเอ็มพากลิโอซินที่เป็นสื่อกลางสำหรับการเสียชีวิตจาก CV , HHF และภาวะไตวายเรื้อรังหรืออาการแย่ลงตามลำดับ
ผลของ cistanche: ปรับปรุงการทำงานของไต
อภิปรายผล
An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>ร้อยละ 30 ). การรักษาเสถียรภาพของ eGFR โดยไม่คำนึงถึงระดับของการเปลี่ยนแปลงเฉียบพลันหลังจากเริ่มใช้ SGLT2i อื่น ผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นที่เป็นโรค T2D.28 มีรายงาน luseogliflozin
Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): ผู้เข้าร่วมที่ใช้ยาขับปัสสาวะพื้นฐานและ KDIGO มีความเสี่ยงปานกลางถึงสูง ผลลัพธ์อิงจากการถดถอยของค็อกซ์ที่มีปัจจัยในการรักษา อายุ เพศ ดัชนีมวลกายพื้นฐาน (BMI) ค่าพื้นฐานของไกลเคตเฮโมโกลบิน (HbA1c) ภูมิภาค กลุ่มย่อย และปฏิกิริยาระหว่างกลุ่มย่อยต่อการรักษา (b) เปอร์เซ็นต์ของผลการรักษา empagliflozin ที่เป็นสื่อกลางโดย 'eGFR dip' ซึ่งเป็นผลมาจากการเปรียบเทียบผลการรักษาจากแบบจำลองหลักกับผลการรักษาจากแบบจำลองยังถูกปรับสำหรับ 'eGFR dip' ตามการวิเคราะห์จุดสังเกตหลังสัปดาห์ที่ 4 A แบบจำลองความเป็นอันตรายตามสัดส่วนของ Cox ถูกใช้ โดยมีการปรับเปลี่ยนสำหรับกลุ่มการรักษา อายุ เพศ ค่าดัชนีมวลกายพื้นฐาน HbA1c ที่ตรวจวัดพื้นฐาน eGFR ที่ตรวจวัดพื้นฐาน และบริเวณในผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาในการศึกษาขนาด 1 ดอลลาร์ซึ่งมีค่า eGFR ที่การตรวจวัดพื้นฐานและสัปดาห์ที่ 4 HHF การรักษาในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลว HR อัตราส่วนความเป็นอันตราย
An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 มก./ดล.,14 แต่ไม่ได้รับการยืนยันในการทดลองทั้งหมด32
In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >eGFR ลดลง 30 เปอร์เซ็นต์ เมื่อใช้สารยับยั้ง RAAS ขอบเขตของการลดลงของ eGFR เริ่มต้นจะบ่งบอกถึงการตอบสนองต่อการรักษา 14,29 แต่ในการวิเคราะห์ของเรา เราพบว่ามีความเสถียรที่เปรียบเทียบได้ของ eGFR เฉลี่ยในระยะยาวในหมวดหมู่ 'eGFR จุ่ม' ทั้งหมดสำหรับการรักษาด้วยเอ็มพากลิflโอซิน รายงานล่าสุดเกี่ยวกับการรักษาด้วย canagliflozin หรือ dapagliflozin เพื่อแสดงว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานที่เป็นโรคไตเรื้อรังระยะที่ 3b–4.34,35 การศึกษาในอนาคตของ empagliflozin ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง เช่น EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 และ EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 อาจเปิดเผยว่าสิ่งนี้สามารถยืนยันได้ด้วย Empagliflozin หรือไม่
สมุนไพร cistanche
ในการวิเคราะห์ในปัจจุบัน eGFR เพิ่มขึ้นหลังจากการยุติการรักษาด้วย Empagliflozin ในหมวด 'eGFR dipping' ทั้งหมด การรักษาระยะยาวนี้ น่าสนใจในการศึกษาของเรา ค่ามัธยฐานของค่า eGFR ที่ 1 เดือนหลังจากการเลิกใช้เอ็มพากลิflโอซินเพิ่มขึ้นแม้ในกลุ่ม 'eGFR ที่ไม่ใช่กระบวย' ในระดับใกล้เคียงกันในกลุ่ม 'eGFR ระดับกลาง' การปรับปรุง eGFR ดังกล่าวในผู้เข้าร่วมที่ไม่ได้แสดง 'eGFR dip' เริ่มต้นอาจก่อให้เกิดคำถามเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ 'eGFR dip' เริ่มต้นด้วย empagliflozin แม้ว่าการคืนค่าย้อนกลับของ tubuloglomerular นั้นน่าจะเป็นปัจจัยสำคัญของไตต่อกลไกการออกฤทธิ์ของ SGLT2i กลไกการทำงานของไตเพิ่มเติม 40,41 กลไก เช่น การป้องกันท่อ การขาดออกซิเจนและการอักเสบที่ลดลง หรือผลกระทบระยะยาวของ natriuresis ก็อาจส่งผลต่อ สังเกตผลกระทบต่อ renoprotective ด้วย SGLT2i.42-45 การสูญเสียการสุ่มตัวอย่างและความแตกต่างที่เห็นได้ชัดในลักษณะพื้นฐานระหว่าง 'eGFR dippers' กับ empagli-flozin กับยาหลอกไม่อนุญาตให้มีการเปรียบเทียบโดยตรงของ AE และผลลัพธ์ภายในและข้าม 'eGFR dipping ' หมวดหมู่ ดังนั้นเราจึงมุ่งเน้นไปที่การระบุปัจจัยพื้นฐานที่สามารถคาดการณ์ 'eGFR Dip' เริ่มต้นหลังจากเริ่มใช้ยา Empagliflozin เทียบกับยาหลอก ผู้เข้าร่วมการรักษาด้วยยาขับปัสสาวะ โดยเฉพาะผู้ที่ใช้ยาขับปัสสาวะแบบวนรอบและยาไทอะไซด์ มีแนวโน้มที่จะได้รับ 'eGFR dip' เริ่มต้น ซึ่งเพิ่มขึ้นเพิ่มเติมและเป็นอิสระจากกลุ่มความเสี่ยงของ KDIGO ที่สูงขึ้น การรักษาด้วย ACEi/ARB ที่การตรวจวัดพื้นฐานยังเพิ่ม OR สำหรับ 'eGFR dip' กับยาเอ็มพากลิโอซินเมื่อเทียบกับยาหลอก แต่การมีปฏิสัมพันธ์กับการรักษาด้วยเอ็มพากลิโอซินไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการวิเคราะห์หลายตัวแปร ดังนั้น การใช้ ACEi/ARB ที่การตรวจวัดพื้นฐานจึงสูงกว่าในผู้เข้าร่วมที่มี 'eGFR dip' เริ่มต้นเมื่อเทียบกับ 'eGFR non-dippers' ใน empagliflozin แต่ไม่ได้ทำนาย 'eGFR dip' ด้วยการรักษาด้วย Empagliflozin นอกจากนี้ ตัวบ่งชี้การไหลเวียนโลหิตหรือปริมาตร เช่น ความดันโลหิตพื้นฐาน ฮีมาโตคริต และเฮโมโกลบิน ไม่สัมพันธ์กับ 'eGFR dip' ที่เกิดจากเอ็มพากลิflโอซิน
Empagliflozin ไม่ได้เพิ่มอัตราของ AE โดยไม่คำนึงถึงความเสี่ยงของไตหรือยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน ที่สำคัญที่สุด การรายงาน AE เกี่ยวกับไต รวมถึง AKI ไม่ได้ทำให้เกิดความกังวลด้านความปลอดภัยในกลุ่มย่อยใดๆ เราพบว่าสัดส่วนของ AE ในไตที่เพิ่มขึ้นเป็นตัวเลขเฉพาะในระยะการรักษาเริ่มต้นจนถึงสัปดาห์ที่ 4 และมีเหตุการณ์บางอย่างที่นำไปสู่การยุติการรักษาด้วย Empagliflozin โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้เข้าร่วมที่ไม่ใช้ยาขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน อย่างไรก็ตาม ทั้งหมดอ้างถึงคำว่า 'การด้อยค่าของไต' ที่แนะนำ ซึ่งบ่งชี้ว่า AE เหล่านี้อาจตอบสนองการจุ่ม eGFR ที่เกิดจากเอมพากลิโซซินในขั้นต้น ข้อมูลด้านความปลอดภัยเหล่านี้ช่วยเพิ่มความมั่นใจในการยับยั้ง RAAS โดยที่ eGFR ลดลงถึง 20 เปอร์เซ็นต์หลังจากเริ่มการรักษาถือว่าปลอดภัยที่ยอมรับได้46
CV และผลลัพธ์ของไตลดลงอย่างต่อเนื่องด้วย empagliflozin ในกลุ่มย่อยตามปัจจัยคาดการณ์สำหรับ 'eGFR dip' เริ่มต้น นอกจากนี้ การรักษาด้วย Empagliflozin ยังสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตของ CV, HHF และผลลัพธ์ของไตที่ดีขึ้นหลังจากสัปดาห์ที่ 4 ในการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ย ซึ่งไม่ได้ลดลงอย่างมากจากการปรับ 'eGFR dip' เริ่มต้น ดังที่แสดงโดย HRs ที่คล้ายคลึงกันกับ CI ที่ทับซ้อนกันเป็นส่วนใหญ่ ข้อมูลเหล่านี้ดูเหมือนจะตรงกันข้ามกับข้อมูลที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้สำหรับการยับยั้ง RAAS ซึ่งแนะนำ 'eGFR dip' เบื้องต้นเพื่อเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคในเชิงบวกที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ของไตที่เป็นประโยชน์ และลดการทำงานของไตลดลงในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานและไม่เป็นเบาหวาน และในผู้ป่วยที่เป็นโรค และไม่มีการทำงานของไตบกพร่อง 14,16,29,31,47-50 อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ล่าสุดพบว่า 'eGFR dip'/creatinine เพิ่มขึ้นด้วยการยับยั้ง RAAS อาจไม่ทำนาย CV และผลลัพธ์ของไตหรือเกี่ยวข้องกับ เพิ่มความเสี่ยง17-19,27,51,52
ข้อมูลของเราสอดคล้องกับผลการวิเคราะห์ก่อนหน้านี้ใน EMPA-REG OUTCOME ซึ่งแสดงให้เห็นว่าอัตราเหตุการณ์ของผลลัพธ์ลดลงอย่างต่อเนื่องด้วยยาเอ็มพากลิflozinในกลุ่มย่อยตามเงื่อนไขต่างๆ2,53-59 เช่น ผู้เข้าร่วมที่ใช้ยาพื้นหลังขับปัสสาวะที่การตรวจวัดพื้นฐาน ,53 หรือข้ามหมวดหมู่ความเสี่ยงของ KDIGO60 ผลการวิจัยของเรายังสอดคล้องกับผลลัพธ์จากการวิเคราะห์การไกล่เกลี่ย CV ที่แสดงให้เห็นว่า eGFR เมื่อเวลาผ่านไปไม่มีหรือมีผลเพียงเล็กน้อยต่อผลการรักษา Empagliflozin ต่ออัตราการตายของ CV ซึ่งส่วนใหญ่เป็นสื่อกลางโดยการเปลี่ยนแปลงในเครื่องหมาย ของปริมาตรพลาสมา23
ผลของ cistanche: การรักษาโรคไต
ข้อจำกัด
การศึกษาของเรามีข้อ จำกัด หลายประการ. ประการแรก เป็นการวิเคราะห์หลังเฉพาะกิจของการทดลอง CVoutcomes ที่ไม่ได้ระบุไว้ล่วงหน้าและมีลักษณะเป็นการสำรวจ นอกจากนี้ยังไม่ใช้การแก้ไขสำหรับการทดสอบหลายรายการ มีการวัด eGFR เพียงครั้งเดียว และเนื่องจากความแปรปรวนทางชีวภาพสูง เราอาจไม่สามารถจำแนกผู้ป่วยแต่ละรายได้อย่างถูกต้อง นอกจากนี้ การวิเคราะห์นี้ยังไม่รวมการเปรียบเทียบแบบสุ่มที่แก้ไขด้วยยาหลอกของ 'eGFR dippers' กับ 'eGFR non-dippers' เนื่องจากหมวดหมู่การจุ่มถูกกำหนดหลังการสุ่มและมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในลักษณะพื้นฐาน และ 'eGFR dip' คือ ได้รับอิทธิพลจากการบำบัดด้วยเอ็มพากลิflโอซินแล้ว สำหรับการเปรียบเทียบโดยตรง จำเป็นต้องมีการทดลองเฉพาะที่สุ่มผู้เข้าร่วมหลังจากการแบ่งชั้นสำหรับการตอบสนอง 'eGFR จุ่ม' แต่ละรายการ อย่างไรก็ตาม โดยการเปรียบเทียบกลุ่มย่อยตามปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์ เราไม่ได้หยุดการสุ่มการรักษาและสามารถประเมินผลการรักษาเอ็มพากลิโอซิน และเราให้ความกระจ่างเกี่ยวกับผลกระทบของ 'eGFR Dip' ต่อผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นหลังสัปดาห์ที่ 4 ในการวิเคราะห์ตัวกลาง
บทสรุป
An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 เปอร์เซ็นต์ . อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วย Empagliflozin ดูเหมือนจะปลอดภัยและเกี่ยวข้องกับ CV ที่ดีขึ้นและผลลัพธ์ของไต โดยไม่คำนึงถึงปัจจัยทำนายพื้นฐานที่ระบุ นอกจากนี้ 'eGFR dip' เริ่มต้นไม่มีผลกระทบสำคัญต่อ CV ในระยะยาวและประโยชน์ของไตที่สังเกตได้จากเอ็มพากลิflozinในผู้ป่วยโรค T2D และ CV
การเปิดเผยข้อมูล
BJK ได้รับเงินสนับสนุนจาก IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, โครงการ ZZ-13) และกิตติมศักดิ์จาก Boehringer Ingelheim IR, MM และ AKW เป็นพนักงานของ Boehringer Ingelheim ผู้ผลิต Empagliflozin MvE เป็นพนักงานของ Boehringer Ingelheim ในขณะที่ทำการศึกษา และปัจจุบันเป็นพนักงานของ Nestlé Health Science, Epalinges ประเทศสวิสเซอร์แลนด์ CW รายงานกิตติมศักดิ์จาก AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi และ MSD รายงานของ MW ทำหน้าที่เป็นที่ปรึกษาด้านวิทยาศาสตร์ของ Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia และ Boston Scientific และถือ National Institutes of Health Grants ดังต่อไปนี้: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 HL127422, DK066013, U01 DK1061022. รายงาน GLB ที่ทำหน้าที่เป็นสมาชิกของคณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิทยาศาสตร์หรือที่ปรึกษาของ Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa และ Reata และในฐานะสมาชิกคณะกรรมการกำกับของ Janssen และ Bayer (ผู้ตรวจสอบหลัก การทดลองเกี่ยวกับผลลัพธ์ของไต ). DZIC ได้รับเกียรติจาก Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS และ Novo Nordisk และได้รับเงินทุนในการดำเนินงานสำหรับการทดลองทางคลินิกจาก Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca และ Novo Nordisk NS ได้รับเกียรติจาก Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer และ Sanofi และมอบเงินทุนจาก Boehringer Ingelheim HLH มีข้อตกลงในการให้คำปรึกษากับ AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius และ Merck และกิตติมศักดิ์ทั้งหมดตกเป็นของนายจ้างของเขา SEI รายงานกิตติมศักดิ์จาก Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim และ Novo Nordisk BZ ได้รับเงินสนับสนุนจาก Boehringer Ingelheim, AstraZeneca และ Novo Nordisk และค่าธรรมเนียมที่ปรึกษาจาก AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk และ Sanofi Aventis
คำชี้แจงข้อมูล
ผู้สนับสนุนการทดลอง EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) มุ่งมั่นที่จะแบ่งปันรายงานการศึกษาทางคลินิก เอกสารทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง และข้อมูลการศึกษาทางคลินิกระดับผู้ป่วยอย่างมีความรับผิดชอบ ขอเชิญนักวิจัยส่งคำถามผ่านเว็บไซต์ https://trials. Boehringer-ingelheim.com.
กิตติกรรมประกาศ
การศึกษานี้ได้รับทุนจาก Boehringer Ingelheim & Eli Lilly และ Company Diabetes Alliance ความช่วยเหลือในการเตรียมโต๊ะและรูปประกอบ ซึ่งได้รับการสนับสนุนทางการเงินโดย Boehringer Ingelheim ได้รับการสนับสนุนจาก Matthew Smith, Sally Neath และ Paul Hitchcock จาก Elevate Scientific Solutions ผู้เขียนมีหน้าที่รับผิดชอบอย่างเต็มที่สำหรับเนื้อหาทั้งหมด มีส่วนร่วมในทุกขั้นตอนของการพัฒนาต้นฉบับ และได้อนุมัติฉบับสุดท้ายของต้นฉบับแล้ว
วัสดุเสริม
ไฟล์เสริม (PDF)
Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 เปอร์เซ็นต์จากการตรวจวัดพื้นฐานในผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วยเอ็มพากลิโซซิน รูปที่ S2 (A) eGFR เมื่อเวลาผ่านไปตามหมวดหมู่ 'eGFR จุ่ม' ในผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาหลอก (B) eGFR เฉลี่ยที่ค่าสุดท้ายในการรักษาและติดตามผลตามหมวดหมู่ 'การจุ่ม eGFR' ในผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาหลอก
รูปที่ S3 (A) ORs สำหรับ 'eGFR dip' กับ empagliflozin เทียบกับยาหลอก: การวิเคราะห์กลุ่มย่อยยาขับปัสสาวะ (B) ปัจจัยพื้นฐานที่ไม่เกี่ยวข้องกับ 'eGFR Dip' กับเอ็มพากลิflozinเทียบกับยาหลอก รูปที่ S4 ผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือดและไตเพิ่มเติมโดยปัจจัยทำนายพื้นฐานสำหรับ 'eGFR dip' เริ่มต้น
Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 เปอร์เซ็นต์ . ตาราง S2 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น่าสนใจเป็นพิเศษโดยกลุ่มย่อยของปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์ได้สำหรับ 'eGFR Dip'
ตาราง S3 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น่าสนใจเป็นพิเศษโดยกลุ่มย่อยของปัจจัยพื้นฐานที่คาดการณ์สำหรับ 'eGFR Dip' พื้นฐานถึงสัปดาห์ที่ 4
สมุนไพร cistanche
ข้อมูลอ้างอิง
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM และอื่น ๆ Empagliflozin ผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือด และการตายในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl J Med.2015;373:2117-2128
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM และอื่น ๆ Empagliflozin และความก้าวหน้าของโรคไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl J Med.2016;375:323-334
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW และอื่น ๆ Canagliflozin และเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl J Med.2017;377:644-657.
4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP และอื่น ๆ Dapagliflozin และผลลัพธ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 N Engl J Med.2019;380:347-357.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A และอื่น ๆ ผลของดาพากลิโฟลซินต่อการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรคไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การวิเคราะห์จากการทดลองแบบสุ่ม DECLARE-TIMI 58 Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:606-617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B และอื่น ๆ Canagliflozin และผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไต N Engl J Med.2019;380:2295-2306.
7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I และอื่น ๆ Dapagliflozin ช่วยลด albuminuria ในผู้ป่วยเบาหวานและความดันโลหิตสูงที่ได้รับ renin-angiotensin blockers โรคเบาหวาน Obes Metab.2016;18:590-597
8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M และอื่น ๆ Canagliflozin ชะลอการลุกลามของการทำงานของไตโดยไม่ขึ้นกับผลกระทบของระดับน้ำตาลในเลือด เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2017;28:368-375.
9. สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา การสื่อสารความปลอดภัยของยาของ FDA: FDA เสริมสร้างคำเตือนเกี่ยวกับไตสำหรับยารักษาโรคเบาหวาน canagliflozin (Invokana, Invokamet) และ dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR) [06-14-2016]. มีจำหน่ายที่: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin เข้าถึงเมื่อ 9 มิถุนายน 2020.
10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A และอื่น ๆ การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันในผู้ป่วยที่ใช้สารยับยั้ง SGLT2: การวิเคราะห์ที่ตรงกับความชอบ การดูแลผู้ป่วยเบาหวาน. 2017;40:1479-1485.
