ส่วนที่ 2 ผลคล้ายยากล่อมประสาทของสารสกัด Cistanche Tubulosa ต่อหนูที่มีความเครียดเรื้อรังที่คาดเดาไม่ได้โดยการฟื้นฟูสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์ในลำไส้

คลิกที่นี่เพื่อส่วนที่ 1

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมกรุณาติดต่อ:Joanna.jia@wecistanche.com

อภิปรายผล

การระบุฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของ CTE และข้อดีทางคลินิก

Cistancheเป็นสารต่อต้านอนุมูลอิสระและมีสารป้องกันประสาทเอฟเฟกต์

การศึกษานี้ประเมินฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของ CTE ในหนู CUS ยืนยันประสิทธิภาพของแบบจำลองในร่างกาย เช่น FST, SPT, OFT และ NSFT และยืนยันฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของค. ทูบูโลซาในหนู CUS ซึ่งมักใช้ในการรักษาภาวะไตบกพร่อง ความอ่อนแอ และภาวะมีบุตรยากของเพศหญิงใน TCM ปัจจุบัน ยากล่อมประสาทที่กำหนดโดยทั่วไปคือ serotonin และ norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) venlafaxine ตามด้วย selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017) อย่างไรก็ตาม ยากล่อมประสาทเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ามีผลข้างเคียงที่รุนแรงรวมถึงความเป็นพิษต่อหัวใจ ความดันโลหิต ความผิดปกติทางเพศ และความผิดปกติของการนอนหลับ (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015) ในบรรดายากล่อมประสาททุกประเภท SSRI และ SNRI มีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของการเสื่อมสมรรถภาพทางเพศสูงสุด (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014) โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่น่าสังเกตคืออุบัติการณ์โดยรวมของความผิดปกติทางเพศซึ่งอยู่ที่ 59.1 เปอร์เซ็นต์ (604/1,022) เมื่อพิจารณาถึงยาซึมเศร้าทั้งหมด และผู้ป่วยประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์มีความอดทนต่ำต่อความผิดปกติทางเพศ ดังนั้นการปฏิบัติตามยาจึงได้รับผลกระทบอย่างรุนแรง (Clayton, 2001) ในมุมมองของข้อเสียของการรักษาภาวะซึมเศร้าในปัจจุบันCistanchesเฮอร์บาแสดงศักยภาพที่ดีสำหรับการใช้งานทางคลินิก ไม่เพียงเพราะฤทธิ์ของยากล่อมประสาท เช่น ฤทธิ์ของยาเท่านั้น แต่ยังเป็นเพราะCistanchesตามธรรมเนียมแล้ว Herba ถูกใช้เพื่อรักษาความอ่อนแอ ซึ่งอย่างน้อยควรขจัดความกังวลเรื่องผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดที่เกิดจากยาซึมเศร้าอื่นๆ (Fu et al., 2017) นอกจากนี้ Cistanches Herba ไม่แสดงสัญญาณของความเป็นพิษและการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับการรักษาในหนู ทำให้เราเชื่อว่าหนูทดลองมีผลข้างเคียงที่อันตรายน้อยกว่า และปลอดภัยมากเมื่อใช้ในการรักษา (Gao et al., 2016)

CTE ปรับสารสื่อประสาทและสารสื่อประสาท

ผลลัพธ์จากการศึกษานี้ระบุว่าการบริหาร CTE สามารถเพิ่มฮิปโปแคมปัสที่เหนี่ยวนำโดย CUS 5-ระดับ HT และการแสดงออกของ BDNF อย่างมีนัยสำคัญ ร่วมกับ 5-ระดับ HT ในลำไส้ใหญ่ นี้สามารถอธิบายกิจกรรมยากล่อมประสาทที่ CTE ออกแรงได้เป็นอย่างดี มากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ของ 5-HT ในร่างกายถูกสังเคราะห์โดยเซลล์ต่อมไร้ท่อเฉพาะในลำไส้ที่เรียกว่าเซลล์ enterochromaffin (Gershon and Tack, 2007; Yano et al., 2015) งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าแบคทีเรียที่สร้างสปอร์ในหนูเมาส์และไมโครไบโอตาของมนุษย์ส่งเสริม 5-HT การสังเคราะห์ทางชีวภาพจากเซลล์ลำไส้เล็กเอนเทอโรโครมาฟิน ซึ่งให้ 5-HT แก่เยื่อเมือก ลูเมน และเกล็ดเลือดหมุนเวียนสำหรับโฮสต์ 5- ระเบียบ HT (Yano et al., 2015). ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปและความเข้มข้นของ HT ในลำไส้ใหญ่หลังการให้ CTE ทางปาก ซึ่งจะทำให้กระจ่างเกี่ยวกับกลไกการทำงานทางเภสัชวิทยาของฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของ CTE แม้ว่าการบริหาร CTE จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้อย่างมีนัยสำคัญและ 5-ปริมาณ HT เพิ่มขึ้นในลำไส้ใหญ่ แต่ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปและระดับ 5-HT ที่เปลี่ยนแปลงในลำไส้ใหญ่ตามค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ของเพียร์สัน ดังนั้นจึงยังไม่ชัดเจนว่าสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์ในลำไส้ทำให้เกิดการสังเคราะห์ HT 5-HT ในลำไส้ใหญ่หลังจากการบริหาร CTE ของหนู CUS หรือไม่ การทดลองอย่างต่อเนื่องของการปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในหนูที่ปราศจากเชื้อโรคคือการตรวจสอบเพิ่มเติม

มีรายงานว่าสารสกัดที่เป็นน้ำของค. ทูบูโลซาแสดงผลยากล่อมประสาทในแบบจำลองเมาส์ การปรับระบบโมโนเอมีนและแกน HPA ทั้งสองมีส่วนทำให้เกิดผลยากล่อมประสาทของค. ทูบูโลซา(วังดี. et al., 2017). ในการศึกษาปัจจุบันของเรา CTE ได้ปรับปรุงพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าในหนูภายใต้ CUS โดยควบคุมสารสื่อประสาทและสารสื่อประสาทในฮิบโปแคมปัส สารสกัดที่กำหนดไว้อย่างดีนี้ ซึ่งประกอบด้วย PhGs 48.6 เปอร์เซ็นต์ อิริดอยด์ไกลโคไซด์ 6.9 เปอร์เซ็นต์ และแซ็กคาไรด์รวม 20.0 เปอร์เซ็นต์ แสดงให้เห็นว่าส่วนผสมนี้อาจออกฤทธิ์ยากล่อมประสาทได้หลายวิธี ตัวอย่างเช่น PhGs สามารถเพิ่มระดับ DA ใน striatum (Tian and Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoids สามารถคืนค่าความผิดปกติของแกน HPA และเพิ่มการควบคุมการแสดงออก BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). อย่างไรก็ตาม เป้าหมายที่แน่นอนของผลยากล่อมประสาทของ CTE ในระดับโมเลกุล และการมีส่วนร่วมจากองค์ประกอบหลักในสารสกัดยังไม่เป็นที่ทราบ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายกลไกยากล่อมประสาทที่ครอบคลุมของ CTE

Cistancheต้านทานได้อะพอพโทซิส

CTE ฟื้นฟูองค์ประกอบของ Gut Microbiota และการผลิต SCFAs

ในการศึกษานี้ สภาวะสมดุลขององค์ประกอบจุลินทรีย์ในลำไส้ได้รับการฟื้นฟูโดย CTE ในแบบจำลอง CUS Bacteroides จำนวนมาก, anaerobes ที่เข้มงวดซึ่งมีความสำคัญสูงในลำไส้ตั้งแต่อายุยังน้อย (Arboleya et al., 2015) ได้รับการยกระดับหลังจากการบริหาร CTE การศึกษาก่อนหน้านี้ระบุว่า Bacteroides fragilis สามารถย้อนกลับพฤติกรรมออทิสติกในหนูได้ (Hsiao et al., 2013) ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าแบคเทอรอยเดสมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับ 5-HT ในฮิปโปแคมปัส และมีความสัมพันธ์เชิงลบกับ SCFA ซึ่งมีความสัมพันธ์กับผลต้านอาการซึมเศร้าที่สังเกตพบของ CTE นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของจุลินทรีย์เพิ่งเชื่อมโยงกับภูมิคุ้มกันของโฮสต์ (Round and Mazmanian, 2009) ตัวอย่างเช่น แบคทีเรีย Bacteroides ต่างๆ สามารถขยายจำนวนเซลล์ Treg, อคติของฟีโนไทป์ TH1/TH2 หรือระงับการตอบสนองการอักเสบของโฮสต์โดย SCFAs (Samuelson et al., 2015) ระบบภูมิคุ้มกันให้การเชื่อมต่อเพิ่มเติมระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และภาวะซึมเศร้า (Miller et al., 2009) ดังนั้น ไม่ว่า CTE จะส่งผลกระทบต่อประชากรแบคเทอรอยเดสหรือไม่ ควบคุมระบบภูมิคุ้มกันต่อไป และจากนั้นจึงออกแรงต้านอาการซึมเศร้าต่อโฮสต์ จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบในอนาคต สิ่งพิมพ์ก่อนหน้านี้ระบุว่าการให้ยาพรีไบโอติกส่งผลให้ปริมาณแบคเทอรอยเดสและพาราแบคเทอรอยเดสเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และปริมาณรูมิโนคอคคัสลดลง (Burokas et al., 2017) การบริหาร CTE ยังทำให้ Bacteroides และ Parabacteroides เพิ่มขึ้นเช่นเดียวกัน เช่นเดียวกับ Ruminococcus ที่ลดลง อาจเป็นเพราะโอลิโกแซ็กคาไรด์และพอลิแซ็กคาไรด์ใน CTE เป็นแหล่งที่มีศักยภาพของพรีไบโอติก Deinococcus ที่มีปริมาณน้อยถูกตรวจพบเฉพาะในกลุ่มแบบจำลองที่เหนี่ยวนำโดย CUS แต่ไม่พบในกลุ่มควบคุมและกลุ่มการบริหารให้ CTE นี่แสดงให้เห็นว่าไม่ควรละเลยบทบาทของแบคทีเรียที่ไม่เด่นเหล่านี้ในภาวะซึมเศร้า

Deinococcus ถูกค้นพบครั้งแรกในปี พ.ศ. 2499 และเป็นที่รู้จักในด้านความทนทานต่อความเสียหายที่เกิดจากปัจจัยต่างๆ เช่น รังสีไอออไนซ์ การผึ่งให้แห้ง รังสียูวี และสารออกซิไดซ์ (Gerber et al., 2015) นอกจากนี้ Deinococcus ยังมีความสามารถในการย่อยสลายและเผาผลาญน้ำตาลเนื่องจากมียีนที่เข้ารหัสเอนไซม์เผาผลาญน้ำตาล (Gerber et al., 2015) ในการศึกษานี้ พบการเพิ่มขึ้นอย่างมากในความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของ Deinococcus ในกลุ่มที่เหนี่ยวนำโดย CUS และหลังจากการบริหาร CTE ระดับของ Deinococcus ลดลงอย่างมีนัยสำคัญถึงระดับของกลุ่มควบคุม นี่หมายความว่า CUS อาจนำไปสู่ระดับการเผาผลาญน้ำตาลที่ไม่เป็นระเบียบในจุลินทรีย์ในลำไส้ และการเพิ่มขึ้นของ Deinococcus อาจเป็นผลมาจากการตอบสนองต่อความเครียดในหนู CUS หลังจากรักษา CTE เป็นเวลานาน ระดับการเผาผลาญน้ำตาลในหนู CUS อาจกลายเป็นปกติ และการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของ Deinococcus จะหายไป บนพื้นฐานของสิ่งนี้ แบคทีเรียที่ไม่เด่นเช่นในสกุล Deinococcus สามารถทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายวินิจฉัยสำหรับการเริ่มต้นของภาวะซึมเศร้าและแสดงให้เห็นถึงความเหมาะสมสำหรับการศึกษากฎระเบียบของ microbiota ในลำไส้เป็นเป้าหมายในการรักษา

หลายชนิดจากสกุล Weissella ถูกแยกออกและใช้เป็นแบคทีเรียกรดแลคติกโปรไบโอติก (LAB) เนื่องจากฤทธิ์ต้านการอักเสบ ภูมิคุ้มกัน และต้านออกซิเดชันที่เป็นประโยชน์ (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et อัล., 2017). ยังไม่มีสิ่งพิมพ์ใดที่เน้นถึงความเชื่อมโยงระหว่างสกุล Weissella กับโรคซึมเศร้า ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าขั้นตอนความเครียด 28 วันทำให้ความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของ Weissella ในกลุ่มแบบจำลอง CUS ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มควบคุมที่ไม่เครียด และการบริหาร CTE ทางปากทุกวันทำให้ความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของ Weissella เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ หนู CUS. ที่น่าสนใจคือ W. beniensis ที่ระดับสปีชีส์แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่สม่ำเสมอเช่นเดียวกับไวส์เซลลาที่ทำในระดับสกุล นี่เป็นการยืนยันความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่าง Weissella และการใช้ CTE ในการรักษาภาวะซึมเศร้า ดังนั้นการใช้โปรไบโอติก Weissell และ CTE ร่วมกันจะเป็นประโยชน์มากขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคซึมเศร้า

กรดไขมันสายสั้นเป็นโมเลกุลสำคัญที่ปรับการเจริญเติบโตและการทำงานของไมโครเกลีย เช่นเดียวกับภาวะซึมเศร้า (Erny et al., 2015; Dinan and Cryan, 2017) ในการศึกษานี้ พบว่า CTE สามารถย้อนกลับความเข้มข้นของ acetate และ hexanoic acid ที่ไม่เป็นระเบียบให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าอะซิเตทมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับกลไกไฮโปธาลามิกในสมอง (Frost et al., 2014) ซึ่งหมายความว่า CTE สามารถควบคุมอะซิเตทที่ไม่เป็นระเบียบและแกน HPA สำหรับการต่อต้านอาการซึมเศร้า อย่างไรก็ตาม ไม่มีการศึกษาที่ได้รับการตีพิมพ์ที่เน้นความสัมพันธ์ระหว่างกรดเฮกซาโนอิกกับการพัฒนาภาวะซึมเศร้า ซึ่งเราจะทำการตรวจสอบเพิ่มเติมในอนาคต

Cistanche deserticola มีผลมากมาย

บทสรุป

โดยสรุป CTE ได้ทำกิจกรรมยากล่อมประสาทที่มีศักยภาพโดยการฟื้นฟูระดับของ 5-HT, BDNF และ SCFA และปรับความสมบูรณ์สัมพัทธ์ของจุลินทรีย์ในลำไส้ในระดับสกุลในหนูแรท CUS การวิเคราะห์สหสัมพันธ์เปิดเผยว่าจุลชีพในลำไส้ที่เปลี่ยนแปลงไปยังมีนัยสำคัญกับสารสื่อประสาท นิวโรโทรฟิน และระดับ SCFAs ที่เปลี่ยนแปลง ดังนั้น CTE จึงถูกระบุว่าเป็นยารักษาโรคที่มีศักยภาพสำหรับภาวะซึมเศร้าที่กำหนดเป้าหมายไปที่แกน microbiota-gut-brain

เก็บถาวรภายใต้หมายเลขภาคยานุวัติ SRP128788 ผู้เขียนขอประกาศว่าข้อมูลอื่นๆ ทั้งหมดที่สนับสนุนการค้นพบของการศึกษานี้มีอยู่ในบทความและเอกสารประกอบ หรือขอได้จากผู้เขียนที่เกี่ยวข้องตามคำขอโดยไม่มีข้อจำกัด

ผลงานของผู้เขียน

YL, YP, PT และ XL ออกแบบการทดลอง YL, PM, HY และ HX ทำการทดลอง YL, YP, MW, CP และ LX วิเคราะห์ข้อมูล YL, YP และ XL เขียนต้นฉบับ

เงินทุน

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากโครงการวิจัยและพัฒนาหลักแห่งชาติของจีน (SQ2017YFC170458) และ Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02)

วัสดุเสริม

วัสดุเสริมสำหรับบทความนี้สามารถดูได้ทางออนไลน์ที่: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar 2018.00967/เต็ม#เสริม- วัสดุ

Cistancheเป็นสารต่อต้านอนุมูลอิสระและมีสารป้องกันประสาทเอฟเฟกต์

ข้อมูลอ้างอิง

Arboleya, S. , Sanchez, B. , Milani, C. , Duranti, S. , Solis, G. , Fernandez, N. , et al. (2015). การพัฒนาจุลินทรีย์ในลำไส้ในทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดและผลของยาปฏิชีวนะปริกำเนิด เจ. กุมาร. 166, 538-544. ดอย: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A. , Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. และ Forsythe, P. (2017) การรักษาช่องปากด้วย Lactobacillus rhamnosus ช่วยลดความบกพร่องทางพฤติกรรมและการเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันในความเครียดทางสังคมเรื้อรัง บมจ. 15:7. ดอย: 10.1186/ วินาที12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P. , Chew, MV, Escaravage, E. , Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). การกลืนกินของสายพันธุ์แลคโตบาซิลลัสจะควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์และการแสดงออกของตัวรับ GABA ส่วนกลางในเมาส์ผ่านเส้นประสาทเวกัส Proc. แนท อคาเด วิทย์. สหรัฐอเมริกา 108 16050-16055 ดอย: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A. , Arboleya, S. , Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K. , Clarke, G. , et al. (2017). การกำหนดเป้าหมายไปที่แกน microbiota-gut-brain: พรีไบโอติกมีผลคล้าย anxiolytic และยากล่อมประสาท และย้อนกลับผลกระทบของความเครียดเรื้อรังในหนู ไบโอล. จิตเวช 82, 472-487. ดอย: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L. , Li, R. , Tang, WJ, Meng, G. , Hu, XY และ Wu, TN (2015) ผลคล้ายยากล่อมประสาทของ geniposide ต่อหนูที่เป็นโรคซึมเศร้าที่เกิดจากความเครียดที่ไม่รุนแรงซึ่งคาดเดาไม่ได้โดยการควบคุมแกนของมลรัฐ - ต่อมใต้สมอง - ต่อมหมวกไต ยูโร จิตเวช. 25, 1332-1341. ดอย: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J. , Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). เห็ดหลินจือช่วยลดโรคอ้วนในหนูโดยการปรับองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ แนท. คอมมูนิตี้ 8:16130. ดอย: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS และ Landhausser, SM (2004) วิธีการวัดปริมาณน้ำตาลและแป้งทั้งหมดเป็นประจำในเนื้อเยื่อพืชที่เป็นไม้ยืนต้น ทรีฟิสิโอล. 24, 1129-1136. ดอย: 10.1093/treephys/24.10.1129

เคลย์ตัน, AH (2001). การรับรู้และการประเมินความผิดปกติทางเพศที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า เจ. คลิน. จิตเวช 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC และ Schuck, AE (2014) ความผิดปกติทางเพศที่เกี่ยวข้องกับโรคซึมเศร้าและเอกสารเก่าภายใต้เลขทะเบียน SRP128788 ผู้เขียนขอประกาศว่าข้อมูลอื่นๆ ทั้งหมดที่สนับสนุนการค้นพบของการศึกษานี้มีอยู่ในบทความและเอกสารประกอบ หรือขอได้จากผู้เขียนที่เกี่ยวข้องตามคำขอโดยไม่มีข้อจำกัด