ตอนที่ 1 Heme Oxygenase 1: ผู้ไกล่เกลี่ยป้องกันในโรคไต

ส่วนที่ 1

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹และ Marie Frimat ^2,3,*

เชิงนามธรรม:อุบัติการณ์ของไตโรคกำลังเพิ่มสูงขึ้น เป็นภาระสำคัญต่อระบบการรักษาพยาบาล และทำให้การระบุเป้าหมายการรักษาใหม่ๆ เป็นเรื่องเร่งด่วนมากขึ้น ระบบ heme oxygenase (H2O) ทำหน้าที่สำคัญในการควบคุมความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบ โดยกลไกเหล่านี้ คิดว่าจะมีบทบาทในการป้องกันการบาดเจ็บที่ไม่เฉพาะเจาะจงหลังจากภาวะไตวายเฉียบพลันหรือเป็นผลมาจากโรคไตเรื้อรัง การแสดงออกของ HO-1 สามารถกระตุ้นได้อย่างมากจากสิ่งเร้าที่หลากหลายในไตซึ่งเป็นผลมาจากบทบาทการกรองของไต ซึ่งหมายถึง H2O-1 สัมผัสกับโมเลกุลภายนอกและจากภายนอกที่หลากหลาย และแสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันได้ในแบบจำลองสัตว์ทางระบบประสาทที่หลากหลาย ที่น่าสนใจคือ ผลในเชิงบวกของ H2O-1 เกิดขึ้นทั้งในโรคที่มีภาวะเม็ดเลือดแดงแตกและโรคที่เกิดจากการสลาย rhabdomyolysis โดยที่ไตสัมผัสกับฮีมอย่างกว้างขวาง (ตัวกระตุ้น HO-1 ที่สำคัญ) เช่นเดียวกับในโรคที่ไม่เกี่ยวกับฮีม เช่น โรคความดันโลหิตสูง โรคไตจากเบาหวาน หรือการลุกลามไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย สิ่งนี้เน้นให้เห็นถึงความซับซ้อนของหน้าที่ของ HO-1 ซึ่งแสดงให้เห็นด้วยข้อเท็จจริงที่ว่า แม้ว่าจะมีข้อมูลพรีคลินิกมากมาย แต่จนถึงขณะนี้ยังไม่มีการแปลถึงการใช้ยาที่กำหนดเป้าหมาย HO-1 ไปใช้ทางคลินิก วัตถุประสงค์ของการทบทวนนี้คือเพื่อประเมินความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับบทบาทของ HO-1 ในไตและความสนใจที่อาจเกิดขึ้นในฐานะตัวแทนในการป้องกันไต ช่องทางการรักษาที่เป็นไปได้จะถูกนำเสนอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการระบุการทดลองทางคลินิกที่มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์นี้หรือผลิตภัณฑ์ของเอนไซม์

คำสำคัญ:ฮีม-ออกซิเจน-1; ฮีม;ไต; ภาวะเม็ดเลือดแดงแตก; rhabdomyolysis; ความเป็นพิษ ischemia-reperfusion

ติดต่อ:ali.ma@wecistanche.com

สารสกัดจาก Cistanche สำหรับโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

1. บทนำ

จำนวนผู้ป่วยโรคเรื้อรังทั่วโลกไตโรค (CKD), ภาวะไตวายเฉียบพลัน (AKI) หรือต้องการการบำบัดทดแทนไตเกิน 850 ล้าน [1] อุบัติการณ์ที่คาดการณ์ไว้เป็นสาเหตุที่น่ากังวล โดย CKD คาดว่าจะเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่ 5 ของโลกภายในปี 2040 [2] เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าไตโรคต่างๆ เป็นปัญหาด้านสาธารณสุขที่สำคัญ และจำเป็นต้องมีแนวทางต่อเนื่องหลายรูปแบบเพื่อควบคุมวิวัฒนาการที่สันนิษฐานไว้นี้โดยด่วน [3] สิ่งสำคัญที่สำคัญคือการระบุเป้าหมายการรักษาแบบใหม่ ทั้งเพื่อจำกัดผลกระทบของเหตุการณ์ไตเฉียบพลันและเพื่อแก้ไขผลลัพธ์ที่ไม่ดีใน CKD ตลอดช่วงของสาเหตุพื้นฐาน ขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษาผู้สมัครหลายคนสำหรับการป้องกันไต [4,5] ระบบ heme oxygenase (H2O) เป็นหนึ่งในเป้าหมายที่สามารถนำมาใช้ในการปกป้องโครงสร้างไตจากความเสียหายที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การจำกัดการทำลายและการเร่งการเสื่อมสภาพที่ตามมา

HO ถูกค้นพบในปี 1968 โดย Tenhunen และเพื่อนร่วมงาน ซึ่งเป็นครั้งแรกที่อธิบายถึงความสามารถในการเร่งการสลายตัวของ heme (Fe-protoporphyrin IX) ให้เป็นเหล็กอิสระ คาร์บอนมอนอกไซด์ (CO) และบิลิเวอร์ดิน ซึ่งถูกแปลงเป็นบิลิรูบินอย่างรวดเร็ว [6] มีการอธิบายไอโซฟอร์มหลักสองแบบของ H2O: HO ที่เหนี่ยวนำได้-1 และ HO ที่เป็นส่วนประกอบ-2 ในขั้นต้นถือว่าเป็นเพียงระบบรีไซเคิลสำหรับ heme จากเซลล์เม็ดเลือดแดงที่มีอายุมาก นับแต่นั้นเป็นต้นมา H2O มีคุณสมบัติในการป้องกันเซลล์ผ่านเมแทบอไลต์และการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำ ทำให้คำจำกัดความของมันขยายจากคำว่า "ลูกบอลทำลายโมเลกุล" ไปสู่ตัวกระตุ้นที่ เหตุการณ์เซลลูลาร์เพื่ออ้างถึง Maines et al. [7]

ขับเคลื่อนโดยศักยภาพของสารต้านอนุมูลอิสระและความสามารถในการต่อต้านการฉีด HO-1 เป็นเรื่องที่น่าสนใจเพิ่มขึ้นสำหรับบทบาทในโรคต่างๆ ของมนุษย์ ในบรรดาอวัยวะที่ทำการศึกษา ไตมักถูกเน้นย้ำในช่วง 30 ปีที่ผ่านมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการระบุบทบาทของ HO-1 ในโรคไต โรคเมตาบอลิซึม และโรคหลอดเลือดต่างๆ ทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง [8-11 ]. HO-1 จำเป็นสำหรับประสิทธิภาพไตการทำงาน ดังที่แสดงโดยความเสียหายของไตในมนุษย์ที่มีความบกพร่อง HO-1 และจากการศึกษาในสัตว์จำนวนมาก (อธิบายไว้ด้านล่าง) ดิไตหน้าที่ทางสรีรวิทยาโดยเฉพาะอย่างยิ่งส่งผลต่อการควบคุม HO-1 อันที่จริง เนื้อเยื่อไตไวต่อการขาดออกซิเจนมาก [12] ซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการแสดงออกของ H2O-1 และสัมผัสกับโมเลกุลที่เป็นพิษโดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากการกรองและการดูดซึมกลับ ลักษณะพิเศษของการเป็นอวัยวะ "ล้างพิษ" ร่วมกับตับ หมายความว่าไตได้รับความเสียหายอย่างมากจากรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) และผู้ไกล่เกลี่ยความเครียด ที่น่าสนใจคือไตมีความสามารถในการสังเคราะห์อัลบูมิน อัลฟาโปรตีน และแฮปโตโกลบินภายใต้ความเสียหายจากการขาดเลือดขาดเลือดหรือเป็นพิษ ขีดเส้นใต้ขนานกับตับ [13,14] เซลล์ไตจึงต้องการกลยุทธ์ในการปรับตัวเพื่อรักษาหน้าที่และความสมบูรณ์ของพวกมันในสภาพแวดล้อมที่รุนแรงเช่นนี้ ไตเป็นตำแหน่งหลักของการสัมผัสกับ heme ในกรณีที่เกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตกนอกหลอดเลือดหรือ rhabdomyolysis และด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการแสดงออกของ HO-1 ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ HO-1 overexpression สามารถอธิบายได้โดยง่ายโดยความจำเป็นในการจัดปฏิกิริยาโอเวอร์โหลด heme อิสระ อย่างไรก็ตาม การมีส่วนร่วมของ HO-1 ในโรคไตนั้นอยู่นอกเหนือกรอบของโรคที่เกี่ยวข้องกับ heme ซึ่งแสดงให้เห็นความซับซ้อนของกลไกการออกฤทธิ์ของมันซึ่งขยายไปไกลกว่ากระบวนการ catabolism ของ heme เพียงอย่างเดียว [15]

จุดมุ่งหมายของการทบทวนนี้คือเพื่อสรุปข้อมูลการทดลองและทางคลินิกจำนวนมากที่อธิบายถึงความสำคัญของ HO-1 ในไตโดยไม่ลืมว่า H2O-2 มีความสำคัญเช่นกัน: แสดงออกในไตภายใต้สภาวะ homeostatic มันอยู่ในแนวป้องกันแรกต่อการขาดเลือดขาดเลือดและการดูถูกอื่น ๆ และผลของ cytoprotective ของไตได้รับการพิสูจน์ในโปรตีน heme- และ AKI ที่เกิดจากภาวะขาดเลือด [16] เมื่อเทียบกับวรรณกรรมเกี่ยวกับ HO-1 มีการศึกษาน้อยมากที่ตรวจสอบความนัยเชิงหน้าที่ของ HO-2 ในโรคไต ดังนั้น การทบทวนนี้จะเน้นที่ HO-1 หลังจากการแนะนำทั่วไปเกี่ยวกับคุณสมบัติของ H2O-1 ในไต เราจะอธิบายบทบาทของเอนไซม์นี้ในกลุ่มเซลล์ไตต่างๆ และในโรคไต ด้วยหน้าที่หลักของการรีไซเคิล heme เราจะเข้าใกล้สภาวะทางพยาธิวิทยาเหล่านี้ตามว่ามีการปล่อย heme อิสระจำนวนมากหรือไม่ สุดท้ายนี้ การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในปัจจุบันจะถูกนำเสนอ โดยเผยให้เห็นถึงความแตกต่างระหว่างความอุดมสมบูรณ์ของข้อมูลการทดลองที่มีอยู่และความขัดสนสัมพัทธ์ของการประยุกต์ใช้ในการรักษา

2. เกี่ยวกับ Heme Oxygenase-1 ในไต

2.1. เหตุใด HO-1 จึงมีความสำคัญต่อไตเป็นพิเศษ?

ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา บทบาทสำคัญของระบบ HO-1 ในพยาธิสรีรวิทยาของไตโรคได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาหลายเรื่อง ในผู้ป่วยที่บกพร่อง HO-1-สองรายที่รายงานเป็นปัจจุบัน ไตเป็นหนึ่งในอวัยวะที่เสียหาย ผู้ป่วยทั้งสองมีปัสสาวะและโปรตีนในปัสสาวะไตการตรวจชิ้นเนื้อเผยให้เห็นการเพิ่มจำนวน mesangial และความหนาโฟกัสของลูปของเส้นเลือดฝอยด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงและการหลุดของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในเส้นเลือดฝอยด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน [17,18] การบาดเจ็บของไตยังมีอยู่ในสัตว์ทั้งสองรุ่นซึ่งถูกยกเลิกการใช้งานสำหรับ HMOX1 โดยมีความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างเมาส์ [19] และแบบจำลองของหนู [20] ในหนู Hmox1-/- การขาด heme oxygenase ที่ทำงานได้มีส่วนทำให้ไวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมากขึ้น [19] ลดการสร้างเม็ดเลือดของเซลล์เม็ดเลือดแดงในวัยชราด้วย macrophages ของเนื้อเยื่อ การแตกของเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้น และการกระจายธาตุเหล็กจากม้ามและตับ มาโครฟาจไปยังเซลล์ตับและเซลล์ท่อไตใกล้เคียง [21] ในทำนองเดียวกัน Hmox1-/- หนูแสดงภาวะโลหิตจาง ม้ามโต และเซลล์ inflammatory คั่นระหว่างหน้าที่โดดเด่นและทำให้เกิดแผลเป็นไฟโบรซิสในไต ในขณะที่รอยโรคไตเป็นเรื่องเล็กน้อยในแบบจำลองหนู Atsaves และคณะ พบการเพิ่มขึ้นของเมทริกซ์ mesangial และรอยโรค glomerulosclerosis แบบโฟกัสและปล้องใน Hmox1-/- หนู การค้นพบทางสัณฐานวิทยาเหล่านี้สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของยูเรียไนโตรเจนในเลือด ซีรั่มครีเอตินีน และอัลบูมินูเรีย แต่ที่น่าสนใจคือไม่มีการสะสมของธาตุเหล็กเพิ่มขึ้นในโกลเมอรูไล ทูบูล หรือคั่นระหว่างหน้า [20]

ความเสียหายของไตที่เกิดขึ้นเองในแบบจำลองของมนุษย์และสัตว์ที่ถูกยกเลิกสำหรับ HMOX แสดงให้เห็นว่า HO-1 มีความสำคัญต่อการทำงานของไตอย่างมีประสิทธิภาพ บทบาทการป้องกันไตของเอนไซม์นี้ได้รับการยืนยันในหลายรูปแบบของความท้าทายของไตใน HO-1 การทำให้เป็นโมฆะ/การยับยั้ง หรือสภาวะการแสดงออกที่มากเกินไป [22] อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างทางจุลกายวิภาคที่อ้างถึงข้างต้นแสดงให้เห็นถึงความยากลำบากในการย้ายผลจากสายพันธุ์หนึ่งไปยังอีกสายพันธุ์หนึ่ง มีการอธิบายความแตกต่างในการควบคุม HO-1 ระหว่างมนุษย์และหนูเมาส์ไว้เป็นอย่างดี ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการสร้างหนูทดลองแปลงพันธุ์ BAC ของมนุษย์ hHO-1 [23] ในแบบจำลองนี้ HO-1 มีการแสดงออกมากเกินไป และยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการแสดงออกในพื้นหลังที่สูงขึ้นนี้อาจบดบังความเสียหายเล็กน้อยในระยะเวลานาน หรือแม้แต่ส่งผลเสียต่อตัวมันเอง

ความเข้าใจที่ดีขึ้นว่า HO-1 ทำงานอย่างไรในไตและวิธีการควบคุมการแสดงออกหรือหน้าที่ของมันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความเข้าใจของเราไตสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา แต่เป็นสิ่งสำคัญ (เช่นเคย) ที่ต้องจำข้อจำกัดของการศึกษาใดๆ ในการตีความและการแปล: เราจะพยายามรักษามุมมองที่สำคัญนี้ไว้ตลอดการทบทวนนี้

2.2. ระเบียบของ HO-1 การแสดงออกในไต

โปรตีน HO-1 มีอยู่ทั่วไปทุกหนทุกแห่ง โดยถูกยึดไว้ในเมมเบรนของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมและยังถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในนิวเคลียสของไมโตคอนเดรียและคาโอลิน ในขณะที่ยีน HO-1 (HMOX1) ซึ่งเข้ารหัส HO-1 ตั้งอยู่บนโครโมโซม 22 สิ่งเร้าหลายอย่างสามารถปรับการถอดรหัสของ HMOX1 โดยสะท้อนสเปกตรัมกว้างของลวดลายที่มีผลผูกพันดีเอ็นเอภายในโปรโมเตอร์และเส้นทางการส่งสัญญาณจำนวนมากที่นำไปสู่การถอดรหัส ตัวควบคุมหลักของยีน HMOX1 คือนิวเคลียร์อีรีทรอยด์แฟกเตอร์ 2 (Nrf2) ซึ่งการกระตุ้นขึ้นอยู่กับปฏิกิริยากับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ ECH (Keap1) ชนิดเคลช์ ปฏิกิริยาระหว่าง Keap–Nrf2 ส่งเสริมการเสื่อมสภาพของ Nrf2 (สถานะปกติ) ในขณะที่ความไม่เสถียรของคอมเพล็กซ์นี้จะปล่อย Nrf2 ซึ่งย้ายไปยังนิวเคลียสและควบคุมยีนบางตัว รวมถึง H2O-1 (สถานะเครียด) มีตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งอื่นๆ อีกมากมายของ H2O-1 ที่ก่อตัวเป็นเครือข่ายชีวโมเลกุลที่ซับซ้อน (รายละเอียดอยู่ในบทวิจารณ์ก่อนหน้านี้ [7,10]) รายละเอียดเกี่ยวกับสิ่งเหล่านี้อยู่นอกเหนือขอบเขตของการตรวจสอบนี้ และเราจะเน้นที่คุณลักษณะเฉพาะของไตของการแสดงออกของ HO-1

ในไต, HO-1 ระดับโปรตีนไม่สามารถตรวจพบได้ภายใต้สภาวะสภาวะสมดุล ยกเว้นในท่อที่ยังคงต่ำอยู่ [24] เป็นที่ทราบกันดีว่าสภาวะความเครียดหลายอย่างควบคุมการถอดรหัสของไต HO-1 รวมถึงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความร้อนช็อก ภาวะขาดออกซิเจน โลหะหนัก และสารพิษ (ทบทวนใน Bolisetty et al. [8]) ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ การแสดงออกของ HO-1 ยังคงแตกต่างกันในกลุ่มไตต่างๆ ไตประกอบด้วยสองส่วนหลัก: คอร์เทกซ์เอาท์พุตและเมดัลลาที่อยู่ด้านในสุด ไขกระดูกประกอบด้วยความยาวของเนฟรอนส่วนใหญ่ ซึ่งเป็นส่วนประกอบในการทำงานของไตที่กรอง fluid ออกจากเลือด เยื่อหุ้มสมองของไตรวมถึงโกลเมอรูไล (glomeruli) ซึ่งเป็น "กระจุก" ของเส้นเลือดฝอยที่พลาสมาถูกกรองผ่านเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต จากนั้นของเหลวที่กรองแล้วจะไหลไปตามท่อส่วนปลายที่โค้งงอไปยังลูปของ Henle จากนั้นไปยังท่อส่วนปลายที่บิดเบี้ยวและรวบรวมท่อซึ่งระบายออกสู่ท่อไต (รูปที่ 1) การกรองของไตและการดูดกลับของตัวถูกละลาย (หน้าที่หลักสองอย่างของไต) ได้รับการสนับสนุนจากเลือดในไต ซึ่งเป็นระดับสูงสุดในร่างกาย โดยไตจะได้รับประมาณ 20 ถึง 25 เปอร์เซ็นต์ของการส่งออกของหัวใจ เมื่อเทียบกับเยื่อหุ้มสมอง เลือดของไขกระดูกไปยังไขกระดูกของไตค่อนข้างต่ำ ความเหลื่อมล้ำนี้จำเป็นเพื่อให้กลไกการมุ่งเน้นของปัสสาวะมีประสิทธิภาพและยังอธิบายความอ่อนแอโดยเฉพาะของไขกระดูกต่อการลดลงของเลือด ภายใต้สภาวะความเครียด H2O-1 จึงมีการแสดงออกในไขกระดูกมากกว่าเยื่อหุ้มสมอง [25] การแสดงออกของมันมีความแข็งแรงมากใน tubules (โดยเฉพาะ tubules ใกล้เคียง) แต่มี glomeruli น้อยที่สุดหรือไม่มีอยู่ดังที่แสดงในรูปที่ 2 ในผู้ป่วย hemolytic และหนูที่ฉีด heme อย่างไรก็ตาม มีการแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของ H2O-1 ภายในโกลเมอรูไลขัดขวางการพัฒนาที่ตามมาของไตวายเรื้อรังในแบบจำลองหนูลูอิส แต่ผู้ผลิตรายใหญ่ของ HO-1 ในโกลเมอรูไลคือมาโครฟาจที่แทรกซึม ไม่ใช่เซลล์ไตภายใน [26] ความสามารถที่ต่ำกว่านี้ของโกลเมอรูไลในการแสดง H O-1 ซึ่งเป็นกลไกสำคัญในการปกป้องเซลล์ สามารถอธิบายความไวเฉพาะของโกลเมอรูลีต่อแรงกดดันในโรคบางอย่างได้ [27]

เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าระดับ HO-1 ปกติจะตรวจไม่พบในไตแต่ H2O-1 นั้นเหนี่ยวนำได้สูงในท่อระหว่างพยาธิสภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านปัจจัยการถอดรหัสหลัก Nrf2 ความสามารถของโกลเมอรูไลในการชักนำ HO-1 นั้นต่ำกว่าอย่างไรก็ตาม

2.3. HO-1 และ Nephroprotection

เช่นเดียวกับ HO-2, HO-1 ขับเคลื่อนการเติมโมเลกุลออกซิเจนที่ขึ้นกับ NADPH ไปยังวงแหวนพอร์ไฟรินของ heme ซึ่งจะเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของฮีมและการปลดปล่อยบิลิเวอร์ดิน ธาตุเหล็กอิสระ และคาร์บอนออกไซด์ที่เท่ากัน (CO) เหตุการณ์ทั้งหมดเหล่านี้ป้องกัน cytoprotective โดยการขจัด free heme ควบคุม iron efflux และเพิ่มระดับบิลิรูบินและ CO ที่จริงแล้ว ผลกระทบที่เป็นพิษของ free heme ได้รับการอธิบายอย่างดี โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่บริเวณหลอดเลือดผ่านความเป็นพิษโดยตรง แต่ยังผ่านการกระตุ้นของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น DAMPs) และการกระตุ้นระบบเสริม [28] คล้ายกับเซลล์บุผนังหลอดเลือด ผลข้างเคียงดังกล่าวจะรายงานกับเซลล์ประเภทอื่นเมื่อสัมผัสกับฮีมอย่างหนาแน่น นี่เป็นกรณีของเส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่างของมนุษย์ ซึ่งการสัมผัสกับ heme ทำให้เกิดการหดตัวผิดปกติ [29] และเซลล์ท่อไต [30] นอกจากนี้ ธาตุเหล็กยังเป็นพิษอย่างเห็นได้ชัดแม้ในระดับความเข้มข้นต่ำ มันมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาของเฟนตัน ซึ่งทำให้เกิดไฮดรอกซิล และอาจส่งผลให้เซลล์ตายโดยเฟอร์รอปโทซิส ซึ่งเป็นเส้นทางการตายของเซลล์ที่มีลักษณะเฉพาะโดยการลดลงของระดับกลูตาไธโอน (GSH) ที่ขึ้นกับธาตุเหล็กและการสะสมของไขมันไฮโดรเปอร์ออกไซด์จนถึงระดับที่ทำให้ตายได้ [31] ดังนั้นจึงมีรายงานว่า cytoprotection ของ H2O-1 เกิดจากธาตุเหล็กที่เพิ่มขึ้น flux [32] อย่างน้อยบางส่วน ซึ่งภายหลังการปล่อยจะถูกเก็บไว้ในเฟอร์ริตินหรือส่งออกจากมาโครฟาจไปยังพลาสมาเพื่อ - ใช้ผ่านเฟอร์โรพอร์ตตินผู้ส่งออกเหล็กเมมเบรน CO ต่อต้านการหดตัวของหลอดเลือดและมีคุณสมบัติต่อต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับบิลิเวอร์ดินซึ่งถูกเปลี่ยนเอนไซม์เป็นบิลิรูบินผ่านบิลิเวอร์ดิน รีดักเตส [33]

การถ่ายทอดคุณสมบัติเหล่านี้ไปสู่ระดับของไต จึงเป็นเรื่องง่ายที่จะเข้าใจงานวิจัยที่สนใจในการควบคุมโมเลกุลนี้เพื่อบำบัดไตโรค. ผลกระทบเชิงบวกได้รับการอธิบายมาเกือบ 30 ปีแล้ว หลังจากการทำงานของ Nath et al. ผู้รายงานว่า HO-1 ให้การป้องกันในรูปแบบหนูของภาวะไตวายเฉียบพลันที่เกิดจากกลีเซอรอล ในแบบจำลองของพวกเขา การฉีดฮีโมโกลบินเพียงครั้งเดียวก่อนหน้านั้นกระตุ้น HO-1 messenger RNA และโปรตีนภายในไตอย่างรวดเร็ว ซึ่งป้องกันความก้าวหน้าของภาวะไตวายได้ [34] ผลกระทบต่อไตของ HO-1 และสารเมแทบอไลต์ของมันได้รับการรายงานในรูปแบบต่างๆ ของโรคไต [8,35] ความสำคัญที่เป็นไปได้ของ HO-1 ในการเกิดโรคของโรคไตยังได้รับการแนะนำโดยการเชื่อมโยงระหว่างความหลากหลายในยีน HO-1 และผลลัพธ์ของไต บุคคลที่มีการเกิดซ้ำ (GT)n สั้นกว่าในภูมิภาคโปรโมเตอร์ HO-1 จะมีกิจกรรมการถอดรหัสที่สูงกว่าและทำให้ระดับ HO-1 สูงกว่าบุคคลที่มีการเกิดซ้ำ (GT)n ซ้ำ [36] ที่น่าสนใจคือ การทำซ้ำเป็นเวลานาน (GT)n มีความเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่แย่ลงในหลายบริบท กล่าวคือ ความเสี่ยงที่สูงขึ้นสำหรับ AKI หลังการผ่าตัดหัวใจหรือการทำงานของไตลดลงหลังการปลูกถ่ายไต [37,38] อย่างไรก็ตาม ไม่มีหลักฐานของผลการป้องกันของการทำซ้ำระยะสั้น (GT) สำหรับการรับสินบนหรือการอยู่รอดของผู้รับหลังการปลูกถ่ายไต [39] ที่เน้นความซับซ้อนของกลไกที่เกี่ยวข้อง ระดับของการแสดงออกของ HO-1 อาจแตกต่างกันไปตามอายุ การแสดงออกของไตของยีน HO-1 ในหนูควบคุม C57Bl6 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญที่ 18 เมื่อเทียบกับอายุ 3 เดือน [40] ในการศึกษาอื่น การแสดงออกของโปรตีน H2O-1 ไม่ได้แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญที่การตรวจวัดพื้นฐานระหว่างหนูอายุ 6–{25}}สัปดาห์และหนูอายุ 1-ปี แต่ความสามารถของสัตว์ที่มีอายุมากกว่าในการปรับ H2O -1 ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บของการขาดเลือดกลับเลือด (IRI) บกพร่อง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งในไขกระดูก) และแสดงการทำงานของไตที่แย่ลงเมื่อเทียบกับสัตว์เล็ก [41] ผลลัพธ์เหล่านี้สะท้อนความไวของไตของมนุษย์สูงอายุต่อสารที่เป็นพิษต่อไต

โดยสรุป การแสดงออกของ HO-1 ในการป้องกันหรือทางพันธุกรรมได้แสดงให้เห็นในการศึกษาจำนวนมากเพื่อให้การป้องกันไต การลดลงของการแสดงออกของ HO-1 ของไตอาจส่งผลต่อไตความไวต่อโรคบางอย่าง

3. HO-1 ในประชากรเซลล์ไต

การวิเคราะห์เปรียบเทียบเปิดเผยว่า H2O-1 ไม่ถูกแสดงออกในระดับเดียวกันในประชากรเซลล์ที่แตกต่างกันของไตสำหรับสิ่งเร้าที่กำหนด (รูปที่ 1) ในระหว่างที่ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในหลอดเลือดหรือเมื่อมี H2O-1-กระตุ้นสิ่งเร้าความเครียดหรือยาในระบบไหลเวียน เซลล์บุผนังหลอดเลือดเป็นเซลล์แรกที่ถูกท้าทายโดยสิ่งเร้าเชิงระบบเหล่านี้ หากกรองความเครียดในโกลเมอรูไล โพโดไซต์จะถูกเปิดเผยและอาจได้รับความเสียหาย ดังที่เห็นในโรคไตจากเบาหวาน นอกจากนี้ ตัวสร้างความเครียดอาจพบเซลล์ mesangial ซึ่งมีบทบาทในการหลั่งและควบคุมภูมิคุ้มกันและมีการแพร่ขยายระหว่างความบกพร่องของ HO-1 ในที่สุด แรงกดดันอาจไปถึงเยื่อบุผิวท่อซึ่งเป็นชนิดเซลล์ที่มีการศึกษามากที่สุดเกี่ยวกับ H2O-1 (ต้องพิจารณาแยกส่วนท่อส่วนต้นและส่วนปลายของเยื่อบุผิว) เซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อมีศักยภาพมากที่สุดในการแสดง HO-1 มากเกินไป และได้รับบาดเจ็บรุนแรงที่สุดในกรณีที่ขาดหรือระหว่างภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในหลอดเลือดและ rhabdomyolysis ส่วนนี้อธิบายหน้าที่หลักของประเภทเซลล์ไตหลักและบทบาทเฉพาะของ H2O-1 ภายในเซลล์เหล่านี้

3.1. เซลล์บุผนังหลอดเลือด

เอ็นโดทีเลียมประกอบด้วยโมโนเลเยอร์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (EC) ซึ่งทำหน้าที่สำคัญในหลอดเลือด ครอบคลุมภายในหลอดเลือดและทำหน้าที่กั้น แต่ยังทำหน้าที่เป็นส่วนติดต่อการแลกเปลี่ยนกับเนื้อเยื่อที่อยู่ติดกัน เซ็นเซอร์สำหรับเนื้อเยื่อและความเครียดภายในหลอดเลือด และเป็นแหล่งของตัวกลางในการป้องกัน [42] ด้วยเหตุนี้ EC เป็นบรรทัดแรกของเซลล์ที่จะเผชิญกับแรงกดดันจากกระแสเลือด และการแสดงออกของ HO-1 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอด โดยผู้ป่วยที่ขาด HO-1-และแบบจำลองของหนูแสดงความเสียหายที่บุผนังหลอดเลือดอย่างกว้างขวาง [19,43] ผลกระทบต่อการอยู่รอดของ H2O-1 ใน EC เกิดขึ้นในทุกอวัยวะและมีงานจำนวนมากเกี่ยวกับการเหนี่ยวนำโดยโมเลกุลต่างๆ [44,45] ตามการแปลเป็นภาษาท้องถิ่น (ในอวัยวะต่าง ๆ ในเส้นเลือดหรือเส้นเลือดฝอย) โครงสร้าง EC ความเชี่ยวชาญและหน้าที่แตกต่างกันไป ดังนั้น EC จากเตียงหลอดเลือดที่แตกต่างกันมีโปรไฟล์การแสดงออกแบบไดนามิก (ทั้งเชิงพื้นที่และชั่วคราว) และอาจอธิบายการมีส่วนร่วมที่เลือกในกระบวนการของโรคต่างๆ [42]

ในไตendothelium แบ่งได้สามประเภทหลัก: glomerular, peritubular capillary และ endothelium ของหลอดเลือดขนาดกลาง/ใหญ่ [46] โดยแต่ละประเภทมีระดับการแสดงออกหรือหน้าที่ของ H2O-1 ต่างกัน Glomerular EC เป็น "fenestrated" และปกคลุมด้วย glycocalyx [47] รับผิดชอบในการ จำกัด ทางเดินของโมเลกุลขนาดใหญ่ไปยังห้องปัสสาวะ [48] แม้จะมีไกลโคคาลิกซ์ แต่โมเลกุลที่ไม่ชอบน้ำขนาดเล็ก (เช่น heme) สามารถเข้าสู่เยื่อหุ้มเซลล์และกระตุ้นวิถีการย่อยโปรตีนและการเกิดลิ่มเลือด รวมทั้งการส่งสัญญาณ TLR-4 ด้วยเหตุนี้จึงส่งเสริมการยึดเกาะของเซลล์เม็ดเลือดและการอุดตันของหลอดเลือด (Schaer et al., 2013) EC ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องยังมีการเฟเนสเทรตและวางบนสโตรมาแบบบาง พวกมันขนส่งส่วนประกอบที่ดูดกลับเข้าไป เพื่อรักษาการทำงานของเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อ [46] สุดท้าย เอ็นโดทีเลียของทั้งเรือขนาดกลางและขนาดใหญ่จะต่อเนื่องกัน โดยมี EC ที่เชื่อมต่อถึงกัน ความหลากหลายทางโครงสร้างและหน้าที่ของ EC ในไตตามหน้าที่ของการโลคัลไลเซชันทำให้พวกมันไวต่อสิ่งกระตุ้นเฉพาะที่แตกต่างกัน เช่น โมเลกุลที่เป็นพิษหรือกรองโปรตีนโปรอินแอมมาทอรีสำหรับ glomerular EC ภาวะขาดออกซิเจนสำหรับเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง หรือการเปลี่ยนแปลงของความเค้นเฉือนด้วยการตอบสนองเฉพาะอย่างสอดคล้องกัน การทำร้ายร่างกาย [46]

ปัจจัยหลักที่ส่งผลต่อการแสดงออกของ H2O-1 ใน EC ได้แก่ ภาวะขาดออกซิเจน ความเค้นเฉือน การปรากฏตัวของ heme และความเครียดจากการไหลเวียนอื่นๆ (แอมโมเนีย [49], S-adenosyl methionine [50] เป็นต้น) สารหมุนเวียน (สแตติน) [51] เรสเวอราทรอล [52] เป็นต้น) หรือยาเสพติด ความดันบางส่วนของออกซิเจนจะลดลงตามเส้นเลือดฝอย โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายใต้สภาวะความเครียดที่มีการใช้ O2 มากเกินไป น่าสนใจ มีรายงานว่าการแสดงออกของ HO-1 ลดลงเมื่อขาดออกซิเจนในขณะที่การแสดงออกของ HO-2 ถูกเก็บรักษาไว้ใน EC (HUVEC) ของเส้นเลือดฝอยของมนุษย์ที่มีหลอดเลือดขนาดใหญ่ [53] อย่างไรก็ตาม การแสดงออกของ HO-1 สามารถเหนี่ยวนำให้เกิด EC ของหลอดเลือดฝอยในช่องท้องขนาดเล็กภายใต้สภาวะต่างๆ ที่อาจทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (heme, Angiotensin II เป็นต้น) ความเครียดเฉือนทางสรีรวิทยาเป็นปัจจัยสำคัญต่อการอยู่รอดของ EC ดังที่แสดงใน vivo ในมนุษย์ carotid atherosclerotic plaques [54] และ rabbit carotids ที่มีเลือดลดลง [55]: ยังกระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยต่อต้าน inflammatory (ในหลอดทดลองใน HUVEC และ ในร่างกายในหลอดเลือดแดงกระต่าย [56]) และหลอดเลือดขยาย (ในหลอดทดลองและในร่างกายในหนูทดลอง [57]) น่าสนใจ การแสดงออกของ H2O-1 เกิดจากแรงเฉือน ในหลอดทดลอง ใน EC ของมนุษย์ที่มีหลอดเลือดขนาดใหญ่ (aorta) และหลอดเลือดขนาดเล็ก (HMEC) และรายงานการแสดงออกนี้ในหนูแรทที่มีความสัมพันธ์โดยตรงกับระดับของความเครียดเฉือน : การแสดงออกที่สูงขึ้นที่ระดับ flow สูง (ในหลอดเลือดแดง) แต่ต้องการปัจจัยอื่นๆ สำหรับ HO-1 ที่จะแสดงที่ระดับ flow ต่ำ (ใน microvessels) [59] จนถึงขณะนี้มีการรายงานปรากฏการณ์นี้ในหลอดเลือดในลำไส้เท่านั้น อย่างไรก็ตาม หากผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการยืนยันในอวัยวะอื่น อาจอธิบายการเหนี่ยวนำของ H2O-1 ที่ลดลงในเส้นเลือดฝอย เช่น glomerular EC ภายใต้ความเครียด [27] EC มีความเสี่ยงสูงต่อผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการสลายของเม็ดเลือดแดงและการตอบสนองของเยื่อบุผนังหลอดเลือดต่อการดูหมิ่นเหล่านี้สะท้อนถึงความแตกต่างของ EC EC ของหลอดเลือดขนาดเล็ก และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง EC ของไตมีแนวโน้มน้อยกว่าที่จะควบคุม H2O-1 เมื่อเปรียบเทียบกับ EC ของหลอดเลือดขนาดใหญ่ ทั้งในหลอดทดลองและในแบบจำลองของภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในหนูเมาส์ [27] สิ่งนี้ทำให้พวกเขาอ่อนแอเป็นพิเศษต่อการบาดเจ็บจากความแตกต่างในการควบคุม C3 และการเสื่อมสภาพของฮีมเมื่อเปรียบเทียบกับ macrovascular EC [27] ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับความสามารถในการเหนี่ยวนำ HO-1 ของ EC ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง

EC macrovascular ของไตยังคงได้รับการศึกษาไม่ดีเกี่ยวกับการแสดงออกและการทำงานของ HO-1 แบบจำลองที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการศึกษา EC ระดับมหภาคคือ EC หลอดเลือดดำสายสะดือของมนุษย์ (HUVEC) การเปิดรับ heme ใน HUVEC มีหน้าที่ในการส่งสัญญาณอย่างรวดเร็ว การระดมร่างกาย Weibel Palade ที่บุผนังหลอดเลือด และการเปิดใช้งาน NF-kB ดังนั้นจึงให้ฟีโนไทป์ pro-inflammatory และ pro-thrombotic [60–62] อย่างไรก็ตาม การเปิดรับแสงนานขึ้นช่วยให้พวกเขาพัฒนากลไกการปรับตัวและมีความทนทานสูงต่อการบาดเจ็บที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและผลิตภัณฑ์ลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน สิ่งเหล่านี้รวมถึงการเหนี่ยวนำของเฟอร์ริตินและ HO-1 [63] แม้ว่าการเหนี่ยวนำ HO-1 ใน glomerular EC ในหลอดทดลอง และในแบบจำลองเมาส์ของภาวะเม็ดเลือดแดงแตกจะอ่อนแอกว่ามาก [27,64] H2O-1 การเหนี่ยวนำใน macrovascular EC โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นส่วนเสริมที่มอดูเลต [27,65], การแสดงออกของ thrombomodulin ในภาวะเม็ดเลือดแดงแตก [27] และในบริบทของบำบัดน้ำเสียไตการบาดเจ็บ [66] และการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น EC [67]

เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าไตเอนโดทีเลียมได้รับอิทธิพลอย่างมากจากสารพิษและปัจจัยกดดันอันเป็นผลมาจากฟังก์ชันการกรอง แรงกดดันดังกล่าวดูเหมือนจะกระตุ้นกลไกการปรับตัวที่แข็งแกร่งใน EC ขนาดใหญ่ซึ่งทำให้พวกมันสามารถต้านทานการดูหมิ่นได้ในระดับหนึ่ง ส่วนใหญ่โดยการปรับเพิ่มของ HO-1 และยีนที่เกี่ยวข้อง แม้ว่าจะมีการขาดข้อมูลที่ชัดเจนในวรรณคดี การศึกษาที่มีอยู่แนะนำว่า ในทางตรงกันข้ามกับ EC ขนาดใหญ่ การควบคุม HO-1 นี้มีความเด่นชัดน้อยกว่าใน endothelium microvascular glomerular ทำให้มีความไวต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อมเป็นพิเศษ

3.2. Podocytes

Podocytes เป็นเซลล์ที่มีความเฉพาะเจาะจงมากเกินไปซึ่งรักษาสิ่งกีดขวางการกรองไตผ่านการสังเคราะห์ส่วนประกอบเยื่อหุ้มไตชั้นใต้ดิน (GBM) และการก่อตัวของไดอะแฟรมแบบผ่าโดยการติดกระบวนการที่เท้าของพวกมันเข้ากับเซลล์บุผนังหลอดเลือดไต [68] (รูปที่ 1) การโลคัลไลซ์เซชันเชิงกลยุทธ์ทำให้สามารถกรองได้ ทำให้มีความไวต่อความเครียดทางกล ปฏิกิริยาออกซิเดชัน และภูมิคุ้มกัน Podocytes มีการตอบสนองที่ปรับเปลี่ยนได้เฉพาะตัว ซึ่งรวมถึงการควบคุม vimentin และ desmin [69] หรือโปรตีนสารต้านอนุมูลอิสระ เช่น Sirtuin1 และ metallothionein Sirtuin เพิ่มการควบคุม Nrf2 ซึ่งช่วยเพิ่มการแสดงออกของ HO-1 [70,71] ที่น่าสนใจคือ การแสดงออกของ sirtuin-1 (ร่วมกับ Nrf2 และ H2O-1) ได้รับการรายงานว่าเพิ่มขึ้นจากการสัมผัสกับผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายไกลเคชั่นขั้นสูง [71] และ H2O{{14} } แสดงให้เห็นว่าได้รับการปรับปรุงเป็นพิเศษใน podocytes ในผู้ป่วยเบาหวาน [72] แม้ว่าจะมีการศึกษาน้อยกว่า การแสดงออกของ H2O-1 ยังได้อธิบายไว้ภายใต้สภาวะที่ทำให้เม็ดเลือดแดงแตก [27,73] โดยที่ heme ที่เหนี่ยวนำการแสดงออกของ HO-1 ในลักษณะที่ขึ้นกับ Nrf2-ใน podocytes สิ่งที่น่าสนใจคือ หนูที่มีข้อบกพร่อง Nrf2-พัฒนาโปรตีนในปัสสาวะเองโดยธรรมชาติด้วยการคลายกระบวนการที่เท้า ทำให้การแสดงออกของซินแนปโทพอดินและเนฟรินลดลง และการตายของเซลล์พอโดไซต์ [73]

แม้ว่าเอกสารเกี่ยวกับ HO-1 ใน podocytes จะมีไม่มากนัก แต่มีหลักฐานที่ชี้ให้เห็นถึงบทบาททางสรีรวิทยาในการป้องกันสำหรับแกน Nrf2/HO-1 โดยการรักษาก้านดอกและยับยั้งการตายและการแยกตัวของ podocytes ในบริบททางพยาธิวิทยา HO-1 แสดงออกมากเกินไปว่าเป็นกลไกในการป้องกัน แต่ก็อาจเป็นผลพลอยได้จากกลไกการต้านทานที่หมดฤทธิ์ซึ่งเป็นผลมาจากความเครียดอย่างล้นเหลือ ซึ่งในบริบทนี้ไม่เพียงพอต่อการป้องกันการบาดเจ็บของโพโดไซต์

3.3. เซลล์ Mesangial

เซลล์ mesangial ร่วมกับเมทริกซ์ mesangial ที่สร้าง mesangium ซึ่งเป็นเนื้อเยื่อที่รองรับสำหรับ glomerulus floculus ในบรรดาเซลล์ mesangial ได้แก่ เซลล์ภูมิคุ้มกัน โมโนไซต์/คล้ายแมคโครฟาจ (5 ถึง 15 เปอร์เซ็นต์) และเซลล์หดตัว ซึ่งคล้ายกับเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ (85 ถึง 95 เปอร์เซ็นต์) และให้การสนับสนุนโครงสร้างและการหดตัว [74,75] Heme ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ [76] และตัวรับ TLR4 ของมันถูกแสดงออกบนเซลล์ mesangial [77] แต่บทบาทของ H2O-1 ในเซลล์เหล่านี้ได้รับการศึกษาไม่ดี ไนตริกออกไซด์ (NO) แสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้น H2O-1 ในเซลล์ mesangial [78], HO-1-ผู้ป่วยที่บกพร่องมีการแพร่กระจายของ mesangial เล็กน้อย [17,18,43] และ HO{{17} } ได้รับการแสดงเพื่อมอดูเลตการเพิ่มจำนวนเซลล์มีเซนเชียลผ่านการปรับเพิ่ม p21 [79] จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าองค์ความรู้ขนาดใหญ่ที่สะสมไว้สำหรับมาโครฟาจนั้นใช้ได้กับเซลล์ mesangial ที่เหมือนมาโครฟาจหรือไม่

3.4. เซลล์ท่อ

หากอธิบายนิพจน์ HO-1 ใน tubules เมื่อไม่นานมานี้ เมื่อเร็ว ๆ นี้เองที่กฎข้อบังคับได้รับการอธิบายว่าเป็นส่วนเฉพาะเจาะจง HO-1 ยังมีบทบาทที่แตกต่างกันในส่วนต่าง ๆ ของท่อเพื่อรักษาการทำงานของไต [80]

3.4.1. หลอดใกล้เคียง

หลอดใกล้เคียงคือเซลล์ในไตซึ่งแสดงความจุสูงสุดสำหรับการแสดงออกมากเกินไปของ HO-1 อันที่จริง เซลล์เยื่อบุผิวท่อส่วนต้นแสดงให้เห็นว่ามีความไวต่อความเครียดออกซิเดชันในหลอดทดลองเป็นพิเศษ [81] พวกเขาพึ่งพา HO-1 อย่างจริงจังในการปกป้องจากและการปรับตัวต่อแรงกดดัน ดังที่เห็นได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าอาการบาดเจ็บที่ท่อเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญในความบกพร่องของ HO-1 ของมนุษย์ [82] หน้าที่หลักของท่อไตใกล้เคียงคือการดูดซึมน้ำ ไอออน กรดอะมิโน และโปรตีนที่ผ่านการกรอง ในกรณีที่ไม่มีความเสียหายของไต โปรตีนที่กรองแล้วส่วนใหญ่จะมีขนาดต่ำกว่า 68kDa กระบวนการภายในของโปรตีน รวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับฮีม เช่น ไมโอโกลบินหรือเฮโมโกลบิน แต่ยังรวมถึงเฮโมเปกซินด้วย เกิดขึ้นผ่านตัวรับเมกาลินและทูบูลิน [83] ฟังก์ชันการดูดซึมกลับนี้ต้องการพลังงานจำนวนมาก (ATP) ที่ได้จากไมโตคอนเดรียเบตาออกซิเดชัน [84] อย่างไรก็ตาม การสูญเสีย ATP อย่างรุนแรงส่งผลให้เกิดการบาดเจ็บของไมโตคอนเดรีย ทำให้เกิดการพร่องของแหล่งพลังงานเพิ่มเติมและการก่อตัวของออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา [85] ความต้องการเมแทบอลิซึมสูงนี้ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนสัมพัทธ์ในไขกระดูกของไต และหลอดที่อยู่ใกล้เคียงมีความไวต่อการขาดเลือด/การกลับเป็นกลับ และส่วนเกินของ heme [86,87] ความไวต่อ heme ยังอธิบายได้ด้วยการแสดงออกที่เป็นส่วนประกอบของ TLR4 (ตัวรับ heme) โดยหลอดใกล้เคียง [61] และการแสดงออกของ TLR4 จะเพิ่มขึ้นในการบาดเจ็บที่ไต - การกลับเป็นซ้ำและการบาดเจ็บจากการติดเชื้อ [77]

ในขณะที่ HO-1 แสดงได้เพียงเล็กน้อยในไตภายใต้สภาวะปกติ มันสามารถเหนี่ยวนำอย่างรุนแรงในท่อใกล้เคียงภายใต้ความเครียดรูปแบบต่างๆ [88], โปรตีนในปัสสาวะในหมู่พวกเขา [80] การทำงานร่วมกันระหว่างการดูดซึมโปรตีนที่ประกอบด้วยฮีม แรงดันออสโมติกที่ขับ heme influx การแสดงออกของ TLR4 และการสังเคราะห์ที่เพิ่มขึ้นของ heme ในหลอดใกล้เคียงอาจอธิบายการปรับเพิ่มอย่างเข้มข้นของ H2O-1 ที่จำเพาะนี้ร่วมกัน ได้รับการแนะนำว่าการแสดงออกของ HO-1 ในเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อขึ้นอยู่กับการได้รับ heme แบบ basolateral (จากเส้นเลือดฝอยในช่องท้องภายใต้สภาวะที่ทำให้เม็ดเลือดแดงแตก) มากกว่าปริมาณฮีมในช่องท้อง อย่างไรก็ตาม ภายใต้สภาวะของการขาดออกซิเจนและการเปลี่ยนแปลงขั้วของ EC ของไต การควบคุม HO-1 ได้รับรายงานว่าขึ้นอยู่กับการสัมผัสกับ heme ที่ปลายมากขึ้น [89] ในเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อ การปรับเพิ่ม H-1 โดย heme ขึ้นอยู่กับการทำให้เสถียรของ Nrf2 [90] H2O-1 มีบทบาทสองประการใน EC แบบท่อ โดยเป็นสารต้านอนุมูลอิสระและควบคุมการตายของเซลล์พร้อมกัน โดยแท้จริง H2O-1 มีหน้าที่ในการเพิ่มการควบคุมของ p21 ซึ่งเป็นตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นกับไซคลินซึ่งรับผิดชอบในการหยุดการลุกลามของวัฏจักรเซลล์ ซึ่งลดการตายของเซลล์ใน EC แบบท่อ [91,92] นอกจากนี้ การแสดงออกของ H2O-1 ยังลดการเกิดเฟอร์รอพโทซิสในเซลล์ท่อใกล้เคียง ซึ่งเป็นการตายของเซลล์ที่มีการควบคุมแบบ non-apoptotic ที่เกี่ยวข้องกับการสะสมของรีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) ที่ได้มาจากลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน [93] สุดท้าย H2O-1 ได้แสดงให้เห็นว่ายับยั้ง autophagy ในเซลล์หลอดใกล้เคียง [94]

เซลล์ท่อส่วนต้นทั้งหมดสัมผัสอย่างหนาแน่นกับ HO-1 ตัวกระตุ้นในบริบททางพยาธิวิทยา (การกรองของเฮโมโกลบิน ไมโอโกลบิน สารเชิงซ้อนของเฮโมเปกซิน-ฮีม ขาดเลือด การกรองผลิตภัณฑ์หรือยาที่เป็นพิษ ฯลฯ) และอาศัย H2O{{2 }} สำหรับการป้องกัน แต่ HO-1 ยังเป็นเครื่องหมายของความเครียดและการบาดเจ็บของท่อเมื่อความสามารถในการปรับตัวลดลง

3.4.2. ท่อปลาย

EC ท่อส่วนปลายตามไขกระดูก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแขนขาที่หนาขึ้นของลูป Henle (mTAL) และท่อปลายโค้ง (DCT) เกี่ยวข้องกับความเข้มข้นและการเจือจางของปัสสาวะและการรักษาระดับเกลือ homeostatic และตัวถูกละลายโดย การแสดงช่องทางต่างๆ ที่เฉพาะเจาะจงกับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นและประเภทย่อยของเซลล์ ในระหว่างการดูดซับน้ำกลับ ความเข้มข้นของสารพิษ (โดยเฉพาะ heme) จะสูงขึ้นมากในส่วนปลายของเนฟรอน เนื่องจากความดันบางส่วนของออกซิเจนต่ำไปตามเส้นโลหิตฝอยในช่องท้อง EC แบบท่อส่วนปลายเหล่านี้มีความเสี่ยงต่อภาวะขาดออกซิเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่ง และพึ่งพาการผลิต ATP แบบไม่ใช้ออกซิเจนและไกลโคไลติกมากกว่าเซลล์ใกล้เคียง ท่อปลายมีความสามารถในการอยู่รอดและปรับให้เข้ากับความเครียดจากออกซิเจนได้ดีกว่า [95] โดยมีความไวต่อการตายของเซลล์น้อยกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือด [96]

ท่อส่วนปลาย เช่น ท่อส่วนปลาย แสดง H O เพียงเล็กน้อยเท่านั้น-1ที่ระดับฐาน อย่างไรก็ตาม เมื่อถูกกระตุ้น การเหนี่ยวนำโดยฮีมก็ถูกตั้งคำถาม [88] (ที่น่าสนใจคือ HO-2 อาจได้รับการปรับปรุงโดย heme ในท่อส่วนปลาย [97]) อย่างไรก็ตาม บทบาทของ HO- 1 ในท่อส่วนปลายยังคงถูกอธิบายไว้อย่างสมบูรณ์ เนื่องจากการแสดงออกของมันสัมพันธ์กับการปรับปรุง การทำงานของไตหลังขาดเลือด/เลือดกลับคืนในการปลูกถ่ายผู้บริจาคซากศพ [98] เช่นเดียวกับใน CKD [99] นี้อาจเกี่ยวข้องกับฟังก์ชันการสร้างใหม่ของเซลล์เยื่อบุผิวท่อส่วนปลาย แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง HO-1 และหน้าที่ของเซลล์เยื่อบุผิวท่อส่วนปลายได้ดีขึ้น

เพื่อสรุป ในขณะที่ยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับท่อส่วนปลาย หลักฐานบางอย่างชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกของ HO-1 ที่ปรับปรุงแล้วสามารถให้การป้องกัน EC ของท่อส่วนปลาย