ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการบาดเจ็บขาดเลือด/การกลับคืนสู่สภาพเดิมในการปลูกถ่ายไต: มุ่งเน้นไปที่ภาวะเฟอร์รอปโทซิส ไมโทฟาจี และสารต้านอนุมูลอิสระใหม่

เชิงนามธรรม:แม้ว่าจะมีความก้าวหน้าทางด้านเทคนิคและเภสัชวิทยามาก็ตามยาปลูกถ่ายไตผู้ป่วยบางรายอาจประสบภาวะแทรกซ้อนหลังการปลูกถ่ายเฉียบพลัน. ในบรรดากลไกที่เกี่ยวข้องกับสภาวะเหล่านี้ภาวะขาดเลือด/การกลับคืน (I/R)บาดเจ็บอาจมีบทบาททางพยาธิสรีรวิทยาหลักเนื่องจากเป็นสาเหตุสำคัญของการทำงานของกราฟต์ล่าช้า (DGF) ทำให้การทำงานของไตฟื้นตัวช้าโดยจำเป็นต้องฟอกไต (โดยทั่วไปในช่วงสัปดาห์แรกหลังการปลูกถ่าย) DGF มีผลกระทบทางสังคมและเศรษฐกิจที่สำคัญ เนื่องจากเกี่ยวข้องกับการต้องรักษาตัวในโรงพยาบาลเป็นเวลานานและการพัฒนาของภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง (รวมถึงการปฏิเสธเฉียบพลัน) ในระหว่างการบาดเจ็บของ I/R ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเส้นทางต่างๆ ซึ่งรวมถึงภาวะเฟอร์รอปโทซิสการตายของเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วยธาตุเหล็กมีลักษณะพิเศษคือการสะสมธาตุเหล็กและการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของไขมันมากเกินไป และไมโทฟาจี ซึ่งเป็นการย่อยสลายไมโตคอนเดรียแบบเลือกสรรของไมโตคอนเดรียที่เสียหายโดยการกลืนอัตโนมัติ Ferroptosis อาจนำไปสู่ความเสียหายของไต ในขณะที่ mitophagy สามารถมีบทบาทในการป้องกันโดยการลดการปล่อยออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาจากไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ ความเข้าใจอย่างลึกซึ้งของทั้งสองเส้นทางอาจเสนอความเป็นไปได้ในการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่รุกล้ำสำหรับการวินิจฉัยในระยะเริ่มแรกของ DGF และแนะนำกลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาที่สามารถนำไปใช้ทางคลินิกใหม่ได้ ในการทบทวนนี้ เราสรุปความรู้ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดในสาขานี้ และหารือเกี่ยวกับกลยุทธ์ทางเภสัชวิทยาของสารต้านอนุมูลอิสระในปัจจุบัน ซึ่งอาจเป็นตัวแทนการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับการบาดเจ็บจาก I/R ในอนาคต

คำสำคัญ: การบาดเจ็บขาดเลือด/เลือดกลับคืน;ความเครียดออกซิเดชัน; ภาวะเฟอร์รอปโทซิส;การแบ่งเซลล์;การปลูกถ่ายไต

คลิกที่นี่เพื่อรับถังสมุนไพรสำหรับเด็ก

1. บทนำ

การปลูกถ่ายไตแสดงถึงวิธีการบำบัดทดแทนไตที่คุ้มค่าที่สุดสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเรื้อรังที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ (โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย ระยะที่ 5 โรคไตเรื้อรัง) [1] อย่างไรก็ตาม แม้จะมีความก้าวหน้าด้านเทคนิคและเภสัชกรรมอย่างต่อเนื่องในเวชศาสตร์การปลูกถ่าย ผู้ป่วยบางรายก็มีภาวะแทรกซ้อนหลังการปลูกถ่ายเฉียบพลันในระยะเริ่มต้น และพบว่าการทำงานของไตฟื้นตัวได้ช้าโดยจำเป็นต้องฟอกไต (โดยทั่วไปในช่วงสัปดาห์แรกหลังการปลูกถ่าย) ภาวะทางคลินิกนี้ กล่าวคือ การทำงานของกราฟต์ล่าช้า (DGF) มีผลกระทบทางสังคมและเศรษฐกิจที่สำคัญ เนื่องจากมีความเกี่ยวข้องกับการพักรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลานาน [2] วิธีการทางเภสัชวิทยาหลายแบบ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการปฏิเสธการปลูกถ่ายอัลโลกราฟต์เฉียบพลันร่วมกัน) [3] และ การรอดชีวิตของกราฟต์สั้นลง [4]

ความเสี่ยงของ DGF จะสูงกว่าในอวัยวะเฉพาะโปรแกรมการปลูกถ่ายไตโดยใช้ไตจากผู้บริจาคที่ไม่เป็นโรคหัวใจ ผู้สูงอายุ เป็นโรคหลายโรค (เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง) ผู้รับการผ่าตัดปลูกถ่ายอวัยวะล้มเหลวก่อนหน้านี้ และ/หรือไวต่อความรู้สึกทั้งหมด และอวัยวะที่ได้รับความเสียหายจากการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันและภาวะขาดเลือดเนื่องจากความเย็นเป็นเวลานาน [5,6]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในระหว่างภาวะขาดเลือด ปริมาณออกซิเจนที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและการเปลี่ยนเซลล์จากการเผาผลาญแบบแอโรบิกไปเป็นแบบไม่ใช้ออกซิเจน อาจลดอัตราการผลิต ATP [7] และทำให้เกิดการสะสมของแลคเตต (ทำให้เกิดภาวะกรด) ผลที่ตามมาคือ ปั๊ม Na+/K+ ATPase, Na+/H+ และ Ca2+-ATPase สามารถทำงานผิดปกติได้ และโซเดียม ไฮโดรเจน และแคลเซียมสะสมในไซโตพลาสซึมโดยเป็นผลตามมาด้วยออสโมลาลิตีมากเกินไป มีการเพิ่มขึ้นของการขนส่งทางน้ำผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ และ เซลล์บวม [8]

ในระหว่างการกลับคืนสู่ปกติ อาจส่งผลให้ออกซิเจนและ pH กลับสู่ปกติเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเพิ่มแคลเซียมไซโตซิลิกความเข้มข้นที่กระตุ้นการทำงานของโปรตีเอสซิสเทอีน (เช่น คาลเพน, แคสเปส) และกระตุ้นวิถีอะพอพโทติก นอกจากนี้ การมีแคลเซียมมากเกินไปจะช่วยกระตุ้นการเปิดรูเปลี่ยนผ่านของไมโตคอนเดรีย (mPTP) ซึ่งช่วยให้ปล่อยสารต่างๆ เช่น ไซโตโครม C, ซัคซิเนต และ DNA ของไมโตคอนเดรีย ซึ่งสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ผ่านการตายของเซลล์และเนื้อร้าย และทำหน้าที่เป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอันตราย/ความเสียหาย (DAMP) ส่งเสริมการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [9–11] นอกจากนี้กลไกเหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าแบบก้าวหน้า [12–14]

นอกจากนี้ การผลิตมากเกินไปของสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) หลังจากภาวะขาดเลือด/การกลับคืนสู่สภาพเดิม (I/R) อาจเกิดจากการลดการควบคุมของเอนไซม์จำนวนมากที่สามารถลดโมเลกุลออกซิเจนที่ก่อตัวเป็นซูเปอร์ออกไซด์และ/หรือไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ เช่น NADPH ออกซิเดส, ไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS ) ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโตคอนเดรีย และแซนทีน ออกซิโดรีดักเตส (XOR)

XOR เป็นโมลิบโดฟลาโวเอ็นไซม์เชิงซ้อนที่ควบคุมขั้นตอนการจำกัดอัตราของกระบวนการเร่งปฏิกิริยาของพิวรีน และมีอยู่ในรูปแบบที่เปลี่ยนสภาพได้สองรูปแบบ ได้แก่ แซนทีนดีไฮโดรจีเนส (XDH) และแซนทีนออกซิเดส (XO) XDH ควรใช้ NAD+ เป็นตัวรับอิเล็กตรอน ในขณะที่ XO ใช้ O2 เป็นตัวรับอิเล็กตรอนส่วนปลาย ดังนั้นจึงแสดงความสามารถในการสร้าง ROS [15] เอนไซม์นี้จะแปลงไฮโปแซนทีนเป็นซูเปอร์ออกไซด์ที่สร้างแซนทีน (O2 -) และไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O2) ที่มีบทบาทสำคัญในการเป็นสื่อกลางในการสรรหาและ/หรือกระตุ้นการทำงานของเม็ดเลือดขาวที่ควบคุมความเสียหายของเนื้อเยื่อ [16]

นอกจากนี้ NADPH ออกซิเดส ซึ่งเป็นสารเชิงซ้อนมัลติเมอร์ที่สร้างซูเปอร์ออกไซด์หรือ H2O2 ซึ่งประกอบด้วยสมาชิกในครอบครัวเจ็ดคน (NOX1–5, DUOX1–2) [17] มีส่วนเกี่ยวข้องในการผลิต ROS ตาม I/R เอนไซม์ NOX ใช้ออกซิเจนเป็นตัวรับอิเล็กตรอนขั้นสุดท้ายผ่านกลุ่ม NADPH, FAD และฮีม เอนไซม์ DUOX ผลิตไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เป็นส่วนใหญ่พร้อมกับ NOX-4 ในขณะที่ไอโซเอนไซม์ NOX ที่เหลือส่วนใหญ่จะผลิตซูเปอร์ออกไซด์ NOXs ไม่ทำงานตามสภาพและจำเป็นต้องมีการกระตุ้นเซลล์เพื่อย้ายไปยังเยื่อหุ้มเซลล์และสร้าง ROS [16] ใน I/R สารเชิงซ้อนของเอนไซม์นี้อาจถูกกระตุ้นโดยตัวกลางทางเคมีหลายชนิดที่ผลิตและปล่อยออกมาโดยเซลล์ เช่น ปัจจัยยับยั้งภาวะขาดออกซิเจน-1 (HIF-1 ) [18], ฟอสโฟไลเปส A2 [19] กรดอะราชิโดนิก [20] ระบบเสริม [21] ไซโตไคน์ เช่น TNF- และ IL-1 จากมาโครฟาจและแมสต์เซลล์ [22]

แหล่งที่มาอีกประการหนึ่งของ ROS คือ NOS ที่ไม่เชื่อมต่อซึ่งผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) โดยการแปลง L-arginine เป็น L-citrulline โดยใช้ NADPH เป็นสารตั้งต้นรีดิวซ์และ tetrahydrobiopterin (BH4) เป็นโคแฟกเตอร์ที่ไวต่อรีดอกซ์ เอนไซม์นี้ภายใต้สภาวะขาดออกซิเจนอาจถูกแปลงเป็นเอนไซม์ที่สร้าง O2- เนื่องจากความเข้มข้นที่ลดลงของ BH4 ทำให้เกิดความเสียหายจากออกซิเดชันเพิ่มขึ้น [23]

นอกจากนี้ ไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ที่สร้างพลังงานเคมีส่วนใหญ่ที่จำเป็นในการให้พลังงานแก่เซลล์ มีส่วนช่วยในการผลิต ROS ผ่านการลด O2 อย่างไม่มีสาเหตุ โดยหลักๆ มาจากการรั่วไหลของอิเล็กตรอนที่เชิงซ้อน I และ -ketoglutarate dehydrogenase [24]

ในระหว่างภาวะขาดเลือด การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างไมโตคอนเดรีย อัตราส่วน NADH/NAD+ ที่สูง และการสะสมของสารเมตาบอไลต์ในวัฏจักรกรดซิตริกจะทำให้กระบวนการนี้รุนแรงขึ้น [25,26]

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในความเสียหายของอวัยวะหลังจาก I/R โดยการกระตุ้นเฟอร์โรพโทซิส การตายของเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วยธาตุเหล็ก โดยมีลักษณะของการสะสมของธาตุเหล็ก ROS ที่มากเกินไป และผลิตภัณฑ์เปอร์ออกซิเดชันของไขมัน และไมโทแฟจี การย่อยสลายแบบเลือกสรรของไมโตคอนเดรียที่เสียหายโดยการดูดเลือดอัตโนมัติ

2. Ferroptosis: บทบาทในการบาดเจ็บของไต Allograft I/R

Ferroptosis เป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์ที่ได้รับการควบคุมซึ่งเกิดจากการสะสมของธาตุเหล็ก การเกิดออกซิเดชันของไขมัน และการแตกของเยื่อหุ้มพลาสมาตามมา [27] โดยลักษณะส่วนใหญ่คือ: นิวเคลียสขาดการควบแน่นของโครมาติน ไมโตคอนเดรียที่มีปริมาตรและคริสเตลดลง เซลล์ขยายใหญ่ขึ้นอย่างมาก และการแตกของเยื่อหุ้มพลาสมา [28,29]

ในบริบทของ I/R ของไต การสะสมธาตุเหล็กผ่านปฏิกิริยาเฟนตันอาจสร้าง ROS จำนวนมาก (ยังเพิ่มขึ้นจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกิดขึ้นร่วมกันและกิจกรรมตระกูล NOX) ที่สามารถเพิ่มความเครียดออกซิเดชันภายในเซลล์และการเกิดออกซิเดชันของไขมันได้อย่างรุนแรง (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 แผนผังแสดงกลไกของการเกิดภาวะเฟอร์โรพโตซิสและไมโทฟาจีในการบาดเจ็บของไตขาดเลือด/การกลับเป็นเลือดกลับเป็นปกติ (I/R) ในระหว่าง I / R เส้นทางหลายอย่างมีส่วนทำให้เกิดภาวะเฟอร์โรพโตซิส: (i) การผลิต ROS มากเกินไปโดย NADPH oxidase (NOX), ไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS), แซนทีนออกซิโดเรดักเตส (XOR) และไมโตคอนเดรียส่งเสริมการเกิด lipid peroxidation และการแตกของเยื่อหุ้มพลาสมาติก; (ii) การลดลงของปริมาณกลูตาไธโอน (GSH) ยับยั้งการทำงานของกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 (GPX4) และฤทธิ์ป้องกันต่อการเกิดออกซิเดชันของไขมันในเยื่อหุ้มเซลล์ (iii) I/R สามารถชักนำให้เกิดภาวะเฟอร์ริติโนฟาจีโดยอ้อม ซึ่งทำให้เกิดการเสื่อมสลายของเฟอร์ริตินในเซลล์ และการเพิ่มขึ้นของแหล่งเหล็กที่ไม่อยู่ในเซลล์ในเซลล์ Mitophagy ถูกกระตุ้นใน I/R ผ่านกลไกทั้งที่ขึ้นกับ ubiquitin และ ubiquitin และดูเหมือนว่าจะมีบทบาทในการป้องกันการบาดเจ็บของ I/R โดยการลดการปล่อยสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาจากไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ ในสภาวะทางสรีรวิทยา PINK1 จะถูกนำเข้าสู่ไมโตคอนเดรียโดยที่มันถูกแยกออกโดยพรีเซนิลลินโปรตีเอสในเยื่อหุ้มเซลล์ซีรีนโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูน (PARL) และสลายตัวในที่สุด เมื่อไมโตคอนเดรียเสียหายและสูญเสียศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ PINK1 จะสะสมบนเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย (MOM) และรับสมัคร Parkin พาร์กินแพร่กระจายสารตั้งต้นของไมโตคอนเดรียหลายชนิด เช่น โปรตีนแชนเนลคัดเลือกประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (VDAC) และไดนามิน-1-เช่นโปรตีน (DRP1) โปรตีนที่แพร่หลายเหล่านี้สามารถรับตัวรับไมโทฟาจี (เช่น optineurin, p62) ที่เชื่อมโยงไมโตคอนเดรียกับ au tophagosomes ผ่านการโต้ตอบกับ LC3 สิ่งนี้ทำให้เกิดการกลืนกินออร์แกเนลล์โดยอัตโนมัติซึ่งจำเป็นสำหรับการย่อยสลาย กลไกที่ไม่ขึ้นกับยูบิควิตินถูกควบคุมโดยตัวรับไมโทฟาจีที่จำกัดตำแหน่งบน MOM เช่น BCL2 ซึ่งโต้ตอบโปรตีน 3 (BNIP3), BNIP3-like (BNIP3L/NIX) และโดเมน FUN14 ที่มี 1 (FUNDC1) โปรตีนเหล่านี้เชื่อมโยงไมโตคอนเดรียกับออโตฟาโกโซมโดยทำปฏิกิริยาโดยตรงกับ LC3

วิถีทางสองทางอาจกระตุ้นให้เกิดภาวะเฟอร์รอพโทซิส: วิถีภายนอกและวิถีภายใน [27] วิถีภายนอกเริ่มต้นผ่านการยับยั้งตัวแลกเปลี่ยนซีสตีน/กลูตาเมตของเมมเบรน ซึ่งก็คือระบบ XC ที่เป็นสื่อกลางในการเข้าสู่ซีสตีนเข้าไปในเซลล์ ซึ่งใช้ในการสังเคราะห์กลูตาไธโอน (GSH) [30] ซึ่งเป็นปัจจัยร่วมที่ใช้โดย กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 (GPX4) เพื่อกำจัดไขมันเปอร์ออกไซด์ในเยื่อหุ้มเซลล์ ดังนั้นการยับยั้งระบบ XC จึงลดการทำงานของ GPX4 ทางอ้อมโดยมีผลตามมาของการสะสมของไขมันเปอร์ออกไซด์ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตและการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะเฟอร์โรพโทซิส สารหลายชนิดเช่นอีลาสติน ซัลฟาซาลาซีน และโซราเฟนิบ โดยการปิดกั้นระบบ XC สามารถกระตุ้นการเกิดภาวะเฟอร์รอปโตซีสผ่านกลไกนี้ได้

วิถีทางภายในส่วนใหญ่เกิดจากยาหรือสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็ก เช่น RSL3, ML162, ML210, FIN56 และ FINO2 ซึ่งสามารถยับยั้งการทำงานของ GPX4 ได้โดยตรงหรือโดยอ้อม [31] นอกจากนี้ โมเลกุลที่ควบคุมการดูดซึมธาตุเหล็ก การเก็บรักษา และการใช้ประโยชน์ (เช่น เฟอร์ริติน ทรานสเฟอร์ริน และแลคโตทรานสเฟอร์ริน) สามารถมีอิทธิพลต่อภาวะเฟอร์รอปโทซิสโดยการเพิ่มระดับของธาตุเหล็กที่ไม่เสถียร (แหล่งธาตุเหล็กอิสระที่สามารถเข้าถึงได้ค่อนข้างสำหรับปฏิกิริยาเฟนตัน) ในเซลล์ [32 ] Transferrin และแลคโตทรานเฟอร์รินเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ขนส่งธาตุเหล็กซึ่งจับกับตัวรับของพวกมันและเป็นสื่อกลางในการนำเข้า Fe เข้าสู่ไซโตพลาสซึม เฟอร์ริตินเป็นโปรตีนกักเก็บธาตุเหล็กในเซลล์ที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยไลโซโซมในกระบวนการที่เรียกว่าเฟอร์ริติโนฟาจี (ferritinophagy) และเพิ่มระดับธาตุเหล็กอิสระ จึงส่งเสริมการเกิดภาวะเฟอร์โรพโตซิส (รูปที่ 1)

ตรงกันข้ามกับระบบเอนไซม์และไม่ใช่เอนไซม์ (CoQ10, วิตามินอี, เฟอร์โรสแตติน และไลพ็อกซ์สแตติน) ร่วมกับระบบซ่อมแซมเมมเบรน ช่วยป้องกันการเกิดออกซิเดชันของไขมันและปกป้องเซลล์จากภาวะเฟอร์รอพโทซิส [34–37]

การศึกษาล่าสุดได้รายงานว่าภาวะเฟอร์โรพโตซิสอาจเกี่ยวข้องกับวิถีทางพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของ I/R [29,38]

ซูและคณะ [39] แสดงให้เห็นว่า pannexin 1 ซึ่งเป็นช่องเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการปล่อย ATP เป็นโมเลกุล DAMP ที่สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์หรือการส่งสัญญาณอัตโนมัติในสภาวะออกซิเดชั่น [40,41] อาจกระตุ้นภาวะเฟอร์โรปโตซิสในแบบจำลองเมาส์ของการบาดเจ็บ I/R ของไต [ 39]. การน็อคเอาท์ของยีน panx1 ในหนูที่ได้รับ I/R มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของครีเอตินีนในซีรั่มที่ลดลง และการตายของเซลล์ tubular ที่ลดลง ร่วมกับการเกิดออกซิเดชันของไขมันที่ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับหนูประเภทป่า ดูเหมือนว่าผลในการป้องกันนี้จะเกิดจากการหยุดการทำงานของวิถี MAPK/ERK และการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของยีน heme oxygenase ของยีนต้านอนุมูลอิสระ-1 (HO-1)

ผลการป้องกันการต้านภาวะเฟอร์รอพโทซิสอาจเกิดขึ้นได้จากกิจกรรมของ Augmenter of Liver Regeneration (ALR) ซึ่งเป็นเอนไซม์ซัลไฮดริลออกซิเดสที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในช่องว่างระหว่างเยื่อหุ้มเซลล์ของไมโตคอนเดรีย เอนไซม์นี้มีส่วนร่วมใน "ระบบรีเลย์ไดซัลไฟด์" ที่เป็นสื่อกลางในการนำเข้าโปรตีนไปยังช่องว่างระหว่างเมมเบรน [42] และมีคุณสมบัติต่อต้านอะพอพโทติกและต่อต้านอนุมูลอิสระ การแสดงออกของ ALR เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่ขาดเลือดและการบริหาร ALR ของมนุษย์ชนิดรีคอมบิแนนท์ โดยการเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ท่อไตและลดการตายของเซลล์ท่อ ช่วยลดการบาดเจ็บของท่อได้อย่างมีประสิทธิภาพ และแก้ไขความบกพร่องของการทำงานของไต [43,44]

บทบาทการป้องกันของ ALR ในภาวะ ferroptosis อาจเป็นสื่อกลางโดยการลดระดับ ROS ผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับระบบ GSH-GPX4 [45] และโดยการส่งเสริมการกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่เสียหาย (กลไกที่เรียกว่า mitophagy) [46]

ดังนั้นการเปิดใช้งาน ALR อาจแสดงถึงกลยุทธ์การป้องกันในอนาคตที่เป็นไปได้สำหรับการบาดเจ็บจากการปลูกถ่ายอัลโลกราฟต์ที่เกิดจาก I/R

3. Mitophagy: ผู้เล่นอีกคนในการบาดเจ็บ Allograft I/R ของไต

ไมโตคอนเดรียที่เสียหายหรือทำงานผิดปกติจะเป็นอันตรายต่อเซลล์โดยการผลิต ROS จำนวนมากและปล่อยปัจจัยโปรอะพอพโทซิสออกมา ดังนั้นการกำจัดออร์แกเนลล์เหล่านี้อย่างทันท่วงทีจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสภาวะสมดุลและความมีชีวิตของเซลล์ [47]

Mitophagy เป็นกลไกของการย่อยสลายแบบเลือกสรรของไมโตคอนเดรียที่เสียหายผ่านทางการกินอัตโนมัติ [48] ซึ่งดำเนินการโดยวิถีทางที่ขึ้นกับ ubiquitin และขึ้นอยู่กับ ubiquitin อดีตถูกควบคุมโดยไคเนสสมมุติ 1 (PINK1) -Parkin ที่เกิดจาก PTEN PINK1 เป็นไมโตคอนเดรียซีรีน/ทรีโอนีนไคเนส และ Parkin เป็นไซโตซิลิก ubiquitin E3 ligase ในสภาวะทางสรีรวิทยา PINK1 ถูกนำเข้าสู่ไมโตคอนเดรียโดยที่มันถูกแยกออกโดย intramembrane serine protease presenilin ที่เกี่ยวข้องกับรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูน (PARL) และสลายตัวไปในที่สุด [49] เมื่อไมโตคอนเดรียได้รับความเสียหายและสูญเสียศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ การนำเข้า PINK1 จะถูกขัดขวาง ซึ่งนำไปสู่การสะสมของไคเนสนี้ที่เยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย (MOM) ต่อจากนั้น PINK1 รับสมัคร Parkin และเปิดใช้งานกิจกรรม ligase [50] Parkin แพร่กระจายสารตั้งต้นของไมโตคอนเดรียหลายชนิด เช่น Mitofusin 2 (Mfn2), โปรตีนแชนเนลคัดเลือกประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (VDAC) และไดนามิน-1-เช่นโปรตีน (DRP1) โปรตีนที่แพร่หลายเหล่านี้สามารถรับตัวรับไมโทฟาจี (เช่น optineurin, p62, NBR1) ที่เชื่อมโยงไมโตคอนเดรียกับออโตฟาโกโซมผ่านการโต้ตอบกับ LC3 สิ่งนี้ทำให้เกิดการกลืนกินออร์แกเนลล์โดยอัตโนมัติซึ่งจำเป็นสำหรับการย่อยสลายของมัน [49,51]

กลไกที่ไม่ขึ้นอยู่กับยูบิควิตินนั้นควบคุมโดยตัวรับไมโทฟาจีซึ่งจำกัดตำแหน่งบน MOM เช่น BCL2 ที่มีปฏิกิริยาโต้ตอบโปรตีน 3 (BNIP3), BNIP3-เหมือน (BNIP3L/NIX) และโดเมน FUN14 ที่มี 1 (FUNDC1) [52,53] . โปรตีนเหล่านี้เชื่อมโยงไมโตคอนเดรียกับออโตฟาโกโซมโดยการโต้ตอบโดยตรงกับ LC3 [54] (รูปที่ 1)

Mitophagy ยังถูกควบคุมโดยโปรตีนที่มีส่วนร่วมในกลไกของการหลอมรวมและการแยกตัวของออร์แกเนลล์เหล่านี้ ฟิวชั่นส่งผลให้เกิดไมโตคอนเดรียตัวเดียวที่ถูกสร้างขึ้นจากโครงสร้างอิสระก่อนหน้านี้ [55] สร้างเครือข่ายที่มีเมมเบรนต่อเนื่องและเมทริกซ์ลูเมน [56] ฟิชชันสร้างออร์แกเนลล์ลูกสาวตั้งแต่หนึ่งตัวขึ้นไป และในกรณีของศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียลดลง จะแยกออร์แกเนลล์นี้เพื่อกำจัดโดยการกินอัตโนมัติ [56]

ดูเหมือนว่าการประสานงานของฟิชชัน/ฟิวชันและไมโทแฟกีจะเป็นสื่อกลางโดย FUNDC1 ในสภาวะทางสรีรวิทยา ตัวรับนี้จะยึดการฝ่อของแก้วนำแสง GTPases ที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน 1 (OPA1) ไปทางพื้นผิวด้านในของ MOM เพื่อตอบสนองต่อความเครียดของไมโตคอนเดรีย การถอดแยกชิ้นส่วนของ FUNDC1 – OPA1 คอมเพล็กซ์และการสรรหา Drp1 ส่งเสริมการแยกตัวของไมโตคอนเดรียและไมโทฟาจี [57]

กลไก autophagic หลายปัจจัยที่ซับซ้อนและน่าทึ่งนี้อาจมีบทบาทในการป้องกันใน allograft ที่อยู่ระหว่างการบาดเจ็บ I/R การขาด BNIP3 หรือ Pink1 และ/หรือ Parkin ในแบบจำลองหนูของการบาดเจ็บของไต I/R ส่งผลให้การผลิต ROS เพิ่มขึ้น การตายของเซลล์ และการอักเสบของ tubulointerstitial [58–61] ผลแบบเดียวกันนี้ได้มาจากการปราบปรามของไมโทพาจิค คาสเคด โดยออกฤทธิ์กับโปรตีนที่ควบคุมฟิชชัน (เช่น Drp1) หรือฟิวชั่น (เช่น OPA1) [62,63] ผลการป้องกันของไมโทฟาจีต่อไตที่ได้รับบาดเจ็บจาก I/R ได้รับการสังเกตหลังจากการปรับสภาพภาวะขาดเลือด [64] ซึ่งเป็นช่วงเวลาสั้นๆ ของภาวะขาดเลือดกลับคืนสู่สภาพเดิมที่ไม่ทำให้ถึงตาย ซึ่งช่วยปกป้องอวัยวะที่เป็นของแข็งจากการบาดเจ็บของ I/R ที่ขยายออกไปในภายหลัง [65] การควบคุมไมโทฟาจีโดยใช้ PINK1-วิถีพาร์กินช่วยปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย ลดการผลิต ROS ให้เหลือน้อยที่สุด และเพิ่มความอยู่รอดของเซลล์ [64] การค้นพบทั้งหมดนี้ชี้ให้เห็นว่า mitophagy ซึ่งรักษาคุณภาพของไมโตคอนเดรียและการอยู่รอดของเซลล์ tubular สามารถเป็นตัวแทนของกลไกการป้องกันที่มีคุณค่าต่อการบาดเจ็บของ I/R ที่ควรได้รับการส่งเสริมโดยการแทรกแซงทางเภสัชวิทยา

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

เลือกซื้อรายละเอียดข้อมูลจำเพาะเพิ่มเติม:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

รับสารสกัดจากถังเก็บน้ำออร์แกนิกธรรมชาติที่มีเอไคนาโคไซด์ 25% และแอคทีโอไซด์ 9% สำหรับไต