เป้าหมายใหม่เพื่อปรับปรุงการเปลี่ยนผ่าน AKI-CKD

การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลจำนวนมาก และมีความเกี่ยวข้องกับการเจ็บป่วยและการตายสูง ผู้รอดชีวิตจากการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันมักจะพัฒนาเป็นโรคไตเรื้อรัง (CKD) เนื่องจากการสูญเสียเซลล์ทูบูลาร์อย่างไม่สามารถย้อนกลับได้ในช่วงระยะเฉียบพลันของ AKI และการสูญเสียอย่างต่อเนื่องหลังจากนั้น เมแทบอลิซึมแบบปรับตัวที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ท่อที่เหลืออยู่ส่งผลต่อเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียด ส่งเสริมการอักเสบของเยื่อบุโพรงมดลูกและพังผืด และท้ายที่สุดส่งเสริมการตายของเซลล์ท่อ เช่น การลุกลามของ CKD Tubulointerstitial hypoxia เป็นจุดเด่นของการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD ในบริบทของการเผาผลาญที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ท่อที่เหลืออยู่ เนื่องจากเซลล์เหล่านี้ลดจำนวนลง การบาดเจ็บ และการเปลี่ยนแปลงของไตนำไปสู่ความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็กและการลดลง

คลิกเพื่อ cistanche สมุนไพรสำหรับโรคไต

High mobility group box 1 (HMGB1) เป็นโปรตีนนิวเคลียร์ เมื่ออะซิติเลต HMGB1 สามารถถูกย้ายไปยังไซโตพลาสซึมเพื่อควบคุมกิจกรรมของเซลล์ ในระหว่างการเกิดเนื้อร้ายหรือการปล่อยกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ HMGB1 สามารถไปถึงพื้นที่นอกเซลล์และกระตุ้นให้เกิดผลต่อการอักเสบผ่านทาง CXCR4 ในรูปแบบเคโมไคน์หรือในรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMP) การศึกษาหลายชิ้นได้บันทึกบทบาทของ HMGB1 เป็น DAMP ในรูปแบบการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเฉียบพลัน รวมทั้งไต อย่างไรก็ตาม บทบาทภายในเซลล์และนอกเซลล์ที่แตกต่างกันของ HMGB1 ยังไม่ชัดเจน ในการสำรวจว่า HMGB1 มีส่วนร่วมใน AKI ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตอย่างไร ในเดือนมีนาคม 2023 ทีมงานของ Hans-Joachim Anders จากมหาวิทยาลัยมิวนิกในเยอรมนีได้ตีพิมพ์บทความเรื่อง "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promotes AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells ต่อความเครียดออกซิเดทีฟ: เหตุผลสำหรับการกำหนดเป้าหมาย HMGB1 ในระหว่างการกู้คืน AKI" บทความโดยใช้เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตเพื่อกำจัดหนู Hmgb1 และคู่อริ HMGB1 หลายชนิดโดยเฉพาะ พบว่า HMGB1 ภายในเซลล์ช่วยลดการฟื้นตัวของเซลล์ท่อเพื่อตอบสนองต่อความสามารถในการกระตุ้นการขาดเลือดเป็นเวลานาน ซึ่งบ่งชี้ว่า HMGB1 ภายในเซลล์เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้ในการส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของไตและปรับปรุงการพยากรณ์โรคระยะยาวใน AKI

ขั้นแรก เพื่อตรวจสอบการแสดงออกของ HMGB1 ในไตปกติ ผู้เขียนวิเคราะห์ชุดข้อมูลการหาลำดับ RNA แบบนิวเคลียสเดี่ยว และพบว่าในไตปกติของหนูและมนุษย์ HMGB1 แสดงออกอย่างกว้างขวางในเซลล์เยื่อบุผิวท่อ เซลล์มีเซนไคม์ และพอดไซต์ นอกจากนี้ยังแสดงออกในแมคโครฟาจและในระดับที่น้อยกว่าในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ในหนูที่ได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนสู่เลือด (IRI) HMGB1 ถูกลดการควบคุมในช่วงต้น (4 ชั่วโมงและ 12 ชั่วโมง) และกลับสู่ระดับใกล้ฐาน 48 ชั่วโมงหลังจากได้รับบาดเจ็บ การวิเคราะห์ข้อมูลลำดับอาร์เอ็นเอเซลล์เดียวของเซลล์ในปัสสาวะของผู้ป่วยวิกฤตด้วย AKI เผยให้เห็นการแสดงออกของ HMGB1 ที่แพร่หลาย ดังนั้น HMGB1 จึงแสดงออกในเซลล์หลายประเภทก่อนและระหว่างการโจมตีของ AKI (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 การแสดงออกของ HMGB1 ในหนูและไตของมนุษย์

การศึกษาก่อนหน้านี้ที่ใช้ HMGB1-แอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางหรือสารยับยั้ง HMGB1 ได้แสดงให้เห็นว่า HMGB1 นอกเซลล์มีบทบาทในการอักเสบในระยะเฉียบพลันและกึ่งเฉียบพลันหลังจาก AKI การทำให้แอนติบอดีเป็นกลางมุ่งเป้าไปที่ HMGB1 นอกเซลล์เท่านั้น ในขณะที่แอนตาโกนิสต์โมเลกุลขนาดเล็ก เช่น กรด glycyrrhizic (Gly) และ ethyl pyruvate (EP) ยังกำหนดเป้าหมาย HMGB1 ภายในเซลล์ด้วย หลังจาก AKI ระดับ HMGB1 ในพลาสมาจะสูงสุดในช่วงต้นและลดลง อย่างไรก็ตาม ระดับ HMGB1 ในพลาสมายังคงสูงกว่าปกติในวันที่ 30 ซึ่งสอดคล้องกับการตายของเซลล์อย่างต่อเนื่องในไต Gly ลดอัตราการกรองของไต (GFR) และฟื้นฟูการทำงานของไตในวันที่ 4 แต่ไม่ได้ลดระดับ HMGB1 ในเลือดอย่างมีนัยสำคัญ ในวันที่ 30 หลังจากการกลับคืนสู่สภาพเดิม การรักษาด้วย Gly ส่งผลให้การซ่อมแซมท่อส่วนต้นดีขึ้น และลดคะแนนการบาดเจ็บของไตลงอย่างมาก การปรับสภาพ EP ยังคืนค่า GFR ในวันที่ 4 และคงอยู่จนถึงวันที่ 30 ในขณะที่ลดระดับ HMGB1 ในเลือดลงอย่างมาก นอกจากนี้ EP ยังส่งผลให้การซ่อมแซมท่อส่วนต้นและส่วนปลายดีขึ้น และลดคะแนนการบาดเจ็บของไต อย่างไรก็ตาม การรักษาทั้งสองไม่ส่งผลต่อระดับ GFR เริ่มต้น เมื่อนำมารวมกัน ผลกระทบต่อการฟื้นฟูของ Gly และ EP จะเป็นไปตามระยะการบาดเจ็บในระยะเริ่มต้น (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 สารยับยั้ง HMGB1 Gly และ EP สามารถยับยั้งการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD

ในการสำรวจบทบาทของ HMGB1 ในเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อ ผู้เขียนได้สร้าง Pax8-Cre; หนู Hmgb1fl/fl ซึ่งสามารถกระตุ้นการน็อกเอาต์เฉพาะเซลล์ท่อของ Hmbg1 หลังจากการพัฒนาและการเจริญเติบโตของไตของหนูเสร็จสิ้น เมื่อเปรียบเทียบกับหนู Hmgb1fl/fl กลุ่มควบคุม ผู้เขียนไม่พบความผิดปกติที่ชัดเจนในการทำงานของไตและเนื้อเยื่อวิทยาหลังการแพ้เฉพาะของ Hmbg1- การสำรวจผลกระทบเพิ่มเติมของ Hmgb1-สิ่งที่น่าพิศวงต่อการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD ผู้เขียนพบว่า Pax8-Cre; หนู Hmgb1fl/fl ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในระดับการบาดเจ็บระยะแรก 7 วันหลังจาก AKI เทียบกับหนู Hmgb1fl/fl แต่ที่ GFR เริ่มฟื้นตัวหลังจาก 7 วัน ในวันที่ 30 หลังจากการกลับเป็นซ้ำ Pax8-Cre; หนู Hmgb1fl/fl ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในน้ำหนักของไตทั้งสองข้าง ท่อส่วนใกล้เคียงฟื้นตัวดีขึ้น การสะสมเมทริกซ์คั่นระหว่างหน้าลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และการแสดงออกของ Ngal ลดลง ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าท่อ HMGB1 ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD ภายใต้ภาวะไตขาดออกซิเจนอย่างต่อเนื่อง (รูปที่ 3)

รูปที่ 3 สิ่งที่น่าพิศวงของ HMGB1 ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตยับยั้งการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD

ในการสำรวจผลกระทบของ HMGB1 ภายในเซลล์ต่อการอยู่รอดของเซลล์ท่อปฐมภูมิภายใต้ความเครียดจากการขาดเลือด ผู้เขียนได้จำลองการบาดเจ็บเฉียบพลันโดยแยกเซลล์ท่อ นำเซลล์สัมผัสกับ H2O2 เป็นเวลา 24 ชั่วโมงเพื่อจำลองความเครียดออกซิเดชันอย่างต่อเนื่องหลังการบาดเจ็บ และพบว่าใน ระยะเริ่มต้นของการบาดเจ็บ การลบ HMGB1 ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความยืดหยุ่นของเซลล์ต่อความเครียด แต่เซลล์ที่น่าพิศวงของ Hmgb1 แสดงความยืดหยุ่นที่แข็งแกร่งกว่าต่อความเครียดออกซิเดชันที่ยืดเยื้อ นอกจากนี้ ผู้เขียนยังพบว่าการสูญเสียหรือการยับยั้งการทำงานภายในเซลล์ของ HMGB1 มีผลในการป้องกันไตผ่านทาง Hmgb1 ที่น่าพิศวงหรือ Gly/EP ร่วมกับ HMGB1 แอนติบอดีที่เป็นกลาง 2G7 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า HMGB1 ทำให้เซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อมีความเสี่ยงต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันผ่านกลไกอื่นนอกเหนือจากฟังก์ชัน DAMP ของ HMGB1 นอกเซลล์ในช่วงระยะการอักเสบของเนื้อร้ายในระยะเริ่มต้นของ AKI HMGB1 ส่งเสริมการเปลี่ยนผ่าน AKI-CKD ที่เกิดขึ้นในช่วงปลาย/ระยะกึ่งเฉียบพลันของ AKI เมื่อเซลล์บุผิวท่อเพียงเศษเสี้ยวเล็กๆ เพิ่มจำนวนและซ่อมแซมเซลล์ท่อที่เสียหาย นอกจากการปรับสภาพแล้ว การให้สารยับยั้ง HGMB1 หลังการผ่าตัดยังปรับปรุงการเปลี่ยนผ่านของ AKI-CKD (รูปที่ 4)

รูปที่ 4 HMGB1 ส่งผลต่อความไวของเซลล์ท่อต่อความเครียดออกซิเดชันที่ยืดเยื้อ

ในงานนี้ ผู้เขียนได้สำรวจบทบาทของ HMGB1 ใน AKI-CKD โดยใช้โมเดลเมาส์น็อกเอาต์เฉพาะท่อ Hmgb1 และ clls หลักของเมาส์ และพบว่า HMGB1 เพิ่มความไวของเซลล์เยื่อบุผิวท่อต่อความเครียดออกซิเดชันอย่างต่อเนื่อง เพื่อส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ AKI-CKD แนะนำว่า HMGB1 อาจใช้เป็นเป้าหมายสำหรับการรักษาการเปลี่ยนแปลงของ AKI-CKD และตรวจสอบผลการปรับปรุงของสารยับยั้ง HMGB1 ต่อการเปลี่ยนแปลง AKI-CKD อย่างไรก็ตาม กลไกเฉพาะที่ HMGB1 มีบทบาทนี้ยังไม่ชัดเจน และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อกำหนดเป้าหมายการรักษาให้ดียิ่งขึ้น

Cistanche รักษาโรคไตได้อย่างไร?

Cistanche เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้มานานหลายศตวรรษเพื่อรักษาสภาวะสุขภาพต่างๆ รวมถึงโรคไต ได้มาจากลำต้นแห้งของ Cistanche Deserticola ซึ่งเป็นพืชที่มีถิ่นกำเนิดในทะเลทรายของจีนและมองโกเลีย ส่วนประกอบสำคัญของ cistanche คือ phenylethanoid glycosides, echinacoside และ acteoside ซึ่งพบว่ามีประโยชน์ต่อสุขภาพไต

โรคไต หรือที่เรียกว่าโรคไต หมายถึง ภาวะที่ไตทำงานผิดปกติ ส่งผลให้เกิดการสะสมของเสียและสารพิษในร่างกาย นำไปสู่อาการและภาวะแทรกซ้อนต่างๆ Cistanche อาจช่วยรักษาโรคไตผ่านหลายกลไก

ประการแรกพบว่า cistanche มีคุณสมบัติขับปัสสาวะ ซึ่งหมายความว่าสามารถเพิ่มการผลิตปัสสาวะและช่วยกำจัดของเสียออกจากร่างกาย สิ่งนี้สามารถช่วยแบ่งเบาภาระของไตและป้องกันการสะสมของสารพิษ โดยการส่งเสริมการขับปัสสาวะ cistanche อาจช่วยลดความดันโลหิตสูงซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนของโรคไต

นอกจากนี้ cistanche ยังได้รับการแสดงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากความไม่สมดุลระหว่างการผลิตอนุมูลอิสระและการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของร่างกาย มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรคไต ies ช่วยต่อต้านอนุมูลอิสระและลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน จึงช่วยปกป้องไตจากความเสียหาย phenylethanoid glycosides ที่พบใน cistanche มีประสิทธิภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการขจัดอนุมูลอิสระและยับยั้งการเกิด lipid peroxidation

นอกจากนี้ยังพบว่า cistanche มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ การอักเสบเป็นอีกปัจจัยสำคัญในการพัฒนาและลุกลามของโรคไต คุณสมบัติต้านการอักเสบของ Cistanche ช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและยับยั้งการกระตุ้นของกระบวนการอักเสบที่จำเป็น ดังนั้นจึงช่วยบรรเทาอาการอักเสบในไต

นอกจากนี้ cistanche ยังแสดงให้เห็นว่ามีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ในโรคไต ระบบภูมิคุ้มกันอาจทำงานผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การอักเสบและเนื้อเยื่อเสียหายมากเกินไป Cistanche ช่วยควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยการปรับการผลิตและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น ทีเซลล์และแมคโครฟาจ การควบคุมภูมิคุ้มกันนี้ช่วยลดการอักเสบและป้องกันความเสียหายต่อไต

นอกจากนี้ cistanche ยังพบว่าช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยส่งเสริมการงอกใหม่ของหลอดไตด้วยเซลล์ เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตมีบทบาทสำคัญในการกรองและการดูดซึมของเสียและอิเล็กโทรไลต์กลับคืน ในโรคไต เซลล์เหล่านี้อาจได้รับความเสียหาย ซึ่งส่งผลให้การทำงานของไตเสียหาย ความสามารถของ Cistanche ในการส่งเสริมการงอกใหม่ของเซลล์เหล่านี้ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตที่เหมาะสมและปรับปรุงสุขภาพไตโดยรวม

นอกจากผลโดยตรงต่อไตแล้ว cistanche ยังมีประโยชน์ต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ในร่างกายอีกด้วย แนวทางการดูแลสุขภาพแบบองค์รวมนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในโรคไต เนื่องจากภาวะนี้มักส่งผลกระทบต่ออวัยวะและระบบต่างๆ che มีผลในการป้องกันตับ หัวใจ และหลอดเลือด ซึ่งมักได้รับผลกระทบจากโรคไต โดยการส่งเสริมสุขภาพของอวัยวะเหล่านี้ cistanche ช่วยปรับปรุงการทำงานของไตโดยรวมและป้องกันภาวะแทรกซ้อนเพิ่มเติม

สรุปได้ว่า cistanche เป็นยาสมุนไพรจีนโบราณที่ใช้รักษาโรคไตมานานหลายศตวรรษ ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของมันมีฤทธิ์ขับปัสสาวะ สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน และฟื้นฟู ซึ่งช่วยปรับปรุงการทำงานของไตและปกป้องไตจากความเสียหายเพิ่มเติม cistanche มีผลดีต่ออวัยวะและระบบอื่นๆ ทำให้เป็นแนวทางการรักษาโรคไตแบบองค์รวม