ลักษณะใหม่ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายทางช่องท้องในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังภายใต้การฟอกไต

เชิงนามธรรม:โรคไตเรื้อรังอุบัติการณ์ (CKD) กำลังเพิ่มขึ้นทั่วโลก โดยมีเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยโรค CKD ที่มีนัยสำคัญถึงโรคไตวายระยะสุดท้าย(ESRD) และต้องได้รับการบำบัดทดแทนไต (KRT). การล้างไตทางช่องท้อง(PD) เป็น KRT ที่สะดวกซึ่งนำเสนอคุณประโยชน์เป็นการบำบัดที่บ้าน ในผู้ป่วย PD เยื่อบุช่องท้องมีการสัมผัสกับของเหลว PD อย่างเรื้อรังซึ่งมีความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของกลูโคสหรือสารออสโมติกอื่นๆ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นความเสียหายของกระบวนการระดับเซลล์และโมเลกุล รวมถึงการอักเสบและการเกิดพังผืด ที่สำคัญภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบช่วยเพิ่มสถานะการอักเสบของเยื่อบุช่องท้องและเร่งการบาดเจ็บในช่องท้อง ที่นี่เราตรวจสอบบทบาทของเซลล์ภูมิคุ้มกันในความเสียหายของเยื่อหุ้มปอด (PM) โดยการสัมผัสกับของเหลว PD ซ้ำ ๆ ในระหว่าง KRT รวมถึงการติดเชื้อแบคทีเรียหรือไวรัส นอกจากนี้เรายังหารือเกี่ยวกับคุณสมบัติต้านการอักเสบของการรักษาทางคลินิกในปัจจุบันของผู้ป่วย CKD ใน KRT และผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อการรักษาความสมบูรณ์ของ PM สุดท้ายนี้ เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญในปัจจุบันของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (โควิด-19) เราจึงวิเคราะห์ผลกระทบของโรคนี้ใน CKD และ KRT ที่นี่ด้วย

คำสำคัญ:การล้างไตทางช่องท้อง; การอักเสบ; พังผืดในช่องท้อง;ระบบภูมิคุ้มกัน; ไต;โควิด-19

คลิกที่นี่เพื่อรับ CISTANCHE เพื่อป้องกันโรคไต

1. บทนำ

โรคไตเรื้อรัง (CKD) จะเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่ 5 ของโลกภายในปี 2583 และเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่ 2 ก่อนสิ้นศตวรรษในประเทศที่มีอายุขัยยืนยาวขึ้น ดังที่คาดการณ์โดยการศึกษาภาระโรคทั่วโลกและสังคมสเปน ของโรคไต [1–3]การรักษาในปัจจุบันมีแต่จะล่าช้าเท่านั้นการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรังและคนจำนวนมากมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะต้องได้รับการบำบัดทดแทนไต (KRT) ภาวะแทรกซ้อนจากโรคหลอดเลือดหัวใจ และสาเหตุการเสียชีวิตทั้งหมด [2,3] KRT รวมถึงการล้างไตทางช่องท้อง (PD) การฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม หรือการปลูกถ่ายไต โรคไตวายเรื้อรังได้รับการระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงที่แพร่หลายที่สุดสำหรับโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (โควิด{3}}) ที่อันตรายถึงชีวิต [4] การศึกษาเกี่ยวกับภาวะแทรกซ้อนของไตในกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง (ซาร์ส) ชี้ให้เห็นถึงบทบาทเชิงรุกของการติดเชื้อไวรัสในการพยากรณ์โรคที่แย่ลงของผู้ป่วยที่ได้รับบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) เป็นที่น่าสังเกตว่าอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วย AKI ที่ติดเชื้อไวรัส SARS นั้นมากกว่า 90% [5]

การบำบัดด้วย PD ในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การกำจัดตัวถูกละลาย (สารพิษ) และความสมดุลของของเหลว การแช่ของเหลวฟอกไตทางช่องท้อง (PDF) ซ้ำหลายครั้งเข้าไปในโพรงช่องท้องไม่เพียงแต่แทนที่การทำงานของไตเพียงบางส่วนเท่านั้น แต่ยังก่อให้เกิดผลเสียต่อระบบและเฉพาะที่อีกด้วย ในระหว่างการบำบัดด้วย PD เยื่อบุช่องท้อง (PM) จะถูกสัมผัสกับความเข้มข้นของกลูโคสทางรังสีทางสรีรวิทยาอย่างต่อเนื่อง นอกจากนี้ เชื่อว่าการก่อตัวของผลิตภัณฑ์การย่อยสลายกลูโคส (GDP) ในระหว่างการฆ่าเชื้อด้วยความร้อนของ PDF เป็นปัจจัยสำคัญในความเข้ากันได้ทางชีวภาพที่จำกัดของ PDF การเปิดรับ PDF แบบเรื้อรังนี้สามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของเซลล์และโมเลกุลหลายอย่างใน PM รวมถึงการอักเสบที่ปราศจากเชื้อ การสูญเสียชั้นเดียวของเซลล์ mesothelial (MC) พังผืดใต้เยื่อหุ้มปอด vasculopathy และการสร้างเส้นเลือดใหม่ [6,7] นอกจากนี้ การติดเชื้อในช่องท้อง โดยส่วนใหญ่เกิดจากภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากแบคทีเรียเฉียบพลัน อาจเกิดขึ้นได้ในระหว่างการรักษาด้วย PD และการบำรุงรักษาสายสวน [7] เหตุการณ์ทั้งหมดเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง PM ทางสัณฐานวิทยาและการทำงาน และในที่สุดความล้มเหลวของเทคนิคมักพบในผู้ป่วย PD ในระยะยาว [8] ในทางกลับกัน ผลกระทบเชิงระบบของการได้รับสาร PDF แบบเรื้อรังประกอบด้วยภาระด้านเมตาบอลิซึม การอักเสบ และการปรับภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของสิ่งนี้ต่อผลลัพธ์ของผู้ป่วยยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างเหมาะสม ที่สำคัญ PDF รุ่นใหม่ รวมถึงสารละลายที่ใช้กลูโคสที่เข้ากันได้ทางชีวภาพ ไอโคเดกซ์ทริน ทอรีน และสารละลายอื่นๆ ที่นำเสนอเมื่อเร็วๆ นี้ที่ใช้สารออสโมติกทางเลือก (หญ้าหวาน ไซลิทอล และแอล-คาร์นิทีน) รวมถึงการเติมสารประกอบที่อาจป้องกันได้ เช่น การเสริมอะลานิล-กลูตามีน ช่วยลดผลเสียใน PM [9–13] แม้จะได้รับการรักษาด้วย PD แต่ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังยังคงมีความเสี่ยงสูงต่อผลลัพธ์ที่ไม่ดี สิ่งที่โดดเด่นที่สุดคือเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและเครื่องหมายของการอักเสบทั่วร่างกายมีความสัมพันธ์อย่างมากกับผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง [10,14] อายุขัยของผู้ป่วยที่ต้องการ KRT โดยรวมนั้นต่ำกว่าอายุขัยของโรคมะเร็งที่พบบ่อยที่สุด รวมทั้งมะเร็งที่เกิดจากเต้านม ปอด และลำไส้ใหญ่ [15]

ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับข้อมูลใหม่เกี่ยวกับบทบาทของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการอักเสบในความเสียหายของ PM ในระหว่างการรักษาด้วย PD ทั้งจากการติดเชื้อและการสัมผัสกับ PDF เรื้อรัง ตลอดจนกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้ที่มุ่งเป้าไปที่การอักเสบ รวมถึงบางแง่มุมของทางคลินิกในปัจจุบัน การรักษาผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง สุดท้ายนี้ เนื่องจาก CKD เพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในผู้ป่วยโควิด-19 และในทางกลับกัน โควิด-19 อาจทำให้ความเสียหายของไตมีความซับซ้อนขึ้น เราจึงวิเคราะห์นัยของโควิด-19 ใน KRT ที่นี่ด้วย

2. กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของเยื่อบุช่องท้อง

ความเสียหายทางช่องท้องขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างสิ่งเร้าภายนอก ในคุณสมบัติไตรรินซิกของ PM และกิจกรรมที่ตามมาของระบบ im mune ที่ปรับตัวโดยธรรมชาติในท้องถิ่น [16] ในผู้ป่วย PD การสัมผัส PM ไปยัง PDF ซ้ำสามารถกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบเฉพาะที่ ที่ถูกอาศัยโดยการกระตุ้นวิถีการอักเสบที่แตกต่างกัน เช่น วิถีการอักเสบของ NLRP3 และวิถีนิวเคลียร์แฟคเตอร์-คัปปา B (NF-κB) [17, 18]. เซลล์หลายประเภทเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบที่ปราศจากเชื้อ รวมถึง MCs เอง นิวโทรฟิล แมสต์เซลล์ โมโนไซต์/มาโครฟาจ (MØs) ทีลิมโฟไซต์ เซลล์เดนไดรต์ (DCs) และไฟโบรบลาสต์ประจำถิ่น [16,19] นอกจากนี้ toll-like receptors (TLRs) เป็นสื่อกลางในการอักเสบที่ปราศจากเชื้อโดยการรับรู้รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) ที่ปล่อยออกมาจากความเครียดของเซลล์ [20] ในสภาวะการติดเชื้อ มีการผลิตไซโตไคน์มากเกินไปซึ่งส่วนใหญ่ควบคุมโดยเครือข่ายที่ซับซ้อนซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์ภูมิคุ้มกันต่างๆ [21] PM ยังมีโอกาสสัมผัสกับการติดเชื้อของจุลินทรีย์เนื่องจากมันอยู่ใกล้กับลำไส้ ซึ่งในสภาวะทางพยาธิวิทยา จุลินทรีย์อาจไปถึงโพรงในช่องท้อง นอกจากนี้ ปัจจัยภายนอกอาจส่งผลให้จุลินทรีย์เข้าไปในช่องว่างของเยื่อบุช่องท้อง เช่น การดำเนินการทางการแพทย์ของการวางตำแหน่งและการบำรุงรักษาสายสวน การล้างไตทางช่องท้อง และการผ่าตัดช่องท้อง [22] เยื่อบุช่องท้องอักเสบหลังผ่าตัดเป็นสาเหตุถึง 65% ของการติดเชื้อในช่องท้องที่พบในห้องผู้ป่วยหนัก [23] ดังนั้นจึงถือเป็นรูปแบบหนึ่งของการติดเชื้อในช่องท้องที่พบบ่อยที่สุด [24] ในผู้ป่วย PD การรักษาภาวะฉุกเฉินของภาวะแทรกซ้อนทางคลินิกนี้ด้วยการติดเชื้อเฉียบพลันใช้ระเบียบวิธีที่ได้มาตรฐานและมีอัตราความสำเร็จสูง แต่ผู้ป่วยที่เป็นโรคเยื่อบุช่องท้องอักเสบได้เพิ่มอัตราความล้มเหลวของเทคนิคและอัตราภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจผ่านกลไกที่ไม่ชัดเจน [14,24]

2.1. จุลินทรีย์ที่เกี่ยวข้องในตอนเยื่อบุช่องท้องอักเสบระหว่าง PD

แบคทีเรียแกรมบวกของผิวหนังมีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบ โดยมีบทบาทรองลงมาคือแบคทีเรียแกรมลบ ซึ่งสันนิษฐานว่าน่าจะมาจากพืชในลำไส้ [25] การติดเชื้อไวรัส PM แทบจะไม่มีรายงานในกรณีเยื่อบุช่องท้องอักเสบเนื่องจากขาดการทดสอบวินิจฉัยมาตรฐาน อย่างไรก็ตาม ผู้ที่สงสัยว่าจะติดเชื้อไวรัสเกิดขึ้นเมื่อการเพาะเลี้ยงจุลินทรีย์ในช่องท้องอักเสบเป็นผลลบ ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นประมาณ 20% ของกรณีทั้งหมด [26] วรรณกรรมรายงานกรณีของการติดเชื้อไวรัสในเยื่อบุช่องท้องอักเสบ เช่น การติดเชื้อ coxackievirus B1 ซึ่งมีลักษณะของ monocytosis ในน้ำทิ้งของ PD [27] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าไวรัสภาวะโลหิตเป็นพิษจากไวรัส (VHSV) สามารถติดเชื้อในช่องท้องได้ โดยกระตุ้นการขยายตัวและการแยกประเภทของเซลล์ IgM+ B เฉพาะบางประเภท [28] นอกจากนี้ยังมีการศึกษาน้อยคือเยื่อบุช่องท้องอักเสบที่เกิดจากการติดเชื้อรา คิดเป็นประมาณ 1 ถึง 15% ของภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ PD ทั้งหมด ซึ่งถือเป็นภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงสำหรับผู้ป่วย PD ตอนเหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดจากเชื้อรา Candida เช่น Candida albicans [29,30]

2.2. ตัวรับและลิแกนด์ที่เกี่ยวข้องในการติดเชื้อของเยื่อบุช่องท้อง

ตัวรับการจดจำรูปแบบโดยธรรมชาติ (PRR) เป็นเซ็นเซอร์ที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย PM จากสาเหตุการติดเชื้อและจากภายนอก ซึ่งรวมถึง TLR ซึ่งเป็นยีนที่คล้ายกรดเรติโนอิก I (RIG-I) ตัวรับ, ตัวรับคล้าย NOD และตัวรับเลคตินชนิด C น้ำตกการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่เปิดใช้งานโดย PRR จะกำหนดการแสดงออกของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบที่ทำหน้าที่กำจัดเชื้อโรคและเซลล์ที่ติดเชื้อ [31] PRR สามารถจดจำโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ในหมู่จุลินทรีย์ชนิดที่เรียกว่า PAMPs ที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) เช่นเดียวกับ DAMPs [20,32] ในบรรดา PRR นั้น TLR มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติโดยจดจำรูปแบบโมเลกุลจากจุลินทรีย์หลากหลายชนิดโดยเฉพาะ รวมถึงแบคทีเรีย เชื้อรา และไวรัส TLR มีหน้าที่ตรวจจับเชื้อโรคที่บุกรุกภายนอกเซลล์และในเอนโดโซมและไลโซโซมภายในเซลล์ [31] จนถึงขณะนี้มีการระบุ TLR ที่แตกต่างกันสิบแบบในมนุษย์และอีกสิบสองตัวในหนู แต่ละคนจดจำรูปแบบโมเลกุลที่แตกต่างกันของจุลินทรีย์และส่วนประกอบในตัวเอง TLR2 และ TLR5 รู้จักแบคทีเรียแกรมบวก [33] ทั้งคู่มีลักษณะเฉพาะมากกว่าการพูดข้ามเพื่อต่อต้านการติดเชื้อแบคทีเรียได้ดีขึ้น [34] TLR2 สามารถจดจำโมเลกุลไมโครเบียลจำนวนมากได้ในส่วนหนึ่งโดยเฮเทอโรไดเมอไรเซชันกับ TLR อื่นๆ เช่น TLR1 และ TLR6 หรือรีเซพเตอร์ที่ไม่เกี่ยวข้องกัน เช่น Dectin-1, CD36 และ CD14 TLR5 จดจำแฟลเจลลินซึ่งเป็นส่วนประกอบของแฟลเจลลัมในแบคทีเรียที่เคลื่อนที่ได้หลายชนิด [35] ในตอนแรก TLR4 ได้รับการระบุว่าเป็นเครื่องตรวจจับไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองต่อแบคทีเรียแกรมลบ ชุดของ TLR ซึ่งประกอบด้วย TLR3, TLR7, TLR8 และ TLR9 ทำหน้าที่ในพื้นที่ภายในเซลล์เพื่อจดจำกรดนิวคลีอิกที่ได้มาจากไวรัสและแบคทีเรีย เช่นเดียวกับกรดนูคลีอิกภายนอกในบริบทที่ทำให้เกิดโรค [31] TLR3 เป็นสื่อกลางในการรับรู้สิ่งเร้าของไวรัสและแสดงออกตามหน้าที่ใน MCs ทางช่องท้อง [36] TLR3 แสดงให้เห็นว่าออกฤทธิ์ต่อการโจมตีของพังผืด โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับโปรตีนที่เปลี่ยนรูปแบบเมทริกซ์ เนื่องจากมีความสัมพันธ์กันในการควบคุมเวลาและปริมาณขึ้นของเมทริกซ์ metalloproteinase (MMP) 9 และตัวยับยั้ง metalloproteinase 1 (TIMP1) [37] การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงบทบาทเชิงรุกของ TLR ในการปรับการเกิดพังผืดในช่องท้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมุ่งเน้นไปที่ TLR2 ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรับรู้ของส่วนลอยเหนือตะกอนที่ปราศจากเซลล์ที่ได้มาจาก S. epidermidis ซึ่งถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในการสร้างแบบจำลองการอักเสบทางช่องท้องเฉียบพลัน [38,39] . การรักษาด้วย Toll-like receptor 2 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง TLR2 ที่ละลายน้ำได้ ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถลดการอักเสบได้อย่างมากในแบบจำลองการทดลอง ในสัตว์ทดลอง ของการติดเชื้อ S. epidermidis [20]

2.3. บทบาทของนิวโทรฟิลโพลีมอร์โฟนิวคลีเอตในการติดเชื้อเฉียบพลันและการตอบสนองโดยธรรมชาติตั้งแต่เนิ่นๆ

การติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคในเยื่อบุช่องท้องจะส่งเสริมคลื่นของนิวโทรฟิลโพลีเมอร์ phonuclear ที่ถูกคัดเลือกโดยเคมีบำบัดที่มีต้นกำเนิดจากแบคทีเรียหรือโดยเคมีบำบัดเช่น CXCโมทิฟ เคโมไคน์ ลิแกนด์(CXCL) 1 และ CXCL8 ผลิตโดย MCs และ omental fibroblasts เป็นหลัก นิวโทรฟิลสามารถใช้ venules endothelial สูงที่มีอยู่ในโครงสร้างทางกายวิภาคที่เรียกว่าจุดน้ำนมหรือกลุ่มน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับไขมัน (FALCs) เพื่อเข้าไปในช่องท้องภายใต้คำแนะนำของ CXCL1 [40] (รูปที่ 1) การไหลเข้าของนิวโทรฟิลในโพรงช่องท้องทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบเริ่มแรกซึ่งขับเคลื่อนโดยโปรตีเอสที่หลั่งจากนิวโทรฟิลและชนิดของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา(รอส). ประการที่สอง เมื่อเข้าไปในเยื่อบุช่องท้อง neu trophils จะเกิด NETosis ซึ่งประกอบด้วยการปล่อย DNA ของเซลล์เนื้อตายที่ก่อตัวเป็นตาข่ายของนิวโทรฟิลที่รวมตัวกันซึ่งสามารถดักจับและแยกจุลินทรีย์ใน FALC ได้ จึงจำกัดการแพร่กระจายของพวกมัน [41] นิวโทรฟิลยังมีส่วนร่วมในการคัดเลือกการแทรกซึมของนิวเคลียร์เดี่ยวผ่านการหลั่ง IL6R ซึ่งเป็นรูปแบบหลั่งของตัวรับอินเตอร์ลิวคิน (IL)-6 การเพิ่มขึ้นของ IL-6R เฉพาะที่ส่งเสริมการชำระนิวโทรฟิลที่เป็นสื่อกลางของ IL-6- หลังจากการจัดหาเซลล์โมโนนิวเคลียร์ผ่านกลไกที่เรียกว่าการส่งสัญญาณทรานส์ (42,43) นิวโทรฟิลอะพอพโทติกจะถูกทำลายเซลล์โดย MØs และในระดับที่น้อยกว่าโดย MC เดียวกัน [44] นิวโทรฟิลแบบตายตัวและ NETs ส่งเสริมการแทรกซึมของMØs ที่เป็นผู้ใหญ่ซึ่งคัดเลือกโดยเคมีบำบัดที่ผลิตในท้องถิ่น เช่น CXCL8 และ CCL2 [45] ไซโตไคน์อีกสองชนิด ได้แก่ IL-17A และอินเตอร์เฟอรอน (IFN)- ยังควบคุมการทำงานของนิวโทรฟิล รวมถึงการที่ไหลเข้ามาของพวกมันในเยื่อบุช่องท้องและกระบวนการชำระล้าง

รูปที่ 1 การติดเชื้อเฉียบพลันและการตอบสนองโดยธรรมชาติในระยะเริ่มแรกในเยื่อบุช่องท้อง เซลล์ Mesothelial (MC) สามารถรับรู้ถึงจุลินทรีย์ที่บุกรุกผ่านชุดย่อยเฉพาะของ Toll-Like Receptors (TLR) การติดเชื้อจากเชื้อโรคกระตุ้นให้ MCs สร้างเคมีบำบัด เช่น CXCL1 และ CLXL8 ซึ่งส่งเสริมการสรรหานิวโทรฟิลคลื่นลูกแรกเข้าสู่โพรงในช่องท้องและผ่านกระบวนการของ NETosis ไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ปล่อยออกมาจากทั้ง MC และนิวโทรฟิลในระหว่างกระบวนการอักเสบระลอกแรกนี้ทำให้เกิดการสรรหาเซลล์ฟาโกไซต์ที่มีนิวเคลียร์เดี่ยว Macrophages (MØs) ที่คัดเลือกในพื้นที่นี้แสดงฟีโนไทป์ชนิดย่อยที่แตกต่างกัน ชนิดย่อย M1 แสดงคุณสมบัติต้านการอักเสบและเป็นพิษต่อเซลล์ ในขณะที่ชนิดย่อย M2 แสดงฤทธิ์ต้านการอักเสบ ยิ่งไปกว่านั้น M2 MØs ยังมีบทบาทสำคัญในการกวาดล้างเศษนิวโทรฟิลเนื่องจากกิจกรรมของสัตว์กินของเน่า เพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว M1 MØs จะหลั่ง CCL2, CCL5 และ CXCL8 ซึ่งทำหน้าที่เป็นสารดึงดูดเคมีสำหรับการสรรหาเม็ดเลือดขาวในช่องท้อง

2.4. บทบาทของ Polymorphonucleate Macrophages และเซลล์ Dendritic ในการติดเชื้อเฉียบพลันและการอักเสบเรื้อรัง

เซลล์ที่มีถิ่นที่อยู่ในเนื้อเยื่อในช่องท้อง ได้แก่ MØs และ DCs ซึ่งเป็นส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันในช่องท้อง พวกเขามีส่วนร่วมในการกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบ การกวาดล้างเชื้อโรค การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการนำเสนอแอนติเจน [47,48] MØs คือเซลล์พลาสติกที่เกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ โดยมีบทบาททั้งการป้องกันและพยาธิวิทยาที่จำเป็น [47,48] MØ สามารถแสดงฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันได้สองแบบ ชื่อ M1 และ M2 ซึ่งออกฤทธิ์คุณสมบัติและฟังก์ชันต่างกัน โดยสรุป M1 MØ เกี่ยวข้องกับการขยายระยะแรกของกระบวนการอักเสบซึ่งสร้างเกรเดียนต์ของไซโตไคน์เชิงเคมี เช่น CXCL8, CC โมทิฟเคโมไคน์ลิแกนด์ (CCL)-2 และ CCL5 ที่จำเป็นสำหรับการจัดหาลิวโคไซต์อื่นๆ กระบวนการนี้เกิดขึ้นพร้อมกับการควบคุมการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะที่ขับเคลื่อนด้วยไซโตไคน์ (ICAM-1 และ VCAM-1) บนพื้นผิวของ MCs ซึ่งเอื้อต่อการยึดเกาะของเม็ดเลือดขาวกับ MCs ในทางกลับกัน M2 MØs ตอบโต้กระบวนการอักเสบอย่างแข็งขันโดยการผลิตสารไกล่เกลี่ยต้านการอักเสบที่ละลายน้ำได้ และการขจัดเศษต่างๆ เช่น ผลิตภัณฑ์อะพอพโทติคหรือเนื้อตาย เนื่องจากกิจกรรมเก็บขยะ [49]

MØs ถือได้ว่าเป็นประชากรภูมิคุ้มกันที่สำคัญใน PM โดยที่พวกมันมีความจำเป็นต่อการรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ [50] โดยเป็นเซลล์ประเภทหลักที่พบในน้ำทิ้งจากการฟอกไต [51,52] ภายใต้สภาวะการอักเสบหรือการติดเชื้อ มีรายงานการลดลงของประชากรMØsในช่องท้อง [53] ปรากฏการณ์ที่เรียกว่า Macrophage Disappearance Reaction (MDR) [54]) ในทางตรงกันข้าม การลดการไหลเข้าของ MØs ที่ได้รับจากโมโนไซต์หรือการลดจำนวน MØs ทั้งหมดมักจะป้องกันการบาดเจ็บในแบบจำลองการทดลองของความเสียหายทางช่องท้อง [55] M2 MØs ทางช่องท้องปฐมภูมิมีศักยภาพต้านการอักเสบได้ดีกว่าเซลล์ไลน์ที่ถูกตรึง สิ่งที่น่าสนใจคือ MØs นิวโทรฟิลจำนวนมาก หรืออัตราส่วนของ MØs/DCs ที่สูงกว่า สามารถสัมพันธ์กับภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบที่รุนแรงและเกิดขึ้นอีกได้ [51] นอกจากนี้ M2 MØs ที่อาศัยอยู่ในช่องท้องยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทอย่างแข็งขันในการลดพายุไซโตไคน์ในการติดเชื้อเฉียบพลันรุนแรง [56]

การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการได้รับ PDF อย่างต่อเนื่องจะเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของสภาวะสมดุลของ MØs ในท้องถิ่น รวมถึงการแสดงออกที่หายไปของเครื่องหมายต้านการอักเสบและภาวะ efferocytosis และการตอบสนองต่อการอักเสบที่เพิ่มขึ้น [57] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทของ M1 แทนที่จะเป็น M2 MØs ในความเสียหายทางช่องท้องโดยการทำลายและย้ายประชากร MØs ที่แตกต่างกันไปเป็นหนูที่ได้รับ PDF [58] ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอื่นรายงานการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของเครื่องหมาย M2 MØs CD206 ซึ่งเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต-เบตา (TGF- ), Ym- 1 และ Arginase-1 ในการเปิดรับ PDF เชิงทดลอง ร่วมกับตัวบ่งชี้การเกิดพังผืด ซึ่ง ได้รับการกู้คืนโดยการสูญเสียMØsที่ใช้ clodronate-liposome-mediated [59] ในแบบจำลองความเสียหายทางช่องท้องที่เกิดจากโซเดียมไฮโปคลอไรต์ M2 MØs ที่มีการอักเสบจะเปลี่ยนเป็น CCL-17- ซึ่งแสดงฟีโนไทป์ของ profibrotic เพื่อส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของไฟโบรบลาสต์ [60]

ในผู้ป่วยที่เป็นโรค PD นอกสถานที่อย่างต่อเนื่อง (CAPD) พบว่าการทำงานของ MØs ในช่องท้องลดลง [61] ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงในความแตกต่างของ MØs (เช่น สถานะการเจริญเติบโตและการกระตุ้นที่แตกต่างกัน) ซึ่งสัมพันธ์กับผลลัพธ์ PD ที่แตกต่างกัน [51] . นอกจากนี้ MØs ทางช่องท้องที่แยกได้จากผู้ป่วยภายใต้ CAPD ในระหว่างตอนของเยื่อบุช่องท้องอักเสบแสดงการแสดงออกของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น เช่น IL- 1 และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF)- เมื่อเปรียบเทียบกับมาโครฟาจจากผู้ป่วย CAPD ที่ไม่มีเยื่อบุช่องท้องอักเสบ [62] การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า CD206+CD163+ M2 MØs ทางช่องท้องมีอยู่ในน้ำทิ้ง PD ของผู้ป่วย PD ที่มีเยื่อบุช่องท้องอักเสบ และ MØs เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดพังผืดในช่องท้องโดยการกระตุ้นการเติบโตของเซลล์ไฟโบรบลาสต์และเพิ่มการผลิตของปัจจัยที่ละลายน้ำได้ CCL-18 [63] ดังนั้นบทบาทของMØsในระหว่างความเสียหายทางช่องท้องที่เกิดจาก PDF ขึ้นอยู่กับบริบททางพยาธิวิทยาและชนิดย่อยของMØs ดังนั้นวิธีการรักษาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ประชากรMØsโดยรวมจะต้องได้รับการประเมินเนื่องจากMØsทางช่องท้องที่อาศัยอยู่มีบทบาทสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันทางช่องท้อง

2.5. บทบาทของลิมโฟไซต์ Th17 และเอฟเฟกเตอร์ของไซโตไคน์ IL-17A ในการติดเชื้อเฉียบพลันและการอักเสบเรื้อรัง

เซลล์ Th17 เป็นประเภทของทีเฮลเปอร์ลิมโฟไซต์ที่มีลักษณะเฉพาะโดยสารคัดหลั่งเฉพาะซึ่งรวมถึงไซโตไคน์ของตระกูล IL-17 ซึ่งส่วนใหญ่เป็น IL-17A, เอฟเฟกเตอร์ไซโตไคน์ของมัน และไซโตไคน์ที่จำเพาะของ Th17- อื่นๆ เช่น IL-22, IL-26 และ CCL20 [64] Th17 มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อเชื้อโรค แต่ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของโรคอักเสบและภูมิต้านทานตนเองหลายชนิด รวมถึงโรคสะเก็ดเงิน โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (Multiple Sclerosis) นอกจากเซลล์ Th17 แล้ว IL-17A สามารถถูกคัดหลั่งโดยกลุ่มย่อยของลิวโคไซต์ต่างๆ ซึ่งรวมถึงนิวโทรฟิล, Th1 และลิมโฟไซต์ δ-T และการแสดงออกของมันมีความสัมพันธ์ล่าช้ากับระยะเวลาของการบำบัด PD และกับขอบเขตของการอักเสบและการเกิดพังผืดในช่องท้อง [46,66]. ในการตัดชิ้นเนื้อทางช่องท้องของผู้ป่วย PD เซลล์ที่เป็นบวกของ IL17- ถูกระบุเป็นเซลล์ Th17, δ ลิมโฟไซต์, แมสต์เซลล์ และนิวโทรฟิล และมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการเกิดพังผืดในช่องท้อง [66]

หลักฐานการทดลองหลายชิ้นแสดงให้เห็นการมีส่วนร่วมของ Th17/IL17A ในความเสียหายเฉียบพลันบริเวณรอบเสียง ในแบบจำลองของเชื้อราในการติดเชื้อในช่องท้องที่มีการก่อตัวของฝี พบว่ามีจำนวนเซลล์ Th17 เพิ่มขึ้นในโพรงในช่องท้อง ในขณะที่การรักษาด้วยแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อ IL-17A จะป้องกันการเกิดฝี [67] น่าแปลกที่เยื่อบุช่องท้องอักเสบที่เกิดจากการนำส่งของ S. aureus และ ligation และการเจาะทะลุ (CLP) ในหนูทดลอง พบว่าเซลล์เม็ดเลือดขาว δ T แทนที่จะเป็นเซลล์ Th17 ถูกพบว่าเป็นแหล่งหลักของ IL-17A [68] ในแบบจำลอง CLP นั้น IL-17A และระดับไซโตไคน์อื่นๆ ในช่องท้องเพิ่มขึ้น และ IL-17การทำให้เป็นกลางจะลดระดับไซโตไคน์ที่เกิดจากการอักเสบและทำให้หนูรอดชีวิตได้ดีขึ้น [69] ตามที่แสดงความคิดเห็นไว้ก่อนหน้านี้ IL-17A ควบคุมการทำงานของนิวโทรฟิลหลายอย่าง [46] ใน MC ของมนุษย์ที่ได้รับการเพาะเลี้ยงนั้น IL-17A ได้รับการแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นวิถีทางการอักเสบที่แตกต่างกัน โดยส่วนใหญ่เป็นวิถีทาง NF-κB แบบมาตรฐานและไซโตไคน์ขั้นปลายของมัน เช่น ปัจจัยกระตุ้นแกรนูโลไซต์-โคโลนี (G-CSF) และที่ควบคุมการเจริญเติบโต alpha pro tein (GRO หรือที่เรียกว่า CXCL1) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการแทรกซึมของนิวโทรฟิลเข้าไปในเยื่อบุช่องท้อง [70,71]

นอกจากบทบาทในการติดเชื้อเฉียบพลันแล้ว Th17/IL-17แกนยังเกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังของ PM อีกด้วย ในแบบจำลองหนูที่มีการเปิดรับ PDF พบความเด่นของเซลล์ Th17 เหนือเซลล์ Treg ในเยื่อบุช่องท้อง [72] เช่นเดียวกับการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับตัวรับเด็กกำพร้าที่เกี่ยวข้องกับกรดเรติโนอิก (ROR t) ที่สร้างความแตกต่างของ Th17 และตัวแปลงสัญญาณ และแอคติเวเตอร์ของการถอดรหัส 3 (STAT3) [66] ยิ่งไปกว่านั้น การสัมผัสกับ PDF ทำให้เกิดการผลิตไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับ Th17- ในท้องถิ่น (IL-17A และ IL-6) พร้อมด้วยความสัมพันธ์ระหว่างระดับโปรตีน IL-17A ในช่องท้องและ ความหนาของเมมเบรน [66] นอกจากนี้ การศึกษาที่ดำเนินการในหนูยีนที่ขาด CD69 ซึ่งเป็นโปรตีนของเม็ดเลือดขาวที่ปรับเปลี่ยนการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th17 การได้รับ PDF แบบเรื้อรังเพิ่มการตอบสนองของ Th17 และ IL อย่างมาก-17การผลิตที่นำไปสู่การกำเริบของการอักเสบและการตอบสนองของการแบ่งตัวของเส้นใย [ 73,74]. ในแบบจำลองการสัมผัส PDF เหล่านี้ การรักษาด้วยการทำให้สารต้าน IL เป็นกลาง-17แอนติบอดีจะช่วยเพิ่มความเสียหายในช่องท้อง [66,74] การศึกษาอื่นๆ ของการได้รับสาร PDF ในหนูยูเรมิกแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย PDF แบบเดิมจะเพิ่มเซลล์ CD4+/IL- 17+ ในช่องท้อง [75] ในขณะที่ PDF ที่ใช้ไบคาร์บอเนต/แลคเตตที่มี GDP ต่ำที่เข้ากันได้ทางชีวภาพจะเพิ่มทางช่องท้อง การสรรหามาโครฟาจ M1 และลดจำนวนเซลล์ CD4+/IL-17+ ซึ่งสัมพันธ์กับการรักษาความสมบูรณ์ของ PM ได้ดีขึ้น [75] การศึกษาเชิงทดลองเหล่านี้สนับสนุนผลที่เป็นอันตรายของการตอบสนองของ Th17 และการแสดงออกของ IL-17 ที่เพิ่มขึ้นในเยื่อบุช่องท้องที่เปิดเผยด้วย PDF ในขณะที่การปรับ Th17 และการกำหนดเป้าหมาย IL-17 อาจเป็นแนวทางการรักษาที่มีประสิทธิผลสำหรับความเสียหายในช่องท้อง

ในน้ำทิ้งทางช่องท้องจากผู้ป่วย PD โดยใช้ PDF ทั่วไปที่แตกต่างกัน พบว่า IL-17A เพิ่มขึ้นร่วมกับไซโตไคน์อื่นๆ เช่น IL-6, IL-1 , TNF- และ TNF - เหมือนตัวเหนี่ยวนำการตายของเซลล์อย่างอ่อนแอ (TWEAK) [76–78] ในการตัดชิ้นเนื้อทางช่องท้องจากผู้ป่วย PD เซลล์ที่มีผลบวกของ IL-17 ถูกพบในบริเวณใต้เยื่อหุ้มปอดที่ทับซ้อนกับบริเวณที่มีการอักเสบและการเกิดพังผืด สิ่งที่น่าสนใจคือ IL-17ระดับของน้ำทิ้งจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย PD ในระยะยาว หลังจากการฟอกไตเป็นเวลา 3 ปี [66] ในทางกลับกัน ในระหว่างตอนของเยื่อบุช่องท้องอักเสบ IL-17ระดับของเสียจากช่องท้องอาจเพิ่มขึ้นอย่างมาก [79] แสดงให้เห็นการมีส่วนร่วมของ IL-17A ในความเสียหายทางช่องท้องเรื้อรังและเฉียบพลัน

โดยรวมแล้ว หลักฐานเหล่านี้สนับสนุนการมีส่วนร่วมของเซลล์ Th17 และ IL-17การผลิตเซลล์ให้เกิดการอักเสบในช่องท้องที่เกี่ยวข้องกับการฟอกไต

2.6. เซลล์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องในการตอบสนองทางช่องท้องต่อการติดเชื้อ: Mastocytes และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ

บทบาทของมาสโทไซต์ซึ่งเป็นประชากรเม็ดเลือดขาวอีกชนิดหนึ่งในความเสียหายทางช่องท้องยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน การศึกษาที่ดำเนินการในแบบจำลองหนูที่ขาดเซลล์แมสต์แสดงให้เห็นว่าแมสต์เซลล์เพิ่มความหนา omental และการก่อตัวของการยึดเกาะซึ่งเอื้อต่อการจัดหาเม็ดเลือดขาว [80] การศึกษาที่ดำเนินการในผู้ป่วย PD แสดงให้เห็นว่ามีจำนวนแมสต์เซลล์เพิ่มขึ้นในตัวอย่างจากโรคทางช่องท้องที่มีการอักเสบและไฟโบรติกที่แตกต่างกัน รวมถึง PD และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งทางช่องท้อง (EPS) [81] การศึกษาเกี่ยวกับเยื่อบุช่องท้องอักเสบแสดงให้เห็นว่าเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) มีบทบาทในการตายของเซลล์นิวโทรฟิลและการแก้ไขการอักเสบที่ตามมา [82,83] ตัวอย่างเช่น ความผิดปกติของไตที่มีการเหนี่ยวนำให้เกิดพังผืดและการลุกลามของ CKD มีความสัมพันธ์กับการกระตุ้นการทำงานของ tubulointerstitial CD56bright NK ของมนุษย์ [84] อย่างไรก็ตาม การศึกษาในมนุษย์ยังมีจำกัด เซลล์ NK ร่วมกับ IL-2 สามารถทำให้เกิดพังผืดในช่องท้องในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง [85]

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop