ตัวอย่างที่น่าสังเกตของความพยายามในการค้นพบยาต่อต้านริ้วรอยรวมถึงการจัดการทางเภสัชวิทยาของ Sirtuins

โปรดติดต่อoscar.xiao@wecistanche.comสำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

ภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตและค่ารักษาพยาบาล การลดอัตราการชราภาพจะมีประโยชน์ทางการแพทย์และการเงินอย่างมหาศาล เป็นที่ทราบกันดีว่ายีนและวิถีต่างๆ มากมายควบคุมความชราในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ ส่งเสริมพืชผลกลุ่มใหม่ของบริษัทต่อต้านวัย แนวทางมีตั้งแต่ความพยายามในการค้นคว้ายาไปจนถึงวิธีการข้อมูลขนาดใหญ่และกลยุทธ์โดยตรงต่อผู้บริโภค (DTC) ความท้าทายและหลุมพรางของการค้าขายรวมถึงการพึ่งพาการค้นพบจากสิ่งมีชีวิตต้นแบบที่มีอายุสั้น ความเข้าใจทางชีววิทยาที่ไม่ดีเกี่ยวกับการแก่ชรา และอุปสรรคในการดำเนินการทดลองทางคลินิกสำหรับการสูงวัย มีการแทรกแซงและเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับวัยชราที่อาจเกิดขึ้นมากมาย แต่ด้วยเวลาการตรวจสอบที่ยาวนาน มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่สามารถสำรวจสำหรับการใช้งานทางคลินิก อย่างไรก็ตาม หากบริษัทใดประสบความสำเร็จ ผลกระทบจะมหาศาล

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อทราบข้อมูลเพิ่มเติม

การรักษาโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุโดยชะลอกระบวนการชรา ความฝันที่จะขจัดความชราภาพนั้นเก่าแก่พอๆ กับอารยธรรมมนุษย์ ด้วยจำนวนประชากรสูงอายุทั่วโลก การพัฒนามาตรการที่ช่วยรักษาสุขภาพในวัยชราและเลื่อนการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุจึงมีความสำคัญมากกว่าที่เคยฟลาโวนอยด์,นอกจากนี้ ตอนนี้เราทราบแล้วว่าสามารถชะลอความชราในแบบจำลองสัตว์ได้ มีการแสดงการแทรกแซงทางพันธุกรรม การควบคุมอาหาร และเภสัชวิทยาต่างๆ เพื่อเพิ่มอายุขัย ในบางกรณีอย่างมาก (สิบเท่าเป็นสถิติปัจจุบัน) ในสิ่งมีชีวิตแบบจำลองอายุสั้น เช่น ยีสต์ หนอน แมลงวัน ปลาคิลลี่ฟิช หนู และหนู[{{1 }}]. ที่สำคัญ การแทรกแซงเพื่อยืดอายุไม่เพียงแต่เพิ่มอายุขัยแต่สามารถชะลอการเริ่มมีโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ส่งผลให้ช่วงสุขภาพยืดยาวขึ้น (กล่าวคือ ระยะเวลาที่คนเรามีสุขภาพดี) ความก้าวหน้าทางชีววิทยาของการแก่ชราและผลกระทบต่อสุขภาพและโรคเหล่านี้ ซึ่งบางคนเรียกว่า 'geroscience' ได้นำไปสู่คำมั่นสัญญาว่าเราจะสามารถชะลอหรือชะลอความชราของมนุษย์ได้ ส่งผลให้เกิดประโยชน์ต่อสุขภาพอย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน [4]

สาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตทั่วโลก และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศอุตสาหกรรม ได้แก่ โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด มะเร็ง และโรคเกี่ยวกับระบบประสาท (รูปที่ 1) เนื่องจากความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่างกระบวนการชราภาพกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ [5,6] ประโยชน์ที่เกิดขึ้นจากวิทยาศาสตร์การต่อต้านวัยจึงมีศักยภาพมหาศาล การใช้แบบจำลองสุขภาพในอนาคตและการใช้จ่ายในสหรัฐอเมริกา ผลกระทบของการสูงวัยที่ล่าช้าส่งผลให้อายุขัยเพิ่มขึ้น 2.2 ปีจะช่วยให้ประหยัดเงิน 7 ล้านล้านเหรียญสหรัฐในระยะเวลา 50 ปี ในขณะที่การจัดการกับโรคเดียว เช่น โรคมะเร็งและโรคหัวใจ จะให้ผลน้อยกว่า ส่วนใหญ่เกิดจากความเสี่ยงที่แข่งขันกัน [7]

Cistanche สามารถต่อต้านริ้วรอย

การแก่ชราสามารถกำหนดได้ว่าเป็นการเสื่อมสภาพอย่างต่อเนื่องของการทำงานทางสรีรวิทยาพร้อมกับความอ่อนแอและการตายที่เพิ่มขึ้นตามอายุ [8. ในที่นี้ การบำบัดด้วยการต่อต้านวัยถูกกำหนดให้เป็นการบำบัดที่ชะลอการเกิดโรคหลายโรคผ่านกระบวนการทางชีววิทยาหลักที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมสมรรถภาพทางหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับอายุ แม้ว่าการรักษาบางอย่างอาจถูกตราหน้าว่าเป็นพยาธิวิทยาเดียวสำหรับเหตุผลด้านเงินทุน ธุรกิจ หรือด้านกฎระเบียบ แต่เรารวมไว้ด้วยหากกำหนดเป้าหมายกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับอายุหรือเส้นทางและยีนที่กำหนดอายุขัย

รูปที่ 1 สาเหตุการตายชั้นนำในสหรัฐอเมริกาเฮสเพอริดินใช้ระหว่างปีที่ 2010 และ 2015 ในสหรัฐอเมริกา มีการบันทึกการเสียชีวิตเฉลี่ย 2 577 202 รายต่อปีจากขนาดประชากรเฉลี่ยต่อปี 315 109 368 (0.818 เปอร์เซ็นต์) แผนภูมิแสดงสาเหตุการเสียชีวิตอย่างกว้างๆ 8 อันดับแรก โดยสาเหตุหลักคือโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและโรคเรื้อรัง เช่น มะเร็ง โรคหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และโรคอัลไซเมอร์ หมวดหมู่ในแผนภูมิวงกลมถูกจัดกลุ่มตามรหัส ICD ดังนี้: โรคหัวใจ (l00-l09, I11, I13, I20-I51); มะเร็ง (C00-C97); โรคทางเดินหายใจส่วนล่างเรื้อรัง (J40-J47); จังหวะ (ฉัน60-I69); การบาดเจ็บโดยไม่ได้ตั้งใจ (O1-X59, Y85-Y86); โรคอัลไซเมอร์ (G3O); เบาหวาน (E10-E14); และไข้หวัดใหญ่และปอดบวม (J09-J18)ข้อมูลจากศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค (CDC) Wide-Ranging Online Data for Epidemiologic Research (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html) ด้วยผลประโยชน์ทางการเงินที่มีศักยภาพมหาศาล วิทยาศาสตร์การต่อต้านวัยจึงมีโอกาสทางการค้ามากมาย ในอดีตอุตสาหกรรมการต่อต้านริ้วรอยแห่งวัยได้ต่อสู้ดิ้นรนในแง่ของชื่อเสียง [9] แต่ได้รับแรงหนุนจากความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์ใหม่ๆ ที่เกิดขึ้นเมื่อเร็วๆ นี้ อุตสาหกรรมดังกล่าวได้เติบโตขึ้นอย่างมากโดยมีบริษัทรุ่นใหม่หลายแห่งได้รับการสนับสนุนจากแบรนด์ชั้นนำระดับโลกเช่น Google [10] อันดับแรก เราจะทบทวนบริษัทและแนวทางในการต่อต้านริ้วรอยแห่งวัย (ตารางที่ 1) จากนั้นเราจะหารือเกี่ยวกับความท้าทายและข้อผิดพลาดบางประการในการพัฒนาธุรกิจโดยอาศัยวิทยาศาสตร์การต่อต้านวัยชรา และสุดท้ายคือให้วิสัยทัศน์ว่าสาขานี้จะมีความคืบหน้าอย่างไรในอนาคต

บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพต่อต้านวัยและแนวทางการกำหนดเป้าหมายทางเภสัชวิทยาของการสูงวัย

เช่นเดียวกับโรคส่วนใหญ่ วิธีการทางเภสัชวิทยาแบบดั้งเดิมเป็นวิธีที่ตรงไปตรงมาที่สุดและมีการสำรวจอย่างกว้างขวางที่สุดในการกำหนดเป้าหมายการสูงวัย หัวข้อนี้ได้รับการตรวจสอบแล้ว[1,4,11,12]และดังนั้นจึงมีการพูดคุยสั้นๆ ที่นี่เท่านั้น (กล่องที่ 1)

กล่องที่ 1 เป้าหมายยาที่มีศักยภาพมากมาย

ความหลากหลายของยีน กระบวนการ และวิถีทางที่ปรับเปลี่ยนการชราภาพในสิ่งมีชีวิตแบบจำลองอายุสั้นทำให้เกิดเป้าหมายที่เป็นไปได้มากมายสำหรับการค้นพบยา[1] มีการระบุยีนหลายร้อยยีนที่ควบคุมการชราภาพและ/หรืออายุขัยในสิ่งมีชีวิตแบบจำลอง [2] ซึ่งส่วนใหญ่สามารถจัดกลุ่มตามวิถีและกระบวนการทั่วไป เช่น การส่งสัญญาณคล้ายอินซูลิน/อินซูลิน autophagy ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน และการส่งสัญญาณ TOR [6] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าเส้นทางที่ยืดชีวิตมีแนวโน้มที่จะได้รับการอนุรักษ์อย่างมีวิวัฒนาการ [62] ตัวอย่างเช่นอาณาจักรที่สาบสูญ cistancheการหยุดชะงักของวิถีอินซูลิน-IGF1 ได้รับการแสดงเพื่อยืดอายุขัยของยีสต์ หนอน แมลงวัน และหนู และ IGF1Rmutation นั้นสัมพันธ์กับการมีอายุยืนยาวของมนุษย์ [3] ดังนั้นยีนและวิถีที่ยืดอายุซึ่งอนุรักษ์ไว้โดยวิวัฒนาการจึงเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการค้นพบยา [1]

ตัวอย่างที่น่าสังเกตของความพยายามในการค้นคว้ายาต่อต้านวัย ได้แก่ การปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยาของ sirtuins โดยเฉพาะอย่างยิ่ง sirtuin 1 (SIRT1) (กำหนดเป้าหมายโดย resveratrol) และ TOR (กำหนดเป้าหมายโดย rapamycin) ซึ่งกำลังอยู่ระหว่างการสำรวจ [1] การยับยั้ง TOR โดยราพามัยซินส่งผลให้อายุขัยเพิ่มขึ้นจากยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม[1,13] ในการทดลองทางคลินิกที่มีขนาดเล็กแต่แปลกใหม่โดยโนวาร์ทิส ราพามัยซินช่วยปรับปรุงการทำงานของภูมิคุ้มกันในอาสาสมัครสูงอายุ [14] เนื่องจากราพามัยซินมีผลข้างเคียงที่หลากหลาย บริษัทและห้องปฏิบัติการจึงพยายามพัฒนาแอนะล็อกที่ปลอดภัยกว่า ซึ่งรู้จักกันในชื่อ 'ราพาล็อกส์' บริษัทหนึ่งที่มุ่งเน้นไปที่เส้นทาง TOR คือ Navitor Pharmaceuticals ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อรักษาโรคของการสูงวัยผ่านกฎระเบียบที่เลือกสรรของเส้นทาง mTOR Mount Tam Biotechnologies บริษัทอื่นที่คล้ายคลึงกันซึ่งมุ่งเน้นไปที่ rapalogs มีสิทธิ์ออกใบอนุญาตทั่วโลกสำหรับสินทรัพย์การวิจัยของ Buck Institute ที่เกี่ยวข้องกับโรคภูมิต้านตนเองรวมถึง rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus)

งานวิจัยเกี่ยวกับ resveratrol และ sirtuins ได้รับความนิยมอย่างสูงในปี 2008 เมื่อ GlaxoSmithKline (GSK) ซื้อบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ Sirtris ที่มุ่งเน้นเรื่อง Sirtuin (ซึ่งทำงานที่ Harvard Medical School) ในราคา 720 ล้านเหรียญสหรัฐ ความกระตือรือร้นสำหรับ resveratrol และ sirtuins เนื่องจากสารต่อต้านริ้วรอยลดลงอย่างเห็นได้ชัดในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาเศษฟลาโวนอยด์บริสุทธิ์ micronized 1000 มก. ใช้โดยสังเขป ผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังอย่างมากตั้งแต่นั้นมา [1] โดยที่ resveratrol ไม่สามารถยืดอายุขัยในการศึกษาในหนูได้ [15] ท่ามกลางข้อโต้แย้งอื่นๆ [16] GSK ได้ปิดบริษัท Sirtris แม้ว่าการวิจัยเกี่ยวกับ sirtuins และองค์ประกอบทางเคมีใหม่ที่คิดว่าเป็น sirtuins ที่ใช้งานได้ [17] ยังคงมีรายงานอย่างต่อเนื่องที่ GSK (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -controversial-longevity-company.html) ในขณะที่ Sirtris แสดงให้เห็นว่าบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพต่อต้านวัยสามารถเติบโตอย่างรวดเร็วในมูลค่าและกลายเป็นความสำเร็จทางการเงินสำหรับผู้ก่อตั้งและนักลงทุนรายแรก แต่ปัญหาล่าสุดของบริษัทอาจส่งผลเสียต่อองค์กรด้านวิทยาศาสตร์ต่อต้านวัยที่ตามมาด้วยการกีดกันนักลงทุนและผู้ประกอบการ

สารต้านอนุมูลอิสระได้เป็นจุดสนใจที่สำคัญของเขตข้อมูลในอดีต อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบัน แนวคิดที่ว่าวิถีของสารต้านอนุมูลอิสระมีบทบาทสำคัญในการสูงวัยกำลังถูกท้าทาย [8,18,19] และการศึกษาทางระบาดวิทยาส่วนใหญ่ล้มเหลวในการสนับสนุนประโยชน์ของสารต้านอนุมูลอิสระตามที่คาดคะเน [20] ในขณะที่ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารจำนวนมากยังคงให้ความสำคัญกับสารต้านอนุมูลอิสระ แต่มีบริษัทเพียงไม่กี่แห่งในสาขานี้ที่ให้ความสำคัญกับเรื่องนี้ ข้อยกเว้นประการหนึ่งคือ Antoxis ซึ่งก่อตั้งขึ้นในปี 2548 ซึ่งออกแบบและสังเคราะห์สารต้านอนุมูลอิสระในการรักษาโรค

เทโลเมียร์ ซึ่งเป็นโครงสร้างที่จับกับโปรตีนที่ส่วนปลายของโครโมโซม สั้นลงด้วยการแบ่งตัวของเซลล์ และอย่างน้อยก็ในเนื้อเยื่อบางส่วนด้วยอายุ [8,21]สารโอเทฟลาโวนอยด์แม้ว่าการดัดแปลงพันธุกรรมของเทโลเมอเรสในหนูจะให้ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน [8,21 งานวิจัยชิ้นหนึ่งพบว่าการแสดงออกของเทโลเมอเรสมากเกินไปในหนูที่โตเต็มวัยทำให้อายุขัยเฉลี่ยเพิ่มขึ้น 24 เปอร์เซ็นต์ในขณะที่ไม่เพิ่มอุบัติการณ์ของมะเร็ง [23,24] ดังนั้น แนวคิดในการกระตุ้นเทโลเมอเรส อะแซนติเอจจิ้ง ยังคงเป็นแนวคิดที่ทรงพลัง แม้จะส่งผลให้เกิดการทดลองด้วยตนเองโดยใช้ยีนบำบัดโดย BioViva [25] บริษัทที่มีชื่อเสียงแห่งหนึ่งที่ทำงานเกี่ยวกับการกระตุ้นเทโลเมอเรสคือ Sierra Science อ้างว่าได้คัดกรองสารประกอบ 250 000 แล้ว บริษัทอื่นๆ ให้ความสำคัญกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุโดยเฉพาะ เช่น Telocyte ซึ่งทำงานเกี่ยวกับการกระตุ้นเทโลเมอเรสสำหรับโรคอัลไซเมอร์

การทำให้เทโลเมียร์สั้นลง เช่นเดียวกับปัจจัยกดดันต่างๆ อาจทำให้เซลล์ที่เพิ่มจำนวนขึ้นหยุดการแบ่งตัวและเข้าสู่ภาวะชราภาพที่เกิดจากการอักเสบ มีหลักฐานว่าเซลล์ชราภาพสะสมตามอายุ อย่างน้อยก็ในเนื้อเยื่อบางส่วน [8,26] ในการศึกษาสถานที่สำคัญ การกำจัดเซลล์ p16'nk4a-positive ที่เกิดจากยา (เครื่องหมายของความชราภาพ) สัปดาห์ละครั้งตั้งแต่อายุ 1 ปีจะช่วยยืดอายุมัธยฐานในหนู 2 สายพันธุ์ปกติได้ 24-27 เปอร์เซ็นต์ ถึงแม้ว่าอายุขัยสูงสุด เพิ่มขึ้น (เล็กน้อย) ในสายพันธุ์เดียวเท่านั้น เนื้องอกและการเสื่อมสภาพตามอายุของหัวใจและไตล่าช้าหรือช้าลง [27] ด้วยเหตุนี้ Unity Biotechnology ซึ่งเป็นบริษัทที่ก่อตั้งโดยนักวิจัยที่ Mayo Clinic ที่เกี่ยวข้องกับงานดังกล่าวรวมถึง Buck Institute ได้ระดมทุน 116 ล้านดอลลาร์จากนักลงทุน รวมถึง Jeff Bezos ผู้ก่อตั้ง Amazon เพื่อพัฒนา senolytic(.e. ตัวแทน) ที่ทำลายเซลล์ชราภาพ) การรักษา การวิจัยอย่างต่อเนื่องโดยผู้ร่วมก่อตั้งได้มุ่งเน้นไปที่สาร senolytic รวมถึงการฆ่าไฟโบรบลาสต์ senescent ด้วย piper linguine และ ABT-263 [28] ที่น่าสนใจ พวกเขายังได้รับสิทธิบัตรที่เกี่ยวข้องกับแอนติบอดีของเซลล์ชราภาพสำหรับการถ่ายภาพและการนำส่งสารรักษาโรค [29]

บริษัทอื่นๆ ที่มุ่งเน้นไปที่การวิเคราะห์ ได้แก่ Oisin Biotechnologies แม้ว่าตามเว็บไซต์ของพวกเขา ดูเหมือนว่าพวกเขากำลังพัฒนาการแทรกแซงที่กำหนดเป้าหมายทางพันธุกรรมเพื่อล้างเซลล์ชราภาพ ซึ่งแนะนำแนวทางที่แตกต่างจาก Unity นอกจากนี้ Everon Biosciences ได้แสดงให้เห็นว่าส่วนสำคัญของเซลล์ที่มีการแสดงออก p16nk4 อาจเป็นคลาสย่อยของมาโครฟาจที่เรียกว่ามาโครฟาจที่สัมพันธ์กับความชรา (SAMs) [30] หลังจากการค้นพบนี้ Everon ได้ประกาศว่าพวกเขาจะมุ่งเน้นไปที่ตัวแทน SAMolytic เหล่านี้ สุดท้าย Siwa Therapeutics มุ่งเน้นไปที่การพัฒนาแอนติบอดีต่อเครื่องหมายเซลล์ชราภาพที่สามารถระบุและกำจัดเซลล์ชราภาพได้

ด้วยยีน กระบวนการ และวิถีทางต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสูงวัย จึงมีโอกาสมากมายที่จะพัฒนาวิธีการทางเภสัชวิทยากับเป้าหมายที่ชื่นชอบ (กล่องที่ 1) ตัวอย่างเช่น แนวคิดที่ว่าสภาวะสมดุลของโปรตีนมีความสำคัญในช่วงอายุมากขึ้น ได้นำไปสู่การสร้าง Proteostasis Therapeutics ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อพัฒนายาที่ควบคุมสภาวะสมดุลของโปรตีนในร่างกาย ซึ่งอาจนำไปสู่การบำบัดต่อต้านความผิดปกติทางพันธุกรรมและความเสื่อม รวมถึงโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอายุเพียวริแทน วิตามินซีนอกจากนี้ Retrotope ยังมุ่งเน้นไปที่การพัฒนายาเพื่อการฟื้นฟูสุขภาพยล RTO01 ผู้สมัครผลิตภัณฑ์รายแรกของพวกเขากำลังได้รับการทดสอบทางคลินิกในภาวะ ataxia ของ Friedreich ในขณะเดียวกัน Cohbar มีแผนสำหรับการทดลองเฟสในปี 2018 สำหรับอะนาล็อกของเปปไทด์ mitochondrial MOTS-c ซึ่งแสดงเพื่อป้องกันการดื้อต่ออินซูลินตามอายุในหนู [31] ประการสุดท้าย ความพยายามส่วนใหญ่ที่กล่าวถึงจนถึงขณะนี้ขึ้นอยู่กับการค้นพบในแบบจำลองสิ่งมีชีวิต และยาที่มุ่งเป้าไปที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาวของมนุษย์ก็มีแนวโน้มดีเช่นกัน [1] ตัวอย่างเช่น Androcyte มุ่งเน้นไปที่บุคคลที่มีอายุมากกว่า 110 ปีที่มีอายุมากกว่า 110 ปีโดยหวังว่าจะระบุปัจจัยเฉพาะของค่าผิดปกติการมีอายุยืนยาวของมนุษย์เหล่านี้ซึ่งอาจกำหนดเป้าหมายทางเภสัชวิทยา

บทความนี้คัดลอกมาจาก Trends in Biotechnology, 2 พฤศจิกายน017, Vol. 35 ลำดับที่ 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.04 © 2017 The Authors. เผยแพร่โดย Elsevier Ltd. นี่เป็นบทความเปิดการเข้าถึงภายใต้ใบอนุญาต CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)