นิโคตินทำให้การบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก Tacrolimus รุนแรงขึ้นโดยการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้
Mar 23, 2022
ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yu Ji Jiang, Sheng Cui, Kang Luo, Jun Ding
การแนะนำ
แม้จะมีการค้นพบยากดภูมิคุ้มกันชนิดใหม่ แต่ทาโครลิมัส (TAC) ยังคงเป็นรากฐานที่สำคัญของวิธีการกดภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะที่เป็นของแข็ง อย่างไรก็ตาม การใช้ TAC ในระยะยาวจะเพิ่มความเสี่ยงของผลข้างเคียง (เช่น พิษต่อไต พิษต่อระบบประสาท การติดเชื้อ มะเร็ง เบาหวาน และอาการทางเดินอาหาร) [1] ในกลุ่มเหล่านี้เฉียบพลันไตบาดเจ็บหรือ TAC พิษต่อไตเรื้อรังได้รับการรายงานใน 46 เปอร์เซ็นต์ของผู้รับการปลูกถ่ายปอด [2] และ 22.4 เปอร์เซ็นต์ของผู้รับการปลูกถ่ายไต [3] ในขณะที่เฉียบพลันไตบาดเจ็บถือว่าย้อนกลับได้หลังจากลดขนาดยา TAC หรือการถอนโดยสมบูรณ์ ความเป็นพิษต่อไตเรื้อรังซึ่งนำไปสู่การสูญเสีย allograft กลับไม่ได้ ความเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC มีลักษณะเฉพาะคือ glomerulopathy, hyalinosis ของ afferent arterioles และ striped tubulointerstitial fibrosis (TIF) [4] แม้ว่ากลไกที่แน่นอนของภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกทางคลินิกนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการอักเสบที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต 1 (TGF- 1) และการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อาจเป็นปัจจัยสำคัญ [5] การสูบบุหรี่เป็นความท้าทายด้านสาธารณสุขที่สำคัญและเป็นภาระทางการเงินของสังคม ซึ่งทำให้คุณภาพชีวิตลดลง รายงานทางระบาดวิทยาระบุว่าขณะนี้มีผู้สูบบุหรี่มากกว่าหนึ่งพันล้านคนทั่วโลก และมีผู้เสียชีวิต 6 ล้านคนต่อปีจากการใช้ยาสูบ อัตราเหล่านี้เพิ่มขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศกำลังพัฒนาหรือประเทศที่ยังไม่พัฒนา [6] เป็นที่ทราบกันดีว่าการสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อมะเร็งประเภทต่างๆ โรคหัวใจและหลอดเลือด (กล้ามเนื้อหัวใจตายและโรคหลอดเลือดสมอง) และโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง ในไต การสูบบุหรี่จะเพิ่มความรุนแรงของความผิดปกติของไตในผู้ป่วยโรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง โรคถุงน้ำหลายใบไตโรคและหลังการปลูกถ่ายไต [7]. นอกจากนี้ การสูบบุหรี่ยังอาจทำให้ไตเสียหายได้แม้ในประชากรที่มีสุขภาพดีโดยไม่มีโรคไตเรื้อรัง (CKD) ที่มีอยู่ก่อนแล้ว [8] การศึกษาครั้งนี้พยายามประเมิน (1) ว่านิโคติน(NIC) ซึ่งเป็นส่วนประกอบหลักที่เป็นพิษของการสูบบุหรี่ ทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก TAC รุนแรงขึ้น และถ้าเป็นเช่นนั้น (2) กลไกใดที่บัญชีสำหรับ NIC(นิโคติน)-เร่งการเป็นพิษต่อไต.
cistanches herba บรรเทาอาการไต
ผลลัพธ์
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับพารามิเตอร์พื้นฐาน
ตารางที่ 1 สรุปผลกระทบของNIC(นิโคติน)เกี่ยวกับพารามิเตอร์พื้นฐานในกลุ่มทดลอง ทั้ง NIC(นิโคติน)และ TACincrease UV(polyuria) ซึ่งเพิ่มขึ้นอีกโดย NIC(นิโคติน)และการรักษา TAC ไม่ใช่ NIC(นิโคติน)และ TAC ก็ป้องกันการสูญเสีย BW การขับโปรตีนในปัสสาวะ, Scr, BUN และ Cys-C สูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในทั้ง NIC(นิโคติน)และกลุ่ม TAC เปรียบเทียบกับกลุ่ม VH ระดับเหล่านี้เพิ่มขึ้นด้วยการรวมกันของยาทั้งสองตัว ซึ่งหมายความว่า NIC(นิโคติน)เร่งความผิดปกติของไตที่เกิดจาก TAC ไม่มีความแตกต่างของ SBP ระหว่างกลุ่มที่มีนัยสำคัญ การรักษา TAC สี่สัปดาห์เพิ่มความเข้มข้นของ TAC ในเลือดเป็น 11.0±og ng/mL ในขณะที่ NIC(นิโคติน) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 กับ TAC) นอกจากนี้ การรักษาหนูปกติด้วย NIC(นิโคติน)ส่งผลให้ความเข้มข้นของโคตินีนในเลือดและปัสสาวะเพิ่มขึ้น 56.5±17 ng/mL และ 8;6±192.6 ug/วัน ตามลำดับ ความเข้มข้นของโคตินีนในซีรัมและปัสสาวะเหล่านี้เลียนแบบที่พบในมนุษย์ที่สูบบุหรี่ [13]
ตารางที่ 1. ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับพารามิเตอร์การทำงาน
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับจุลพยาธิวิทยาในพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC
ความเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC มีลักษณะเฉพาะด้วยลักษณะทางจุลกายวิภาคเฉพาะ ซึ่งรวมถึง TIF แบบลายและโรคไต โดยการย้อมสีทางเนื้อเยื่อวิทยาและกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน เราพบว่าการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก TAC นั้นเกิดจากการที่ชั้นใต้ดินหนาขึ้นและการหลุดออกของกระบวนการตีบของ podocyte (รูปที่ IA, IC และ D) ซึ่งอาจเชื่อมโยงกับการขับโปรตีนในปัสสาวะเพิ่มขึ้น ในการวิเคราะห์เชิงปริมาณทั้งNIC(นิโคติน)และ TAC เพิ่มพื้นที่ mesangial ที่เป็นเศษส่วนโดยมีการเพิ่มขึ้นอีกใน NIC(นิโคติน)และกลุ่ม TAC การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในความเป็นพิษต่อไตของ TAC เรื้อรังถูกจำกัดอยู่ที่บริเวณคั่นระหว่างหน้าของท่อไต ตามที่กำหนดโดยการสะสมของเส้นใยระหว่างเนื้อเยื่อในท่อไต การฝ่อของท่อ และการเกิดพังผืดแบบลาย (รูปที่ 1B,1E และ F) ตัวเลขแสดงให้เห็นชัดเจนว่าคะแนน TIF ใน NIC(นิโคติน)บวก TACgroup สูงกว่าในNIC(นิโคติน)กลุ่มหรือ TACgroup
รูปที่ 1 photomicrographs ตัวแทนของ periodic acid-Schiff (PAS)(A), แมสสันไตรโครม (B), การส่งผ่านอิเล็กตรอน mi-croscopy (CF) และการวิเคราะห์เชิงปริมาณของการบาดเจ็บของไตและพังผืดระหว่างเนื้อเยื่อในท่อไต (TIF); (C) ความหนาของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต (ลูกศร); (D) การหลุดพ้นของเท้าพอดไซต์ กระบวนการ (ลูกศร);(E) การบวมของ tubulointerstitium และการสะสมคอลลาเจนที่กว้างขวาง (กระจัดกระจาย);(F) หลอดที่ฝ่อ (ลูกศร).VH, พาหนะ; นิค(นิโคติน), นิโคติน; แทค, ทาโครลิมัส. พี
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับการแสดงออกของโปรไฟโบรติกไซโตไคน์ในภาวะเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC
การศึกษานี้พยายามเปรียบเทียบการแสดงออกของโปรไฟโบรติกไซโตไคน์ TGF- 1 และ CTGF และองค์ประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ของ ig-h; ระหว่างกลุ่มทดลอง สอดคล้องกับการค้นพบ TIF, NIC(นิโคติน)การแสดงออกที่มากเกินไปที่เกิดจาก TAC ที่เพิ่มขึ้นของ pro-fibrotic TGF- 1และ CTGF และ ECM ig-h3(รูปที่ 2)
รูปที่ 2 photomicrographs ตัวแทนของการวิเคราะห์ immunoblottingสำหรับ (A) การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต 1 (TGF-B1), (B TGF- -ยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดยีน-h( ig-h3) และ (C) ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (CTGF) ค่าสำหรับการแสดงออกของโปรตีนแสดงแทน โดยใช้กลุ่มยานพาหนะ (VH) เป็นการอ้างอิง 1oo เปอร์เซ็นต์และทำให้เป็นมาตรฐานเป็น -actin NIC(นิโคติน), นิโคติน;แทค,ทาโครลิมัส. 3p
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับการอักเสบใน TAC พิษต่อไตเรื้อรัง
เพื่อกำหนดผลของ NIC ต่อการอักเสบในการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก TAC เราได้ศึกษาการแสดงออกของผู้ไกล่เกลี่ย proinflammatory และยีนที่เกี่ยวข้องกับ pyroptosis โดย immunoblotting และ immunohistochemistry รูปที่ 3 แสดงให้เห็นว่าการบำบัดด้วย TAC ควบคุมการแสดงออกของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับไพรอพโทซิส (ⅡL-1, IL-18 และ NLRP3) และ MCP-1 ส่งผลให้ ED-1-เป็นบวก การแทรกซึมของเซลล์และการเพิ่มขึ้นอีกพบได้โดยการรักษา NIC . ร่วมกัน(นิโคติน)และแทค
รูปที่ 3. photomicrographs ตัวแทนของอิมมูโนฮิสโตเคมีสำหรับ ectodermal dysplasia-1 (ED-1)(A) และการวิเคราะห์การสร้างอิมมูโนบลอตสำหรับโปรอินเฟริติกไซโตไคน์ (B) VH, ยานพาหนะ; นิค(นิโคติน), นิโคติน; TAC, ทาโครลิมัส; MCP-1, มอนอไซต์คีโมแทคติกโปรตีน-1;IL, อินเตอร์ลิวคิน; NLRP3, โปรตีนที่มีโดเมนไพรินรีเซพเตอร์คล้าย NOD3 พี
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในภาวะเป็นพิษต่อไต TAC เรื้อรัง
ดังแสดงในรูปที่ 4 เรื้อรัง(นิโคติน)การรักษาด้วย TAC มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความไม่สมดุลระหว่างเอนไซม์ออกซิแดนท์และสารต้านอนุมูลอิสระ [12,14. การวิเคราะห์อิมมูโนโบล็อตติงแสดงให้เห็นว่า NIC เพิ่มการควบคุมการแสดงออก NOX-2 และ NOX-4 ที่เกิดจาก TAC แต่ยับยั้งการแสดงออกของ SOD1 และ SOD2 นอกจากนี้ ระดับซีรัมและปัสสาวะของ8-OHdG ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันนั้นสูงกว่าในกลุ่ม NIC และ TAC เมื่อเทียบกับกลุ่ม VH และสูงที่สุดในกลุ่ม NIC บวก TAC การค้นพบนี้บ่งบอกถึงผลเสริมฤทธิ์กันของ NIC และ TAC ต่อความเค้นออกซิเดชันในแบบจำลองนี้
รูปที่ 4 photomicrographs ตัวแทนของการวิเคราะห์ immunoblotting ของชุดของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชัน (A) และซีรัม (B) และปัสสาวะ (C)ความเข้มข้น 8-ไฮดรอกซี-2'-ดีออกซีกัวโนซีน (8-OHdG) VH, ยานพาหนะ; นิค(นิโคติน), นิโคติน; TAC, tacrolim-us; SOD, ซูเปอร์ออกไซด์ dismutase; NOX,NADPH ออกซิเดส.Bp
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับโปรแกรมการตายของเซลล์ในภาวะเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC
ทั้งประเภท I (อะพอพโทซิส) หรือประเภท II (ออโตฟาจี) การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้นั้นเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของการบาดเจ็บที่ไตเรื้อรังที่เกิดจาก TAC [1 วินาที] เมื่อใช้การทดสอบ TUNEL เราสังเกตว่าเซลล์ที่เป็นบวกของ TUNEL หรืออะพอพโทติกถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อและเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่บุผนังหลอดเลือดคั่นระหว่างหน้า ซึ่งเกิดการฝ่อของท่อและ TIF ทั่วไป (รูปที่ 5A) การวิเคราะห์เชิงปริมาณพบว่าทั้งNIC(นิโคติน) และ TAC เพิ่มเซลล์บวก TUNEL อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม VH; สิ่งนี้ชัดเจนยิ่งขึ้นในกลุ่ม NIC plus TAC ในระดับโมเลกุล การเพิ่ม NIC(นิโคติน)ต่อหนูที่ได้รับการบำบัดด้วย TAC ส่งผลให้เกิดการผิดปกติที่มีนัยสำคัญของการแสดงออกของ Bcl-2/Bax และแคสเปสที่แยกออก-3 ต่อการตายของเซลล์ (รูปที่ 5B) นอกจากนี้ กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนยังแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย TAC ทำให้เกิดการก่อตัวของช่อง autophagic มากมาย เช่น vacuoles autophagic เริ่มต้น (AVi) autophagic vacuoles (Avd) ที่ย่อยสลายและ mitophagy (รูปแบบของ autophagy ที่เลือก) ใน NIC, TAC และ NIC บวกกลุ่ม TAC(รูปที่ 6) immunoblotting เชิงปริมาณเปิดเผยว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของโปรตีน p62, LC3B, PINK1 และ Parkin ที่เห็นในไตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย TAC นั้นเพิ่มขึ้นอีกด้วย NIC (รูปที่ 6G และ 6H)
รูปที่ 5. photomicrographs ที่เป็นตัวแทนของ TdT-mediated dUTP-biotin nick end labeling(TUNEL)(A) และการวิเคราะห์การซับภูมิคุ้มกันสำหรับยีนควบคุมการตายของเซลล์ (B)นิโคตินการรักษาจะเพิ่ม TUNEL-positive cells (ลูกศร) ในไตหนูที่ได้รับการรักษาด้วย tacro-limus.VH, พาหนะ; นิค(นิโคติน),นิโคติน; แทคทาโครลิมัส; Bcl, B-เซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง; Bax, Bcl2-เกี่ยวข้อง X. p
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในภาวะเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC
โดยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่าน เราสังเกตได้ชัดเจนว่าทั้ง NIC(นิโคติน)และ TAC ได้ทำลายสถาปัตยกรรมของไมโตคอนเดรีย ดังที่แสดงโดยขนาดและจำนวนไมโตคอนเดรียที่ลดลง, คริสเตที่ไม่เป็นระเบียบ, vacuolization, ฟิวชั่น, การก่อตัวของไมโทคอนเดรีย และไมโทคอนเดรียที่แบ่งออกเป็นสองหรือสามคนของออร์แกเนลล์ฟิชชัน)(รูปที่ 6) ผลการวิเคราะห์เชิงปริมาณพบว่า NIC(นิโคติน) การรักษาลดจำนวนและขนาดของไมโตคอนเดรียเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วย NIC หรือ TAC เพียงอย่างเดียว การวิเคราะห์ด้วยอิมมูโนโบล็อตติงเปิดเผยว่าการควบคุมที่ผิดปกติของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย (OPA1 และ Drpi) ที่เกิดจาก Nicor TAC อย่างใดอย่างหนึ่งนั้นรุนแรงขึ้นโดยการใช้ NIC และ TAC ร่วมกัน (รูปที่ 6)
รูปที่ 6 ไมโครกราฟอิเล็กตรอนแบบส่งผ่านของ autophagy และสัณฐานวิทยาของยล(AF), การวิเคราะห์อิมมูโนโบลต์ (G, H) และการหาปริมาณของจำนวนและขนาดไมโตคอนเดรียในแต่ละกลุ่มการรักษา (A) การเกิด autophagy ในไตของ tacrolimus (TAC) และ/หรือนิโคติน(NIC) หนูที่รักษา (ลูกศร); (B) ช่อง autophagic ที่มี mitochondria ไตของ 'TAC และ / หรือ NIC(นิโคติน)หนูที่ได้รับการบำบัด (mitophagy, ลูกศร); (C) ไมโตคอนเดรียปกติ (D) ลดจำนวนไมโตคอนเดรียในไตของ TAC และ/หรือ NIC(นิโคติน)หนูที่ได้รับการรักษา (E) การรวมไมโตคอนเดรียที่พบในไตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย TAC และ/หรือ NIC (วงกลม); (F) ไมโทคอนเดรียแบ่งออกเป็นออร์แกเนลล์ลูกสาวสองคนหรือมากกว่าในไตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย TAC และ/หรือ NIC (การแบ่งตัว วงกลม) . VH, กระสายยา;LC3B, สายเบา 3B;PINK1, โฮโมล็อกของความตึงและฟอสเฟตถูกลบออกบนไคเนส 1 ที่เหนี่ยวนำด้วยโครโมโซม 10;OPA, โปรตีนการเสื่อมของแก้วนำแสง; Drp โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามินp
fisetinเกี่ยวกับไต
ผลกระทบของ NIC(นิโคติน)เกี่ยวกับความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมในพิษต่อไต TAC เรื้อรัง
ดังที่แสดงในรูปที่ 7 Nicor TAC เหนี่ยวนำให้เกิดการเสื่อมสภาพของไรโบโซม ซิสเทอร์เนที่ถูกตัดการเชื่อมต่อและขยาย และเปอร์รอกซิโซม vacuolization ในเอนโดพลาสมิกเรติเคิล (ER) แบบหยาบ ในขณะที่โครงสร้าง ER แบบเรียบยังคงเกือบปกติ (รูปที่ 7B) การวิเคราะห์ Immunoblotting เปิดเผยว่าทั้งNIC(นิโคติน)หรือ TAC เพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดของ ER ซึ่งรวมถึง CHOP, Bip, IRE-1 และ ATF-6 แต่การแสดงออกของยีนเหล่านี้เพิ่มขึ้นอีกโดยการรวมกันของทั้งสอง (รูปที่ 7C)
รูปที่ 7 photomicrographs ตัวแทนของกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่าน (A, B) และการวิเคราะห์อิมมูโนบลอตติงของยีนที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเอนโดพลาสซึม (ER) (C)(A) ER หยาบปกติ (ลูกศร); (B) การเสื่อมสภาพของไรโบโซม, ซิสเทอร์เนที่ถูกตัดการเชื่อมต่อและขยายออก และการขยายตัวของถุงน้ำของ ER ที่หยาบในนิโคติน(NIC) และ/หรือไตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Tacrolimus(TAC) VH, กระสายยา;CHOP, C/EBP โปรตีนที่คล้ายคลึงกัน; Bip, โปรตีนอิมมูโนโกลบุลินที่จับ; IRE-1c,โปรตีนที่ต้องการอิโนซิทอล-1c; ATF ปัจจัยการถอดรหัสแบบกระตุ้น พี< o.01="" vs.vh,="">
อภิปรายผล
การสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่ปรับเปลี่ยนได้สำหรับความก้าวหน้าของ CKD ในประชากรที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยโรคพื้นเดิม (เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง) การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการสูบบุหรี่เพิ่มการขับอัลบูมินในปัสสาวะและส่งผลเสียต่อการทำงานของไต [16]; นอกจากนี้ การเลิกบุหรี่อาจช่วยเพิ่มโปรตีนในปัสสาวะในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและเบาหวานชนิดที่ 2 และชะลอการลุกลามไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย[1-,18] นอกจากนี้ การสูบบุหรี่ของผู้รับหรือผู้บริจาคมีส่วนทำให้เกิดการปฏิเสธและภาวะไตวายเรื้อรัง ซึ่งนำไปสู่การสูญเสียการปลูกถ่ายไตทั้งหมด [19,2o] ผลเสียของการสูบบุหรี่เหล่านี้ (NIC(นิโคติน))ถูกสะท้อนโดยการศึกษาในแบบจำลองหนูของการตัดไตแบบ s/6[2al และ diabetic nephropathy [o] ในการศึกษาครั้งนี้ เราพบว่า NIC(นิโคติน)พื้นที่ mesangial เศษส่วนที่เกิดจาก TAC และ TIF ที่รุนแรงขึ้น การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพเหล่านี้ส่งผลให้การทำงานของไตบกพร่องและส่งเสริมการขับโปรตีนในปัสสาวะ จากผลลัพธ์เหล่านี้และรายงานอื่นๆ เราแนะนำว่าการสูบบุหรี่อาจเร่งการสูญเสีย allograft ของไตในผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกันแบบ TAC
การอักเสบมีบทบาทสำคัญในการวิวัฒนาการของภาวะพิษต่อไตเรื้อรังเนื่องจากทำให้เกิดแผลเป็นที่ไตอย่างต่อเนื่อง ตัวกลางไกล่เกลี่ยการอักเสบที่เพิ่มขึ้นในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ทำร้ายอาจรับสมัครเซลล์ที่มีการอักเสบ ซึ่งในทางกลับกันจะแสดงออกถึงไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและโปรไฟโบรติกมากเกินไป เช่น สารดูดจับเคมี โมเลกุลการยึดเกาะ และ TGF- 1 เมื่อเร็วๆ นี้เราได้แสดงให้เห็นว่า NLRP3-inflammasome ขึ้นอยู่กับและเป็นอิสระมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ TAC พิษต่อไตเรื้อรัง [s] ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าการบริหารงาน NIC(นิโคติน)หนูที่ได้รับการรักษาด้วย TAC จะขยายการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับไพรอพโทซิส (NLRP3, IL-1 และ I-18), ผู้ไกล่เกลี่ย proinflammatory MCP-1 และไซโตไคน์ profibrotic TGF- และ CTGF ชั้นนำ ED มากเกินไป-1-เซลล์บวกที่หลั่งไหลเข้ามาและการควบคุม ig-h ที่เพิ่มขึ้น การตอบสนองเหล่านี้สะท้อนถึงความรุนแรงของการบาดเจ็บที่ไตและท่อ การค้นพบของเราสอดคล้องกับการค้นพบของ Arany et al. [22] และ Agarwal et al. [23] ซึ่งแสดงให้เห็นผลของ NIC ต่อการอักเสบของไตและการเกิดพังผืด
แม้ว่า NIC(นิโคติน)การกำเริบตามความเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC ในรูปแบบนี้อาจมีหลายปัจจัย ซึ่งน่าจะเกี่ยวข้องกับผลกระทบของความเครียดออกซิเดชัน เป็นที่ทราบกันดีว่าการรักษา TAC แบบเรื้อรังมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะขาดออกซิเจนที่เกี่ยวข้องกับหลอดเลือดแดง (arteriolopathy) ซึ่งต่อมาเชื่อมโยงกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ซึ่งจะกระตุ้นการแสดงออกที่มากเกินไปของ profibrotic TGF- 1 ซึ่งนำไปสู่การเกิดพังผืด โครงสร้างนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการสังเกตว่าการบำบัดด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ (เช่น โคเอ็นไซม์ Q10) ลดทอนการแสดงออกของ TGF- 1 และ TIF โดยการรักษาความสมบูรณ์ของไมโตคอนเดรียใน TAC เรื้อรังที่เป็นพิษต่อไต 24] เมื่อเร็ว ๆ นี้ หลักฐานจำนวนมากจากการศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างการได้รับ NIC แบบเรื้อรังกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในการบาดเจ็บของไตต่างๆ [o, 25,26 ในที่นี้ เราพบว่า NIC เพิ่มระดับ OHdG ในซีรัมและปัสสาวะ 8- และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนออกซิไดซ์ ในขณะที่ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนสารต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งช่วยเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจาก TAC และการเกิดพังผืด ที่จริงแล้ว อาการกำเริบของ NIC ของไตที่ได้รับ TAC ในการศึกษานี้อาจเกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน
cistanche หย่อนสมรรถภาพทางเพศ
นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าทั้งอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์แบบโปรเกรมแกรม) และออโตฟาจี (การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ประเภท II) เกี่ยวข้องกับ NIC(นิโคติน)- ความเป็นพิษต่อไต TAC เรื้อรังแบบเร่ง ดังที่แสดงไว้ก่อนหน้านี้ NIC กระตุ้นเซลล์พอดไซต์และการตายของเซลล์ท่อไตใกล้เคียงโดยตรง [27,28]; มันยังทำให้เกิดการตายของเซลล์ apoptotic ทางอ้อมผ่านความเครียดออกซิเดชัน[2g] หรือการกระตุ้น TGF- 1 [22].NIC(นิโคติน)นอกจากนี้ยังอาจกระตุ้นให้เกิดการ autophagy ในเซลล์ตับอ่อน stellate Bo], myocytes หัวใจของหนูแรกเกิด 31] และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด 32] ดังนั้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้จึงสัมพันธ์กัน เมื่อใช้การทดสอบ TUNEL และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน เราสังเกตได้อย่างชัดเจนว่า NIC เพิ่มจำนวนเซลล์ที่เป็นบวกของ TUNEL ในเซลล์เยื่อบุผิวท่อ เซลล์บุผนังหลอดเลือดคั่นระหว่างหน้า และช่อง autophagic ในไตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย TAC อย่างมีนัยสำคัญ การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาเหล่านี้มาพร้อมกับความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ apoptosis หรือ autophagy ในไตของหนู ทำให้เซลล์ตายได้ หลักฐานสะสมนี้ชี้ให้เห็นว่า NIC(นิโคติน)ตัวมันเองไม่เพียงแต่ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เท่านั้น แต่ยังส่งเสริมผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของ TAC ต่อไต ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไตและความเสียหายทางสถาปัตยกรรม ดังที่รายงานก่อนหน้านี้ในรูปแบบของโรคไตจากเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซโตซิน (STZ) [o] และ CKD ( s/6 การตัดไต) B3].
นอกจากนี้ ออร์แกเนลล์ภายในเซลล์ที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เช่น ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจาก ER มีบทบาทสำคัญในความสมบูรณ์ของพิษต่อไตของ TAC เรื้อรัง กระตุ้นความเครียด ER และควบคุมยีนที่ควบคุมความเครียดของไมโตคอนเดรียและผลกระทบจะแย่ลงด้วยการรักษาร่วมกับทั้งสอง . ดังนั้นการเสื่อมสภาพของสมรรถภาพของยลและความเครียด ER อาจเป็นสาเหตุของผลกระทบของNIC(นิโคติน) เกี่ยวกับการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก TAC
การศึกษาของเราเปิดเผยว่า NIC(นิโคติน)ที่ขนาดยา 15 มก./กก. จะทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก TAC รุนแรงขึ้นจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ [27,37,38] อย่างไรก็ตาม คนอื่นๆ ได้สังเกตเห็นการค้นพบที่ตรงกันข้าม Sadis et al.Bg] แสดงให้เห็นว่า NICat ขนาดยาของ mg/kg ช่วยปกป้องไตจากภาวะขาดเลือดขาดเลือด/อาการบาดเจ็บที่เลือดกลับคืนสู่สภาพเดิมผ่านเส้นทางต้านการอักเสบของ cholinergic การศึกษาอื่นโดย Agarwal et al. [23] รายงานว่าการรักษาช่องปากระยะยาวกับNIC(นิโคติน)(28 สัปดาห์) ให้ผล renoprotective ในรูปแบบของโปรตีนในปัสสาวะที่เกิดขึ้นเองในหนู (หนูมิวนิก-วิสตาร์-ฟรอมเตอร์) สาเหตุของความคลาดเคลื่อนนี้ในบทบาทของ NIC ต่อไตไม่เป็นที่รู้จัก แต่อาจขึ้นอยู่กับขนาดยา NIC ระยะเวลาในการรักษาด้วยยา หรือแบบจำลองหนู จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อแก้ไขปัญหาเหล่านี้ การศึกษานี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า NIC ทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก TAC รุนแรงขึ้นในแบบจำลองหนูที่มีความเป็นพิษต่อไตเรื้อรังของ TAC การทำให้ความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้นและการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อาจเป็นกลไกหนึ่งที่เป็นสาเหตุของผลกระทบที่เป็นอันตรายของ NIC การค้นพบของเราให้ข้อมูลเชิงลึกมากขึ้นเกี่ยวกับผลกระทบของการสูบบุหรี่ในหมู่ผู้รับการปลูกถ่าย
cistamche ในการทำงานของไต
ข้อมูลอ้างอิง
1. Bentata Y. Tacrolimus:การใช้งาน 2 ปีในการปลูกถ่ายไตในผู้ใหญ่: สิ่งที่เราควรรู้เกี่ยวกับความเป็นพิษต่อไต อวัยวะ Artif 202044140-152.
2. Sikma MA, Hunault CC, van de Graaf EA และอื่น ๆ ความเข้มข้นของทาโครลิมัสในเลือดสูงในช่วงแรกหลังการปลูกถ่ายปอดและความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บของไต Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.
3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. ภาวะหลอดเลือดแข็งตัวในการตรวจชิ้นเนื้อเป็นศูนย์เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อพิษต่อไตเรื้อรังที่เกิดจาก Tacrolimus โรคไต (คาร์ลตัน)201s;2o Suppl2:s1-57
4. Nankivell BJ, น้อง CH, O'Connell PJ, Chapman JR. Calcineurin inhibitor ความเป็นพิษต่อไตผ่านเลนส์ของเนื้อเยื่อวิทยาตามยาว: การเปรียบเทียบของยุคไซโคลสปอรินและทาโครลิมัส การปลูกถ่าย 2016;1oo:1723-171
5. Lim SW, Shin Y, Luo K, et al.ผลกระทบของ Klotho ต่อการกวาดล้าง autophagy ในการบาดเจ็บของไตที่เกิดจาก Tacrolimus FASEB J 2o193:2694-2706.
6. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al.A การประเมินความเสี่ยงเปรียบเทียบของภาระโรคและการบาดเจ็บที่เกี่ยวข้องกับ 67 ปัจจัยเสี่ยงและกลุ่มปัจจัยเสี่ยงใน 21 ภูมิภาค,199o-201o:การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับ การศึกษาภาระจากความไม่สะดวกทั่วโลก 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o
7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M. การช่วยเหลือผู้ป่วย ESRD และ CKD ระยะก่อนหน้าในการเลิกสูบบุหรี่ Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.
8. Jain G, Jaimes EAนิโคตินสัญญาณและความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรังในผู้สูบบุหรี่ ไบโอเคมี ฟาร์มาคอล 2013;861215-1223
9. Zhang LY, Jin J, Luo K, et al.Shen-Kang ป้องกันการบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก Tacrolimus JIntern เกาหลี 2019341078-1090.
10. Ibrahim ZS, Alkafafy ME, Ahmed MM, Soliman MM.Renoprotective effect ของเคอร์คูมินต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันรวมของโรคเบาหวานและนิโคตินในหนู Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.
