การรักษา Fibrosis แบบใหม่: Interleukin-33

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ส่วนที่ Ⅱ:Nuclear IL-33 ยับยั้งการแปลงไฟโบรบลาสต์ในช่วงแรกเป็นฟีโนไทป์ที่หลั่งเมทริกซ์นอกเซลล์

FrancescaGatti, Sobuj Mia, Clara Hammarström & และคณะ

อินเตอร์ลิวกิน(IL)-33 คือไซโตไคน์ที่ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางพังผืดโดยส่งสัญญาณผ่านตัวรับ ST2 (IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)R/L1RL1). อย่างไรก็ตาม ยังเป็นโปรตีนที่หลังจากการสังเคราะห์ถูกจัดเรียงไปยังนิวเคลียสของเซลล์ ซึ่งดูเหมือนว่าจะส่งผลต่อการพับของโครมาติน เราอธิบายบทบาทใหม่ของ IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ในการควบคุมฟีโนไทป์ไฟโบรบลาสต์ในไตของหนูพังผืดขับเคลื่อนด้วยการอุดตันของท่อไตข้างเดียว การทำโปรไฟล์การถอดเสียงของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)-ไตบกพร่อง 24 ชั่วโมงหลังการทำ ligation เผยให้เห็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนไฟโบรเจนิกและการเสริมสมรรถนะของชุดยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์และการเปลี่ยนแปลงรูปแบบ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาศัยผลกระทบภายในเซลล์ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)เพราะไม่ได้สืบพันธุ์โดยการบำบัดด้วยแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางกับ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ที่ป้องกันการส่งสัญญาณของตัวรับ IL-33R/ST2L และไม่ได้รับการสังเกตในไตที่บกพร่องของ IL-33R/ST2- เพื่อสำรวจเพิ่มเติมเกี่ยวกับฟังก์ชันภายในเซลล์ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)เราได้สร้างโปรไฟล์การถอดรหัสของไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ โดยสังเกตจากการล้มลงของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)บิดเบือนโปรไฟล์การถอดรหัสจากการอักเสบไปสู่ฟีโนไทป์ของ myofibroblast ซึ่งสะท้อนให้เห็นในระดับที่สูงขึ้นของ COL3A1 COL5A1และโปรตีนทรานส์เจลิน เช่นเดียวกับระดับการแสดงออกที่ต่ำกว่าของ IL6, CXCL8, CLL7 และ CCL8 โดยสรุป การค้นพบของเราแนะนำว่า IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ในไฟโบรบลาสต์จะลดการตอบสนองของโปรไฟโบรติกในช่วงเริ่มต้น จนกว่าสิ่งเร้าแบบถาวร ตามที่ UUO บังคับใช้ สามารถแทนที่กลไกการป้องกันนี้ได้

การรักษาใหม่ของการพังผืด: Interleukin-33

คลิกที่นี่เพื่อเข้าร่วม Ⅰ

การอภิปราย

นับตั้งแต่มีการค้นพบ IL ที่ได้มาจากเนื้อเยื่อมีผลกระทบในวงกว้าง-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ได้รับการพิสูจน์แล้วในการเปลี่ยนแปลงรูปแบบการเต้นของหัวใจมากเกินไป และในพังผืดของปอด ผิวหนัง และตับ2. ผลกระทบเหล่านี้ล้วนเป็นสื่อกลางผ่านการโต้ตอบกับรีเซพเตอร์ที่จับกับเมมเบรนที่สัมพันธ์กัน ST2(IL33R/IL1RL1) มีการให้ความสนใจน้อยกว่ามากกับศักยภาพของไซโตไคน์ภายในนิวเคลียร์นี้ในการปรับการถอดรหัสในเซลล์สตรอมมอลที่อาศัยเนื้อเยื่อ และความสำคัญเชิงหน้าที่ของ IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ส่วนใหญ่ยังไม่ทราบ² ที่นี่ เรารวมการวิเคราะห์การอุดตันของท่อไตข้างเดียวในร่างกาย กับการวิเคราะห์ไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ในหลอดทดลอง เพื่อเปิดเผยบทบาทใหม่สำหรับ IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)เป็นตัวยับยั้งการสะสมเมทริกซ์ระหว่างเซลล์-นอกเซลล์ ข้อสรุปนี้มาจากการสังเกตว่าการตอบสนองต่อการเกิดพังผืดในระยะแรกได้รับการขยายใน IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)-หนูขาดแต่ไม่ได้โดยการทำให้เป็นกลาง IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)แอนติบอดีที่ให้กับหนูป่าและสังเกตการพร่องของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ในไฟโบรบลาสต์ที่ผิวหนังของมนุษย์เพิ่มการแสดงออกของส่วนประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์และไฟโบรบลาสต์ที่ถูกกระตุ้นแบบเบ้ไปสู่ฟีโนไทป์ของ myofibroblastic ที่เป็นต้นแบบ

การแปลนิวเคลียร์ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)มีการสังเกตทั้งในเซลล์ในช่องว่างระหว่างไตที่เป็นผลที่ตามมาของการอุดตันของท่อไตพัฒนาเป็น a-SMA บวก myofibroblasts และในไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ปฐมภูมิที่สัมผัสกับสิ่งเร้า profibrotic นอกจากนี้ การถอดรหัสคอลลาเจนที่เพิ่มขึ้นยังพบใน IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)-พบหนูที่บกพร่องทั้งในหนูป่าที่ได้รับ IL ที่ทำให้เป็นกลาง-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)แอนติบอดีหรือในหนูที่ขาด ST2- ซึ่งบ่งชี้ว่า IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ลดการแสดงออกของส่วนประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์ผ่านฟังก์ชันนิวเคลียร์ เราจึงเสนอว่า IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ออกแรงทำงานของนิวเคลียส homeostatic ที่ใช้งานอยู่ในไฟโบรบลาสต์ที่ปกป้องโฮสต์จากการตอบสนองที่ไม่สมควร ในลักษณะนี้ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ที่เกิดจากสภาพแวดล้อมการอักเสบอาจทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งตามธรรมชาติของยีน profibrotic ซึ่งดูเหมือนว่าจะถูกเร่งโดยการปรากฏตัวของ pro-fibrotic cytokines เช่น TGF- แบบจำลองนี้มีความสัมพันธ์กันเป็นอย่างดีกับข้อสังเกตล่าสุดที่ว่านิวเคลียร์แต่ไม่ใช่นอกเซลล์ อิลลินอยส์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33) ให้ผลดีต่อการหายของบาดแผลในหนูทดลอง โดยการยับยั้งการทำงานของ NFkB ใน keratinocytes และจำกัดการอักเสบที่มากเกินไป

การเพิ่มขึ้นในช่วงต้นของคอลลาเจนและยีนเมทริกซ์นอกเซลล์ไม่ได้แปลว่าเพิ่มขึ้นพังผืดการพัฒนาในรูปแบบ UUO คำอธิบายที่น่าจะเป็นไปได้สำหรับความคลาดเคลื่อนที่เห็นได้ชัดนี้อาจเป็นไปได้ว่าความกดดันที่ไม่หยุดยั้งและความเสียหายของเนื้อเยื่อที่ตามมาซึ่งเกิดจากการอุดตันของท่อไตโดยสมบูรณ์นั้นแรงพอที่จะแทนที่กลไกสภาวะสมดุลที่กระทำโดย IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33). เมื่อพิจารณาถึงลักษณะที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ของ UUO และผลกระทบที่ตามมาต่อการทำงานของไต อาจไม่น่าแปลกใจเลย เราควรพิจารณาด้วยว่าความเครียดและความเสียหายของเซลล์ที่เกิดจาก UUO ในเวลาต่อมาอาจเป็นสื่อกลางในการปลดปล่อย IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)สู่อวกาศนอกเซลล์713 ลดการสะสมในนิวเคลียสและอาจสำคัญกว่านั้นคือทำให้สามารถส่งสัญญาณโปรไฟโบรติกผ่านตัวรับ ST2L ได้ อันที่จริง มีการรายงานบทบาทโปรไฟโบรติกสำหรับการส่งสัญญาณ IL-33-ST2L ในหลายอวัยวะ รวมถึงไต อย่างไรก็ตาม เราไม่ได้สังเกตหลักฐานใดๆ เกี่ยวกับบทบาทการก่อพังผืดของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ในระบบของเราแม้ในความพยายามที่จะทำซ้ำเงื่อนไขการทดลองที่แน่นอนซึ่งเคยใช้เพื่อแสดงปรากฏการณ์นี้

การแสดงออกทางนิวเคลียร์ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ในไฟโบรบลาสต์ถูกเหนี่ยวนำโดยการกระตุ้นการอักเสบ 8.19 และการทดลองการรักษาบาดแผลเปิดเผยว่าการเหนี่ยวนำนี้สัมพันธ์กับสถานะการกระตุ้นเซลล์ในระยะเริ่มต้น ผลกระทบของนิวเคลียร์ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ดังนั้นจึงไม่น่าจะใช้กับไฟโบรบลาสต์ที่นิ่ง แต่อยู่ในระยะกลางของการกระตุ้น การสังเกตของเราว่าการพร่องของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)เสริมการแสดงออกขององค์ประกอบเมทริกซ์นอกเซลล์เช่น COL5Al และ TGLN แต่ลดการแสดงออกของ proinflammatory cytokine IL6 และ chemokines CXCL8, CCL7 และ CCL8 บ่งชี้ว่าแบบจำลองเสนอความแตกต่างระหว่างการอักเสบ (ILd-a-SMA) และ myofibroblastic (IL6 degree "a -SMA-2）ฟีโนไทป์ไฟโบรบลาสติกในมะเร็งตับอ่อน2 อาจมีความเกี่ยวข้องสูงเช่นกันเมื่อพิจารณาถึงหน้าที่ทางนิวเคลียร์ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ใน myofibroblasts ที่เพาะเลี้ยง ควรพิจารณาถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อการอักเสบของเนื้อเยื่อเมื่อพิจารณาถึงผลกระทบโดยรวมของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)- ขาดพังผืดการพัฒนา. การอักเสบเป็นตัวการสำคัญสำหรับพังผืด. และอย่างน้อยในปอด การหลั่งไฟโบรบลาสต์ของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น CCL8 มีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของพังผืด ดังนั้นจึงไม่สามารถสรุปได้โดยอัตโนมัติว่าอคติต่อฟีโนไทป์ของไฟโบรบลาสติกอักเสบยับยั้งการพัฒนาในระยะยาวของพังผืด.

การค้นพบของเราจากการเพาะเลี้ยงเซลล์บ่งชี้ว่า เมื่อเวลาผ่านไป ไมโอไฟโบรบลาสต์ที่ถูกแปลงอย่างสมบูรณ์อาจปรับลด IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33). แม้ว่าอิลลินอยส์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ถูกปรับลดในวัฒนธรรมไฟโบรบลาสต์ด้วยการสัมผัสกับ TGF-B เป็นเวลานาน ผลกระทบของ IL-33-การพร่องยังคงมีอยู่ น่าจะเป็นเพราะสัดส่วนที่สูงขึ้นของ myofibroblasts ที่มีความแตกต่างอย่างเต็มที่ในวัฒนธรรม การสังเกตนี้ยังสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าผลกระทบของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)เกิดจากการมอดูเลตของการแปลงฟีโนไทป์มากกว่าผ่านการโต้ตอบภายในเซลล์โดยตรงที่ยับยั้งการส่งสัญญาณโปรไฟโบรติก

การทดลองในอนาคตควรได้รับการออกแบบเพื่อตรวจสอบผลกระทบของ IL นิวเคลียร์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ทำหน้าที่ในไฟโบรบลาสต์ภายใต้สภาวะต่างๆ และเพื่อระบุกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง วิธีการที่น่าสนใจมากคือการทำแผนที่บริเวณโครมาตินที่ถูกครอบครองโดย I-33 ในไฟโบรบลาสต์ที่ถูกกระตุ้นโดยโครมาตินอิมมูโนพรีซิเพตเทชันที่ตามด้วยการจัดลำดับเชิงลึกและเพื่อระบุคู่ปฏิสัมพันธ์โดยอิมมูโนพรีซิเพตเทชันและแมสสเปกโตรเมตรี อีกวิธีหนึ่งคือการทำโปรไฟล์การถอดรหัสเซลล์เดียว ในบริบทนี้ ยังสมควรที่จะกล่าวถึงว่าข้อมูลของหนูในร่างกายของเราได้รับการเสริมด้วยการทดลองในหลอดทดลองในไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ เนื่องจากเราไม่สามารถเพาะเลี้ยงเซลล์เบื้องต้นจากไตของมนุษย์ได้ง่ายๆ เราจึงจัดลำดับความสำคัญของความเกี่ยวข้องกับความเร็วที่สนใจมากกว่าความเกี่ยวข้องกับอวัยวะที่สนใจในการเลือกสำรวจและขยายข้อมูลภายในร่างกายในรูปแบบกลไกในหลอดทดลอง

การค้นพบที่รวมกันของเราทำให้อยากเสนอแบบจำลองที่การกระตุ้นเซลล์ mesenchymal/fibroblastic ที่เกิดจากความเสียหายของเนื้อเยื่อทำให้เกิดฟีโนไทป์ไฟโบรบลาสติกระดับกลางที่มีการแสดงออกของ IL นิวเคลียร์สูง-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)และที่สำคัญอักเสบคุณสมบัติ. ในกรณีที่ไม่มีความเสียหายต่อเนื้อเยื่อเพิ่มเติม IL นิวเคลียร์นี้-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)อาจทำหน้าที่ยับยั้งการเปลี่ยนสภาพอย่างสมบูรณ์ไปเป็นฟีโนไทป์ myofibroblastic ที่ผลิตเมทริกซ์นอกเซลล์ ซึ่งจะช่วยป้องกันการเกิดแผลเป็นมากเกินไปและรักษาการทำงานของอวัยวะไว้ อย่างไรก็ตาม หากสิ่งเร้าที่สร้างความเสียหายยังคงมีอยู่ เช่นเดียวกับใน UUO หน้าที่ในการป้องกันของ IL{{2} }(อินเทอร์ลิวกิน-33)ถูกแทนที่ และ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)อาจถูกหลั่งออกมาจากระดับไฟโบรบลาสต์ที่ถูกกระตุ้นเพื่อออกแรงกระตุ้นการเกิดพังผืดผ่านการกระตุ้น ST2 ในบริบทนี้ การแทรกแซงทางเภสัชวิทยามุ่งเป้าไปที่ IL นอกเซลล์-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)และด้วยเหตุนี้การขัดขวางสัญญาณโปรการอักเสบและโปรไฟโบรติกของแกน IL-33-ST2L อาจเป็นประโยชน์ในการบำบัดโรคที่มีการอักเสบและโรคไฟโบรติก

อ้างอิง

1.แรงกิ้น,ALet al.IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)กระตุ้นให้ฉัน-13-ขึ้นกับผิวหนังพังผืด.. อิมมูนอล.184,1526-1535 (2010).

2.McHedlidze, T.et al.อินเตอร์ลิวกิน-33เซลล์น้ำเหลืองโดยธรรมชาติขึ้นอยู่กับตับพังผืด. ภูมิคุ้มกัน 39,357-371(2013).

3. Wynn, TA&Ramalingam, TR กลไกของพังผืด: การแปลการรักษาโรคไฟโบรติก. เมด 181028-1040 (2012)

4. Chen, W. Y et al Upregulation ของอินเตอร์ลิวกิน-33ในการบาดเจ็บของไตอุดกั้น ชีวเคมี.ชีวฟิสิกส์. Res.Commun.473,1026-1032 (2016).

5. Liang, H.et al.อินเทอร์ลิวกิน-33การส่งสัญญาณมีส่วนทำให้ไตพังผืดกำลังติดตาม ischemia-reperfusion.Eur.J.Pharmacol.812,18-27 (2017)

6. Kuchler, Amet al. นิวเคลียร์อินเตอร์ลิวกิน-33โดยทั่วไปจะแสดงออกมาใน endothelium ที่พักผ่อน แต่จะสูญเสียไปอย่างรวดเร็วเมื่อมีการกระตุ้นการสร้างเส้นเลือดใหม่หรือการอักเสบ เป็น. จ. ปทุม.173,1229-1242 (2551).

7. Cayrol, C. & Girard, J, P, The IL-1-เหมือน cytokine IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)ถูกปิดใช้งานหลังจากการสุกโดย caspase-1 Proc. แนท. อคาเด วิทย์ สหรัฐอเมริกา 106,9021-9026(2552).

8. Sponheim, J.et al. โรคลำไส้อักเสบที่เกี่ยวข้องอินเตอร์ลิวกิน-33ถูกแสดงออกเป็นพิเศษใน myofibroblasts ที่เกี่ยวข้องกับการเป็นแผล เป็น. I. Pathol.177,2804-2815 (2010).

9. Sundnes, O.et al. การแสดงออกของผิวหนังและการควบคุมของอินเตอร์ลิวกิน-33ระหว่างสภาวะสมดุลและการอักเสบ: ความแตกต่างของสายพันธุ์ที่แข็งแกร่ง เจ. อินเวสติก. เดอร์มาทอล.135,1771-1780(2015).

10. Roussel, L. , Erard, M. , Cayrol, C.& Girard, JP Molecular mimicry ระหว่าง Ⅱ-33 และ KSHV สำหรับยึดติดกับโครมาตินผ่านกระเป๋า H2A-H2Bacidic EMBO Rep. 9, {{6 }}(2008).

11. อาลี S.et al. ไซโตไคน์ IL ที่มีฟังก์ชันคู่-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)โต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัส NF-kappaB เพื่อลดการถอดรหัสยีนที่กระตุ้นด้วย NF-kappaB เจ. อิมมูนอล. 187, 1609-1616 (2011).

12. Shao, D.et al. นิวเคลียร์ I-33 ควบคุมตัวรับ ST2 ที่ละลายได้และการแสดงออกของ IL-6 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดแดงปฐมภูมิของมนุษย์และลดลงในภาวะความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอดไม่ทราบสาเหตุ ชีวเคมี.ชีวฟิสิกส์. Res Commun.451,8-14 (2014).

13. Bessa, J.et al. การเปลี่ยนแปลงการแปล subcellular ของ IL-33(อินเทอร์ลิวกิน-33)นำไปสู่การอักเสบที่ไม่ร้ายแรงถึงตาย J.Autoimmun.55,33-41(2014).

14.Lynch, MD& Watt,FMFbroblast heterogeneity:ผลกระทบต่อโรคในมนุษย์. Clin.Investig.128,26-35 (2018).

15. Pakshir, P.& Hinz, B.The big five inพังผืด: มาโครฟาจ ไมโอไฟโบรบลาสต์ เมทริกซ์ กลศาสตร์ และการสื่อสารที่ผิดพลาด Matrix Biol 68-69,81-93(2018).

บันทึก:ข้างต้นไม่ใช่รายการอ้างอิงทั้งหมด