ความผิดปกติของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับยีนของไมโตคอนเดรีย
Jun 28, 2024
เชิงนามธรรม
ความเป็นมา: ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา หลักฐานที่รวบรวมชี้ให้เห็นว่ามีความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างยีนกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการพัฒนาของความผิดปกติของระบบประสาทหลายอย่าง
ความสัมพันธ์ระหว่างไมโตคอนเดรียและความทรงจำได้รับความสนใจอย่างมาก ไมโตคอนเดรียเป็นโรงงานผลิตพลังงานภายในเซลล์ที่มีหน้าที่ในการสังเคราะห์พลังงานที่เซลล์ต้องการ ทุกเซลล์ในร่างกายมนุษย์ประกอบด้วยไมโตคอนเดรีย รวมถึงเซลล์ประสาทและเซลล์สมอง ความสัมพันธ์ระหว่างไมโตคอนเดรียและความจำของสมองได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง และการศึกษาพบว่ามีความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดและสำคัญระหว่างทั้งสอง
การศึกษาพบว่าการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรียอาจส่งผลต่อการจัดหาพลังงานของเซลล์สมองและเซลล์ประสาท ดังนั้นเมื่อการทำงานของไมโตคอนเดรียลดลง ความสามารถของสมองและเซลล์ประสาทในการประมวลผลข้อมูลก็จะลดลงด้วย ซึ่งจะทำให้สูญเสียความทรงจำและความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ
อย่างไรก็ตาม เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญของไมโตคอนเดรียต่อร่างกายมนุษย์ นักวิจัยจำนวนมากได้เริ่มพัฒนาวิธีการปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย วิธีการเหล่านี้ขึ้นอยู่กับการปรับปรุงวิถีชีวิต เช่น การรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพและการออกกำลังกาย ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการป้องกันหรือฟื้นฟูความเสียหายต่อการทำงานของไมโตคอนเดรียในระยะแรก
นอกจากนี้ไซโตไคน์และสารต้านอนุมูลอิสระบางชนิดยังสามารถเสริมการทำงานของไมโตคอนเดรียได้อีกด้วย ตัวอย่างเช่น ไซโตไคน์ เช่น วิตามินซี วิตามินอี แคโรทีนอยด์ ฯลฯ สามารถมีบทบาทในการป้องกันไมโตคอนเดรีย และเพิ่มระดับสารต้านอนุมูลอิสระในไมโตคอนเดรีย สิ่งเหล่านี้ช่วยป้องกันความเสียหายของไมโตคอนเดรีย เพิ่มความต้องการพลังงานของเซลล์สมอง และปรับปรุงความจำของผู้คน
โดยสรุป มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างไมโตคอนเดรียกับความทรงจำของมนุษย์จริงๆ ดังนั้นเราจึงควรใช้มาตรการอย่างจริงจังเพื่อปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียและรักษาวิถีชีวิตที่ดีเพื่อปรับปรุงการจัดหาพลังงานและความจำของเซลล์สมอง จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเพราะยังสามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทได้ เช่น การเพิ่มระดับอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง
คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง
ข้อความหลัก: การศึกษาเชิงโครงสร้างและการทำงานล่าสุดที่เกี่ยวข้องกับยีนไมโตคอนเดรียแสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียอาจนำไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การศึกษาหลายชิ้นเกี่ยวกับแบบจำลองสัตว์ของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทและยีนไมโตคอนเดรียได้ให้หลักฐานที่น่าสนใจว่าไมโตคอนเดรียเกี่ยวข้องกับการเริ่มต้น เช่นเดียวกับการลุกลามของโรค เช่น โรคพาร์กินสัน (PD) โรคอัลไซเมอร์ (AD) โรคฮันติงตัน (HD) และภาวะผิดปกติของฟรีดไรช์ ( เอฟเอ)
สรุป: ในการทบทวนฉบับย่อนี้ เราได้พูดคุยถึงสาเหตุและการเกิดโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง ซึ่งเป็นรากฐานของยีนไมโตคอนเดรียในการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรค
คำสำคัญ: ยีนไมโตคอนเดรีย โรคพาร์กินสัน โรคอัลไซเมอร์ โรคฮันติงตัน การกลายพันธุ์ การสูญเสียของฟรีดริช
พื้นหลัง
ไมโตคอนเดรียเป็นพันธมิตรกับการก่อตัวของอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ผ่านกระบวนการออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น อย่างไรก็ตาม ไมโตคอนเดรียยังมีส่วนร่วมในการทำงานของเซลล์ที่จำเป็นหลายอย่าง เช่น เหล็กและแคลเซียมโฮมโอสเตซิส สเตียรอยด์ ไพริมิดีน และการสังเคราะห์ฮีม [1, 2] ไมโตคอนเดรียมีทั้งเยื่อหุ้มชั้นในและเยื่อหุ้มชั้นนอก ซึ่งสามารถซึมผ่านไอออนที่มีประจุได้ รวมถึงโมเลกุลอื่นๆ ทั้งหมดด้วย
กระบวนการสร้าง ATP เกิดขึ้นที่เยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรียผ่านการบริจาคอิเล็กตรอนโดยนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD) หรือฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (FAD) เทียบเท่าซึ่งเกิดจากวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) กระบวนการนี้เรียกว่าเป็นระบบขนส่งอิเล็กตรอน [3, 4] DNA ของไมโตคอนเดรีย (mtDNA) เกี่ยวข้องกับโครงสร้างทรงกลมของคู่เบส 569, 16 คู่ ซึ่งออกฤทธิ์ในการสังเคราะห์โปรตีนและกรดไรโบนิวคลีอิกของไมโตคอนเดรีย (RNS) mtDNA นี้เข้ารหัสโพลีเปปไทด์ 13 รายการ, ไรโบโซม RNA 22 รายการ และ RNA การถ่ายโอน 22 รายการ ซึ่งทั้งหมดนี้มีความสำคัญต่อการสร้าง ATP และการขนส่งอิเล็กตรอน ซึ่งส่งผลต่อสรีรวิทยาของเซลล์ปกติ
มีโรคของมนุษย์หลายชนิดที่มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับยีนไมโตคอนเดรียที่กลายพันธุ์ [5–8] ความเสียหายจากออกซิเดชันและความผิดปกติที่ตามมาเกิดขึ้นกับไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นที่รู้กันว่าเป็นจุดสำคัญของการสร้างอนุมูลอิสระในเซลล์ [9] จีโนมของไมโตคอนเดรีย (mtDNA) มีความไวต่อความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับ DNA นิวเคลียร์ [10] เนื่องจากกลไกการป้องกันในเซลล์ลดลง ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นจึงเกิดขึ้นและทำลายกรดนิวคลีอิก หาก DNA ที่เสียหายไม่ได้รับการซ่อมแซม จะถือว่าเป็นการจำลอง DNA ของสารก่อกลายพันธุ์สูง [11]
พันธุศาสตร์ไมโตคอนเดรียขั้นพื้นฐาน
เป็นที่ทราบกันดีว่าไมโตคอนเดรียมีส่วนทำให้เกิดการแก่ชราและการเสื่อมของระบบประสาทผ่านการสะสมของการกลายพันธุ์ของ mtDNA และการสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS)[12] การผลิต ROS ที่มากเกินไปจะกระตุ้นโมเลกุลการส่งสัญญาณหลายชนิดที่ควบคุมวิถีการตายของเซลล์ไมโตคอนเดรียภายนอก ในทำนองเดียวกัน ความผิดปกติของ mtDNA สามารถเกิดขึ้นได้จากโมเลกุลการส่งสัญญาณจำนวนมากที่ถูกควบคุมโดยยีนนิวเคลียร์และปัจจัยภายในที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญในไมโตคอนเดรีย ดังนั้นจึงสันนิษฐานว่า mtDNA เชื่อมโยงโดยตรงกับวิถีการส่งสัญญาณนิวเคลียร์ จึงสามารถส่งผลต่อกระบวนการชราและภาวะเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องได้ [13, 14] จากภูมิหลังนี้ การทบทวนนี้จึงสรุปพยาธิสรีรวิทยาที่เป็นไปได้ของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับยีนกลายพันธุ์ ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคพาร์กินสัน (PD) โรคอัลไซเมอร์ (AD) ความผิดปกติของฟรีดริช (FRDA) และโรคฮันติงตัน (HD)
ข้อความหลัก
ยีนไมโตคอนเดรียในความผิดปกติของระบบประสาทที่สำคัญ
โรคพาร์กินสัน (PD)
โรคพาร์กินสันเป็นโรคที่ลุกลามและพบได้บ่อยที่สุด โดยมีลักษณะทางคลินิกบางอย่าง เช่น bradykinesia อาการแข็งเกร็ง อาการสั่น และอาการบางอย่างที่ไม่ใช่การเคลื่อนไหว เช่น อาการซึมเศร้า การไม่แยแส และความผิดปกติของการนอนหลับ [15] เมื่อเร็ว ๆ นี้ รายงานหลายฉบับแสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของยีนไมโตคอนเดรียในการเกิดโรคของ PD
ซินนิวคลินอัลฟา (SNCA)
SNCA เข้ารหัสสำหรับ -Synuclein ( -Syn) ซึ่งเป็นโพลีเปปไทด์ขนาดเล็กที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 140 ตัว แม้ว่าบทบาทของมันจะไม่ถูกค้นพบ แต่ก็พบว่ามันเป็นสื่อกลางในการปลดปล่อยสารสื่อประสาทที่ปลายพรีไซแนปติกและมีอันตรกิริยากับเยื่อหุ้มของออร์แกเนลล์ รวมถึงไมโตคอนเดรีย สิ่งที่น่าสนใจคือ -Syn ได้แสดงให้เห็นถึงอิทธิพลต่อโครงสร้างของไมโตคอนเดรียและหน้าที่ของมัน[16] ในขั้นต้น -Syn มีความเกี่ยวข้องกับ PD ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของร่างกายของ Lewy [17]
ระดับของไวด์ไทป์ (WT) -Syn ที่สูงขึ้นในระดับที่มากขึ้น นำไปสู่การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับ PD เช่น E46K, H50Q และ A53T ซึ่งชักนำให้เกิดการแตกตัวของไมโตคอนเดรียในสิ่งมีชีวิต และในหลอดทดลอง และการก่อรูปของสปีชีส์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) นอกจากนี้ -Syn ยังถูกจำกัดอยู่ในเยื่อที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย (MAM) ซึ่งเป็นโครงสร้างพิเศษที่ก่อให้เกิดส่วนต่อประสานระหว่างโครงร่างของทีมิโตคอนเดรีย-เอนโดพลาสมิก (ER) และมีความสำคัญต่อการควบคุมการตายของเซลล์และการส่งสัญญาณ Ca2+ พบว่าการกลายพันธุ์ -Syn ลดการจับกับ MAM และระดับความสูงในการกระจายตัวของไมโตคอนเดรีย ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทของ -Syn ในการควบคุมสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรีย [18, 19] การกลายพันธุ์ -Syn ได้รับการรายงานว่าเป็นสาเหตุของการแยกไมโตคอนเดรียและ ER ที่ MAM ซึ่ง บั่นทอนการแลกเปลี่ยน Ca2+ และลดการสร้าง ATP ในไมโตคอนเดรีย [20]
นอกจากนี้ การศึกษาล่าสุดได้รายงานว่า -Synalso ส่งผลต่อการสร้างไบโอเจนของไมโตคอนเดรียผ่าน peroxisomeproliferator-active receptor gamma coactivator 1- (PGC1 ) [21] ดังนั้น การบำบัดเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคที่มี A53T พร้อมด้วยสารพิษจากไมโตคอนเดรีย เช่น S-ไนโตรซิเลชันของปัจจัยการถอดรหัส ปัจจัยเสริมปัจจัยที่จำเพาะต่อเซลล์กล้ามเนื้อ 2C (MEF2C) นำไปสู่การลดการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียของไมโตคอนเดรียผ่านการปรับลด PGC1 [22] -การรวมตัวของไซนิวคลินเป็นลักษณะเฉพาะทางพยาธิวิทยาที่พบได้ทั่วไปใน PD เช่นเดียวกับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ เช่น ภาวะสมองเสื่อมที่มี Lewy bodies (DLB) และหลายระบบลีบ (MSA) ซึ่งเรียกรวมกันว่า" -synucleinopathies" [22]
ไคเนสซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีน 2 (LRRK2)
ในมนุษย์ ยีน LRRK2 จะเข้ารหัสไคเนส 2 ซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีน (LRRK2) ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าแมนดาริน และ PARK8 เป็นเอนไซม์ไคเนส [23, 24] การกลายพันธุ์ใน LRRK2 ทำให้เกิด PD ชนิดเด่นที่แทรกซึมของออโตโซมและเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ PD ในครอบครัว LRRK2 เป็นโปรตีนไคเนสชนิดหนึ่งที่มีฟังก์ชันการทำงานหลากหลาย และการกลายพันธุ์ของ LRRK2 ออกฤทธิ์ในการทำให้เกิดโรคโดยยกระดับกิจกรรมไคเนส LRRK2 กลายพันธุ์อาจมีส่วนช่วยในการยกระดับสารพิษของไมโตคอนเดรีย การผลิต ROS และข้อบกพร่องในการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย ดังแสดงในรูปที่ 1 [22, 25] นอกจากนี้ การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสทั่วไป 2877510G → A นำไปสู่ PD ที่ไม่ทราบสาเหตุ การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสนี้นำไปสู่การก่อตัวของไกลซีนไปเป็นการทดแทนกรดอะมิโนซีรีนที่ codon 2019 (Gly2019Ser) [22]
โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเรียงลำดับโปรตีน Vacuolar 35 (VPS35)
ความสัมพันธ์ระหว่าง VPS35 และ PD ถูกพบเป็นครั้งแรกในกลุ่ม PD ของยุโรปที่มีประวัติของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomaldominant [26–28] บทบาทสำคัญของ VPS35 ในไมโตคอนเดรียคือการควบคุมไดนามิกของไมโตคอนเดรียผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับไมโตคอนเดรียฟิวชัน/โปรตีนฟิชชัน การศึกษาหลายชิ้นรายงานว่าการกลายพันธุ์ใน VPS35 สามารถกระตุ้นให้เกิดการแตกตัวของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท [29, 30] นอกเหนือจากนี้ มีรายงานว่าการทำงานร่วมกันที่เพิ่มขึ้นของโปรตีนคล้ายไดนามิน (DLP) 1 กับการกลายพันธุ์ของ VPS35 สนับสนุนการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย DLP1 เชิงซ้อนผ่านไมโตคอนเดรียที่ได้มาจากตุ่มซึ่งขึ้นอยู่กับการค้าของคอมเพล็กซ์ต่าง ๆ ไปเป็นไลโซโซมเพื่อการย่อยสลาย สิ่งที่น่าสนใจคือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นยกระดับอันตรกิริยาของ VPS35-DLP1 ซึ่งสังเกตได้ว่าจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วย PD ประปราย [30]
โดเมนขดขดขดเกลียวขด 2 (CHCHD2)
เมื่อเร็ว ๆ นี้มีรายงานว่าการกลายพันธุ์ของ CHCHD2 ทำให้เกิดการเริ่มมีอาการล่าช้า PD ที่โดดเด่นใน autosomal ในสามครอบครัวของญี่ปุ่น [31] โปรตีนระหว่างเยื่อหุ้มเซลล์ของไมโตคอนเดรีย CHCHD2 แสดงการทำงานของนิวเคลียสและไมโตคอนเดรีย ในสภาวะปกติ CHCHD2 ถูกผูกไว้กับ mitochondrial complex IV และการกลายพันธุ์ของ CHCHD2 ได้แสดงให้เห็นการลดลงของ mitochondrial complex IVactivity ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระจายตัวของ mitochondrial และเพิ่มการผลิต ROS [32, 33] สิ่งที่น่าสนใจคือพบว่า CHCHD2 มีการย้ายตำแหน่งในนิวเคลียสและทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสภายใต้สภาวะความเครียด นอกจากนี้ แบบจำลองหลายแบบจำลองที่แสดงการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับ PD ยังแสดงให้เห็นความผิดปกติทางชีวเคมีและโครงสร้างไมโตคอนเดรียที่นำไปสู่ความผิดปกติของมอเตอร์และการสร้างสารโดปามีนเนอร์จิก CHCHD2 กลายพันธุ์นำไปสู่การด้อยค่าของการทำงานของไมโตคอนเดรียซึ่งส่งผลให้เกิดการลุกลามของ PD [34]
ยีนโปรตีนพาร์กิน (PARK2)
โปรตีนพาร์กินในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีน PARK2 การกลายพันธุ์ในยีน PARK2 ทำให้เกิดโรคพาร์กินสัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคพาร์กินสันในเด็กและเยาวชนแบบถอย autosomal Parkin คือ Cytosolic E3 ubiquitin ligase Targetproteins สำหรับการย่อยสลายโปรตีโอโซมอลนั้นแพร่หลายโดย Parkin [35, 36] Parkin มีบทบาทสำคัญในการรักษาไมโตคอนเดรียให้แข็งแรงโดยควบคุมการสร้างทางชีวภาพและการย่อยสลายผ่านไมโทฟาจี [36] การกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายออกจากไมโตคอนเดรียพูลที่มีสุขภาพดีช่วยให้พวกมันย่อยสลายผ่านวิถีไลโซโซมของการกินอัตโนมัติโดยกระบวนการของไมโทกินี Parkin ยังเป็นที่รู้จักกันในการควบคุมการควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรีย polby ไมโตคอนเดรียไบโอเจเนซิส [37] ในสภาวะปกติ มันจะขัดขวางการสลายตัวของสารตั้งต้นปฏิสัมพันธ์ของพาร์กิน (PARIS) ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการถอดเสียงของการโยกย้ายนิวเคลียร์ของ PGC1 และยีนที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย [38] ดังนั้นการสูญเสียฟังก์ชัน Parkin ช่วยให้ PARIS สามารถสะสมและยับยั้งการสร้างไมโตคอนเดรียซึ่งส่งผลให้เกิดข้อบกพร่องในการทำงานของไมโตคอนเดรีย
ไคเนส 1 ที่เกิดจาก PTEN (PINK1)
การกลายพันธุ์ใน PINK1 เป็นสาเหตุทั่วไปของ autosomal recessive PD ที่เริ่มมีอาการ PINK1 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการปรับสมดุลของไมโตคอนเดรียสภาวะสมดุล ช่วยลดลักษณะทางชีววิทยาของยลหลายประการ รวมถึงสัณฐานวิทยา การย่อยสลาย และการค้ามนุษย์ [39–41] บทบาทที่มีการรายงานอย่างกว้างขวางที่สุดของ PINK1 อยู่ในไมโตคอนเดรียไมโตคอนเดรีย ซึ่งส่งเสริมการกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายโดยการเปิดใช้งานและการสรรหา Parkin [42] PINK1 เปิดใช้งาน Parkin ด้วยสองกลไก: (1) การเปิดใช้งานทรานส์โดยฟอสโฟรีเลชั่นของ ubiquitin ที่ S65 และจับกับ Parkin เพิ่มเติมและ (2) Parkinphosphorylation โดยตรงที่ S65 การสูญเสีย PINK1 ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในหนู แบบจำลองเซลล์ และแมลงหวี่ [41] สิ่งเหล่านี้ส่งผลให้สูญเสียไมโทฟาจีของ PINK1 เป็นหลัก โปรตีน PINK1 กลายพันธุ์นำไปสู่การพัฒนาโปรตีนที่พับไม่ถูกต้องในไมโตคอนเดรีย พบการกลายพันธุ์ในโดเมน threonine/serine kinase ของ PINK1 ในผู้ป่วยพาร์กินสัน มีงานวิจัยหลายชิ้นรายงานว่า PINK1 เป็นตำแหน่งของไมโตคอนเดรีย และอาจแสดงผลในการป้องกันเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากการกลายพันธุ์ ซึ่งนำไปสู่ความไวต่อความเครียดของเซลล์เพิ่มขึ้น สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์โดยตรงระหว่างการเกิดโรคของ PD และไมโตคอนเดรีย [39]
ATPase ไอออนบวกที่ขนส่ง 13A2 (ATP13A2)
เอนไซม์ที่พบในมนุษย์ ซึ่งน่าจะขนส่งแคตไอออน ATPase 13A2 ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการขนส่งแคตไอออนของโลหะทรานซิชันชนิดไดวาเลนต์ [44] MutantATP13A2 ทำให้เกิดกลุ่มอาการ Kufor-Rakeb (KRS) เป็น PD ที่เริ่มมีอาการในเด็กและเยาวชนแบบถอยแบบ anautosomal [45] การทำงานของ ATP13A2 ไมโตคอนเดรียได้รับการยอมรับเป็นครั้งแรกในความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในไฟโบรบลาสต์ผิวหนังที่ได้รับจากผู้ป่วย KRS [46] การศึกษาหลายชิ้นยังได้รายงานด้วยว่าแบบจำลองที่บกพร่องของ ATP13A2- แสดงให้เห็นถึงความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การผลิต ATP ที่ลดลง การผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น และการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้นดังแสดงในรูปที่ 1 นอกจากนี้ การลดการควบคุมของเมตาบอลิซึมของ Zn2+ ยังนำไปสู่ความผิดปกติของไลโซโซม ซึ่ง นำไปสู่ความบกพร่องของไมโทแฟกซีมากขึ้น นี่แสดงให้เห็นว่าวิถีทางที่เกี่ยวข้องเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของ PD [47, 48]
โรคอัลไซเมอร์ (AD)
โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบได้บ่อยมากและเป็นภาวะสมองเสื่อมรูปแบบหนึ่งของผู้สูงวัย [49] อุบัติการณ์เพิ่มขึ้นตามอายุ ดังนั้นจึงเป็นปัญหาด้านสาธารณสุขที่สำคัญ ในช่วงปลายของ AD จะสังเกตเห็นการสูญเสียความทรงจำอย่างรุนแรงและการเสื่อมของระบบประสาทอย่างรุนแรงอย่างเห็นได้ชัด [50]
สารตั้งต้นโปรตีนอะไมลอยด์ (APP)
APP โปรตีนโบราณที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้เป็นอย่างดีเป็นสารตั้งต้นที่ผลิตอะไมลอยด์เบต้า (A ) ซึ่งเป็นโพลีเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโนตกค้าง 37 ถึง 49 ตัว ในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ พบว่ามีรูปแบบ amyloid fibrillar ของ A ซึ่งเป็นแผ่นอะไมลอยด์ [51] การกลายพันธุ์ในยีน APP ทำให้เกิดความอ่อนแอในครอบครัวต่อโรคอัลไซเมอร์ มีรายงานว่าการทำซ้ำ APP หรือการกลายพันธุ์ของ APP ที่อยู่รอบบริเวณรอยแยกทำให้การผลิตสายพันธุ์ A เพิ่มขึ้นโดยรวม ซึ่งเป็นสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะเริ่มแรก (EOAD) [51]
พรีเซนิลิน
Presenilin ซึ่งเป็นองค์ประกอบย่อยของ -secretase มีหน้าที่ในการตัด APP A -secretase สามารถสกัดกั้น APP ได้หลายจุดภายในโปรตีน ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของ A ที่มีความยาวต่างกันเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ กรดอะมิโนยาว 40 และ 42 ตัว[52, 53] มีรายงานว่า A 42 มีโอกาสสร้างแผ่นโลหะในสมองมากกว่า A 40 พรีเซนิลลินกลายพันธุ์ทำให้อัตราส่วนการผลิต A 42 เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับ A 40 การกลายพันธุ์นี้ยังส่งผลให้อะไมลอยด์ที่ได้จากโปรตีนของสารตั้งต้นอะไมลอยด์ลดลง -การสร้างเปปไทด์ [54] การสูญเสียการทำงานของอินพรีเซนิลินทำให้เกิดการย่อยสลายอะไมลอยด์เปปไทด์ที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งมีส่วนทำให้สมองมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น และดังนั้นจึงกลายเป็นสาเหตุของ EOAD [55]
เอวา II16390
จีโนมไมโตคอนเดรียของมนุษย์ประกอบด้วย AvaII ในภูมิภาคที่ไม่มีการเข้ารหัส มีการตรวจสอบความถี่ของ AvaII16390 ในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ [50] การวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอของ AvaII16390 แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในลำดับคือการกลายพันธุ์ของการเปลี่ยนจาก C เป็น T ที่ตำแหน่ง 5 ของไซต์ AvaII [56] ความถี่ที่เพิ่มขึ้นของ AvaII16390 ในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์อาจทำให้เกิดอนุมูลอิสระ การศึกษาบางชิ้นพบว่าไม่มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างอายุของบุคคลกับความถี่ของ AvaII16390 [57]
ไซโตโครม ซี ออกซิเดส CO1 และ CO2
Cytochrome c oxidase (CO) ถูกเข้ารหัสโดยยีนไมโตคอนเดรียสองตัวเท่านั้น CO1 (หน่วยย่อย I) และ CO2 (หน่วยย่อย II) พบว่ากิจกรรมของไซโตโครม ซี ออกซิเดสลดลงในเนื้อเยื่อส่วนปลายและสมอง โดยเฉพาะในผู้ป่วย AD ที่เริ่มมีอาการช้า [58] ความถี่ที่สูงขึ้นของการกลายพันธุ์แบบ missense เฉพาะในยีน CO1 และ CO2 ของไมโตคอนเดรียคือ AD แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างยีนและ AD โมเลกุล DNA ของไมโตคอนเดรียที่กลายพันธุ์เผยให้เห็นกิจกรรมของ CO ที่ลดลงและการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น [59] มีรายงานว่าข้อบกพร่องของ CO อาจมีส่วนร่วมโดยตรงในเหตุการณ์ที่ส่งผลให้เกิด AD พวกเขาระบุอีกครั้งว่าเด็กที่ไม่มีอาการของ ADmothers มีจำนวนการกลายพันธุ์มากกว่าเด็กของพ่อ AD การกลายพันธุ์เหล่านี้สืบทอดมาจากมารดา [60]
16S อาร์อาร์เอ็นเอ
การเปลี่ยนแปลงไมโตคอนเดรีย 16S rRNA ในผู้ป่วย AD ส่วนใหญ่กำลังพิจารณาสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับการมีส่วนร่วมใน AD แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงบทบาทที่เป็นไปได้ของการกลายพันธุ์ของ rRNA ในการเกิดโรค บทบาทที่เป็นไปได้อย่างหนึ่งของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมคือการรบกวนกิจกรรมการป้องกัน tRNA ปกติ [61]
อะโพลิโพโปรตีน อี (APO E)
APO E ประกอบด้วยไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันสามชนิด เช่น apoe2, e3 และ e4 ซึ่งแตกต่างกันที่สายโซ่กรดอะมิโน 299 ตัว [62] การปรากฏตัวของอัลลีล APO E e4 ทำให้เกิดความเสี่ยงอย่างมากสำหรับ AD ที่เริ่มมีอาการช้า ซึ่งอาจเป็นระยะ ๆ หรือเป็นครอบครัว [63] APO E ของสมองเป็นพาหะนำโคเลสเตอรอลหลักที่เกี่ยวข้องกับโรคของภาวะ dyshomeostasis ของคอเลสเตอรอล [64] การศึกษาที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของปริมาณคอเลสเตอรอลจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด AD [65]
โรคฮันติงตัน (HD)
โรคฮันติงตัน (HD) เป็นโรคที่ไม่สามารถรักษาได้ มีอาการช้า ก้าวหน้าอย่างช้าๆ มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม ทำให้เกิดการขยายตัวของโพลีกลูตามีน (polyQ) ซึ่งยังไม่มีการรักษาที่เหมาะสมในปัจจุบัน [66, 67] HD ถูกระบุโดย ataxia, chorea และ dementia [68] เปปไทด์อีกประเภทหนึ่งที่มี 23 aa เรียกว่า P42 แสดงการดำเนินการป้องกันโดยการป้องกันการรวมตัวของ polyQ-hHtt [69] การจำแนกประเภทโรค HD ทางระบบประสาทพยาธิวิทยาเกี่ยวข้องกับ 5 คลาส (0–IV) ในบรรดาคลาสทั้งหมดคลาส IV ถือว่ารุนแรงกว่าซึ่งแสดงให้เห็นการสูญเสียเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้น [70]
ยีนฮันติงตัน (Htt)
Htt เป็นโปรตีนที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 3144 ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 350 kDa ซึ่งเคยมีอยู่ในสมองและเนื้อเยื่อส่วนปลาย [71] Htt ส่วนใหญ่พบในออร์แกเนลล์ของเซลล์ เช่น ไซโตพลาสซึม พร้อมด้วยไมโตคอนเดรีย [72] บทบาทของโปรตีน Htt ยังไม่ค่อยได้รับการยอมรับมากนัก แต่การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าโปรตีน Htt อาจมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาเซลล์ประสาท [66, 73] ฮันติงตันโปรตีนเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการควบคุมการขนส่งถุงน้ำในแอกซอน รวมถึงปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (BDNF) [74]
ยีนโครงสร้างไมโตคอนเดรีย (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 และ Opa1)
แรงที่แตกต่างกันเช่นฟิชชันและฟิวชันมีหน้าที่รับผิดชอบในการเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรีย [75] ยีนที่มีโครงสร้างไมโตคอนเดรียหลายชนิดเรียกอีกอย่างว่า shapingproteins เนื่องจากมีหน้าที่รับผิดชอบในการรักษาลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่เหมาะสมของไมโตคอนเดรีย [76] ไมโตคอนเดรียแบบอนุมูลอิสระจะกระตุ้นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน 1 (Drp1) และโปรตีนฟิชชันของไมโตคอนเดรีย 1 (Fis1) ซึ่งมีหน้าที่ในการแตกตัวของไมโตคอนเดรีย
โปรตีนฟิวชั่นของไมโตคอนเดรีย ได้แก่ Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) และ Opa1 (optic atrophy 1) ซึ่งเป็นโปรตีน GTPase [77] การแสดงออกของโปรตีนฟิชชันที่เพิ่มขึ้นรวมถึงการแสดงออกที่ลดลงของฟิวชันโปรตีนอาจเป็นสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงในไมโตคอนเดรียไดนามิกส์ ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของเส้นประสาทในสมอง HD[78]
การสูญเสียของฟรีดริช (FA)
ความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อมของฟรีดริช (FRDA) เป็นโรคถอย autosomal ของวัยรุ่นที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน frataxin ซึ่งเป็นโปรตีนในไมโตคอนเดรียซึ่งหน้าที่ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ [79] มีความชุกประมาณ 1 ใน 50,000 Dysarthria, ataxia แบบก้าวหน้า, ความผิดปกติของโครงกระดูก, ลักษณะเสี้ยม, คาร์ดิโอไมโอแพทีที่มีภาวะ Hypertrophic และภาวะ hyporeflexia เป็นสัญญาณทางคลินิกที่สำคัญของ FA [80] รายงานที่เป็นที่ยอมรับบางฉบับแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ไมโตคอนเดรียเช่น pyruvate glutamate dehydrogenase, -ketoglutarate dehydrogenase และ dehydrogenaseactivities ลดลงในเซลล์ FA [81–83]
ฟราทาซิน
ภาวะ ataxia ของ Friedreich เกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีนกรดอะมิโน 210 ที่เรียกว่า frataxin [84] แม้ว่าบทบาทที่แน่นอนยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่ก็อาจมีความสำคัญต่อการทำงานที่เหมาะสมของไมโตคอนเดรีย สาเหตุหลักเกี่ยวข้องกับการขยายตัวซ้ำของ tri-nucleotide GAA ภายในอินตรอนของยีน frataxin [85] มีรายงานปริมาณธาตุเหล็กที่เพิ่มขึ้นในไมโตคอนเดรีย โดยแนะนำว่า frataxin มีบทบาทสำคัญในการขนส่งของพวกมัน [86] Frataxin ที่กลายพันธุ์ส่งผลให้เกิดการขาดเอนไซม์ระบบทางเดินหายใจ aconitase และ mitochondrial Fe-S (iron-sulfur) ใน FA [87]
บทสรุป
มีปัจจัยที่ได้รับรายงานหลายประการที่ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบประสาท เช่น PD, AD, HD และ FRDA ในบรรดาปัจจัยทั้งหมดนี้ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในสาเหตุและกลไกการเกิดโรคของความผิดปกติเหล่านี้ ดังนั้นบทความนี้จึงมุ่งเน้นไปที่ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับยีนซึ่งนำไปสู่การพัฒนาความผิดปกติของระบบประสาทดังแสดงในตารางที่ 1 จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงบทบาทที่เป็นไปได้ของการทำให้เกิดโรคของการกลายพันธุ์ของ mtDNA ความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของความรู้ประเภทนี้ได้สร้างโอกาสอันดีที่ไม่มีใครเทียบได้สำหรับการศึกษาความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในความผิดปกติของระบบประสาท นอกจากนี้ยังสร้างโอกาสในการวิจัยและพัฒนายาหรือการบำบัดที่มีเป้าหมายไปที่ไมโตคอนเดรียยีน ซึ่งการกลายพันธุ์นำไปสู่การเกิดความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม
คำย่อ
เอทีพี: อะดีโนซีนไตรฟอสเฟต; NAD: นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์; FAD: ฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์; TCA: กรดไตรคาร์บอกซิลิก; RNA: ไรโบนิวคลีอิกรด; PD: โรคพาร์กินสัน; AD: โรคอัลไซเมอร์; HD: โรคฮันติงตัน; FRDA: การสูญเสียของฟรีดริช; -Syn: -synuclein; WT: ชนิดพันธุ์ป่า; ROS: สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา; MAM: เยื่อหุ้มที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย ER: เอนโดพลาสมิกเรติคูลัม; MSA : ฝ่อหลายระบบ; DLB : ภาวะสมองเสื่อมกับร่างกายของ Lewy; DLP: โปรตีนคล้ายไดนามิน PGC1 : โปรลิเฟเรเตอร์-แอคติเวเตอร์รีเซพเตอร์ แกมมา โคแอกทิเวเตอร์ 1- ; MEF2C: ปัจจัยเอนแฮนเซอร์จำเพาะของไมโอไซต์ 2C; LRRK2: Leucine อุดมไปด้วยไคเนสซ้ำ 2; VPS35: การคัดแยกโปรตีน Vacuolar โปรตีนที่เกี่ยวข้องกัน 35; CHCHD2: โดเมน Coil-helix-coiled-coil-helix 2; PARK2: Parkin 2; ปารีส: สารตั้งต้นปฏิสัมพันธ์ของ Parkin; PINK1: PTEN-เหนี่ยวนำไคเนส 1; ATP13A2: เอทีเพส 13A2; APP: สารตั้งต้นของโปรตีนอะไมลอยด์ A: อะมีลอยด์เบต้า; CO: ไซโตโครม c ออกซิเดส; rRNA: ไรโบโซมอลไรโบนิวคลีอิกรด; APOE: อะโพลิโปโปรตีนอี; โพลีโอ: โพลีกลูตามีน; Htt: Huntington; Drp1: โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน 1; Fission1: ฟิชชัน 1; Mfn1: Mitofusin 1; Opa1: การฝ่อของแก้วตา 1; Tomm40 : Translocase ของเมมเบรนด้านนอก 40; CypD: Cyclophilin D; GAA: กวานีน-อะดีนีน-อะดีนีน
Aกิตติมศักดิ์ไม่สามารถใช้ได้
ผลงานของผู้เขียน
VM มีส่วนร่วมในการจัดทำเนื้อหาหลัก เขาทำการสำรวจวรรณกรรมอย่างกว้างขวางและรวบรวมเนื้อหา NW มีส่วนร่วมในการจัดทำตัวเลขและตาราง PT มีส่วนร่วมในการตรวจสอบต้นฉบับและแก้ไขข้อผิดพลาดทางไวยากรณ์ MU มีส่วนร่วมในการเตรียมร่าง AUมีส่วนช่วยในการสรุปต้นฉบับและการแก้ไข MK มีส่วนร่วมในการสรุปเนื้อหา การเตรียมต้นฉบับที่เป็นรูปธรรม และการนำเสนอเนื้อหาแบบแผนผัง BT มีส่วนร่วมในการตรวจสอบต้นฉบับและแก้ไขข้อผิดพลาดทางไวยากรณ์ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและอนุมัติต้นฉบับฉบับสุดท้ายแล้ว
เงินทุน
ไม่สามารถใช้ได้
ความพร้อมใช้งานของข้อมูลและวัสดุ
ไม่สามารถใช้ได้
คำประกาศ
การอนุมัติและยินยอมตามหลักจริยธรรมในการเข้าร่วม
ไม่สามารถใช้ได้
การยินยอมให้ตีพิมพ์
ไม่สามารถใช้ได้
ผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน
ผู้เขียนขอประกาศว่าพวกเขาไม่มีผลประโยชน์ในการแข่งขัน
รายละเอียดผู้แต่ง
สถาบันการศึกษาและการวิจัยเภสัชกรรมแห่งชาติ, ไฮเดอราบาด, พรรคเตลัง 500037, อินเดีย 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), ปูเน่, อินเดีย 3ส. วิทยาลัยเภสัชศาสตร์ Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. วิทยาลัยเภสัชศาสตร์ Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India
อ้างอิง
1. Lin MT, Beal MF (2006) ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและโรคที่เกิดจากความเครียดจากออกซิเดชั่น ธรรมชาติ 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) ความชรา พลังงาน และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม แอนนิวรอล 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) โรคระบบทางเดินหายใจแบบไมโตคอนเดรีย N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเป็นโรคไมโตคอนเดรียหรือไม่ Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA การกลายพันธุ์ในการแก่และการตายของเซลล์ BiochemBiophys Res ชุมชน 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) การแปรผันของ mtDNA, การปรับตัวของภูมิอากาศ, โรคความเสื่อม และอายุยืนยาว Harb ฤดูใบไม้ผลิเย็น SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) โรคไมโตคอนเดรีย: กลไกการกลายพันธุ์และการกลายพันธุ์ นิวโรเคมเรส 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) อนุมูลอิสระของออกซิเจนและโรคในมนุษย์ เจอาร์ซ็อกเฮลธ์ 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) ความชราของไมโตคอนเดรียและความผิดปกติของโรคอัลไซเมอร์ Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10 Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) พื้นฐานทางพันธุกรรมของภาวะสมองเสื่อมอัลไซเมอร์: บทบาทของการกลายพันธุ์ของ mtDNA พฤติกรรมสมองของยีน 5:92–107
11 Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) ความล้มเหลวของไมโตคอนเดรียในโรคอัลไซเมอร์ Am J Alzheimers Dis Demen อื่น 19(6):345–352
12 Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) บทบาทของการกลายพันธุ์ของ DNA ของไมโตคอนเดรียต่อโรคทางระบบประสาท Exp โมลเมด 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
